CN110845640B - 一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法。本发明先对壳聚糖(CS)进行碱化处理，得到碱化壳聚糖；再往碱化壳聚糖中加入含柠檬酸(CA)的乙醇溶液，通过柠檬酸(CA)与碱化壳聚糖进行酰化反应，得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)；然后在柠檬酸改性壳聚糖中加入氯磺酸与甲酰胺配成的磺化试剂以进行磺化反应，控制反应温度60～70℃，回流3～6h；反应结束后，经过滤、洗涤和常温真空干燥后，得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。本发明通过对柠檬酸改性壳聚糖进行磺化处理，制备具有类肝素结构的磺化柠檬酸改性壳聚糖，有效改善了壳聚糖的亲水性，提高了壳聚糖的抗凝血性和抗蛋白污染性。

Description

一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳 聚糖及其制备方法。
背景技术
在抗凝血机制中，肝素作为一种人体内天然的抗凝剂，因其主链结构中含有 强负电荷的磺酸基团，因而可以抑制凝血酶原的形成与干扰凝血酶对凝血因子的 激活作用，对于内、外两种凝血途径均有很好的抑制作用，可以阻碍凝血所导致 的血管阻塞及血栓现象的进程。但肝素在临床应用中易引发血小板减少症，从而 加剧患者的病情。目前的研究主要集中在对于与肝素分子结构相似的壳聚糖、软 骨素和透明质酸等多糖分子的改性方面。壳聚糖是一种天然的碱性多糖，具有抗 菌性和生物相容性好，且可降解等优点。同时，壳聚糖分子链中含有大量的羟基 和氨基等活性基团，为其进一步改性提供活性位点改性，是合成类肝素物质潜在 的理想原料。但由于壳聚糖自身具有止血功能，当与血液接触时，易形成凝血现 象，在很大程度上限制了壳聚糖在生物医药领域的应用。本发明旨在制备提高壳聚糖的亲水性和抗凝血性能，设计一种具有良好生物相容性的改性壳聚糖，并提 供一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖的制备方法。
目前，壳聚糖的化学修饰改性主要是通过醚化、羧基化、酯化、N-酰化等方 式来引入特定的功能基团。陈建勇等(壳聚糖改性及用其整理纺织品抗菌性能的 研究[J].功能高分子学报,2002,15(2):194-198.)利用醚化反应制备了中性条件下 具有较高溶解度的羟乙基乙基醚壳聚糖，其亲水性与抑菌性能得到了较大的改善。 Tianming Liu等(MaterialsScience and Engineering C,2017,79:570-580.)通过对 壳聚糖的C6-OH位进行醚化改性和磺化处理，在壳聚糖结构中引入了大量的羟 基和磺酸基，提高了壳聚糖的亲水性与抗凝血性。宋廷二等(不同粒度羧甲基壳 聚糖基复合抗菌剂抗菌性能的研究[J].现代生物医学进展,2006,6(7):1-4.)通过 羧基化反应制备了羧甲基壳聚糖，提升了壳聚糖的水溶性和部分细菌的抗菌性。 Baumann等(Carbohydrate Research,2001,331(1):43-57.)通过酯化反应对壳聚 糖进行改性，制备了一系列壳聚糖的衍生物，并研究壳聚糖的磺酸化取代位点对 抗凝血活性的影响，发现所制备的磺化壳聚糖的抗凝血性略低于肝素。王周玉等 (水溶性N-(2-羧基苯甲酰基)化壳聚糖的合成[J].化学研究与应用,2004,16(1): 8-10.)在以醋酸和丙酮为介质的均相体系中利用马来酸酐对壳聚糖进行改性，得 到了水溶性的N-酰化壳聚糖衍生物，证实了氨基位优先酰化的原理，为壳聚糖 的酰化反应位点提供理论依据。
以上对壳聚糖进行改性的方法，大多是通过醚化反应、羧基化反应、酯化反 应、酰化反应等方式引入羟基、羧基和磺酸基等，以提升壳聚糖的抗凝血性能， 但存在抗凝性提高不显著，同时存在反应条件较为苛刻、反应时间长等缺点。若 在壳聚糖结构上同时引入多羧基结构的柠檬酸和磺酸基，可进一步利用不同亲水 性基团之间协同作用，从而进一步增加改性壳聚糖的亲水性和抗凝血性。
因此，本发明通过对改性壳聚糖进行分子设计，在壳聚糖结构上同时接入多 羧基结构的柠檬酸和磺酸基，设计并制备具有类肝素结构的磺化柠檬酸改性壳聚 糖，通过柠檬酸结构、磺酸基和羟基的协同效应进一步提高了壳聚糖的亲水性和 生物相容性。本发明具有制备工艺简单，反应条件温和可控的优点。
发明内容
本发明的目的是设计一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖，其化学结构 式为：
Figure BDA0002287493830000021
结构中n＝300～500。
本发明的另一个目的是提供一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖的制备 方法，包括以下步骤：
(1)壳聚糖的碱化处理
常温下，将壳聚糖(CS)和质量分数为30％～35％的NaOH溶液分别加入容器 中，搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻2～10d，解冻后，经过滤去除碱液，即得到 碱化壳聚糖；其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1：3～10；
(2)柠檬酸改性壳聚糖的制备
常温下，将柠檬酸(CA)溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌 均匀，再置于55～65℃下反应2～5h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的 质量比为1：1～3：10～30；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去 离子水与无水乙醇的质量比为1～3：1；静置分层后，取上层清液在40～60℃下 进行真空蒸发以除去乙醇，然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中 性溶液中加入丙酮，其中丙酮与去离子水的质量比为0.5～1.5：1，产生白色沉 淀，经过滤、洗涤后，在常温下真空干燥12～24h，即得到柠檬酸改性壳聚糖 (CACS)；
(3)柠檬酸改性壳聚糖的磺化
在1～5℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰 胺的质量比为1：8～15；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器 中，升温至60～70℃，反应2～6h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比 为1：2～5；反应结束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳 聚糖与去离子水的质量比为1：50～80；将滤液放入截留分子量为7000Da的透 析袋中常温透析20～24h，用浓度为1～5mol/L的NaOH溶液调节pH至12～14； 静置20～40min后，用浓度为1～5mol/L的盐酸溶液调节pH至3～5，然后将该 滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在常温下透析15～30h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。
制备过程发生的化学反应为：
CS+CA→CACS (1)
CACS+HSO3Cl→SCACS
其中，CACS表示柠檬酸改性壳聚糖，其化学结构式为：
Figure BDA0002287493830000041
SCACS表示磺化柠檬酸改性壳聚糖，其化学结构式为：
Figure BDA0002287493830000042
结构中n＝300～500。
本发明采用两步法合成磺化柠檬酸改性壳聚糖，在壳聚糖的结构中引入亲水 的羧基和磺酸基，很大程度上提升了壳聚糖的亲水性，改性前壳聚糖的溶解度小 于0.01g/100g水；经改性后，溶解度逐步增加。柠檬酸改性壳聚糖的溶解度为6～ 10g/100g水，磺化柠檬酸改性壳聚糖的溶解度为12～20g/100g水。改性后壳聚 糖的血液相容性也得到了改善，溶血率由改性前的3.5％下降到1.3％，且血小板 变形程度与聚集数量均显著降低，未见有血栓形成，以上结果均表明改性后的壳 聚糖显著提升了亲水性和抗凝血性。
本发明具有以下优点：
(1)通过在壳聚糖结构中同时接入可与凝血因子相互作用的亲水性羧基和磺 酸基，改善了壳聚糖的亲水性和抗凝血性；
(2)制备工艺简单，反应条件温和可控。
附图说明
图1是本发明类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图与实例对本发明做进一步描述：
实施例1
本发明制备过程如图1所示。常温下，将壳聚糖(CS)和质量分数为30％ 的NaOH溶液分别加入容器中，搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻10d，解冻后， 经过滤去除碱液，即得到碱化壳聚糖；其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1： 5。
常温下，将柠檬酸(CA)溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌 均匀，再置于55℃下反应3h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的质量比为 1：2：12；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去离子水与无水乙醇 的质量比为2：1；静置分层后，取上层清液在50℃下进行真空蒸发以除去乙醇， 然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中性溶液中加入丙酮，其中丙 酮与去离子水的质量比为1：1，产生白色沉淀，经过滤、洗涤后，在常温下真 空干燥24h，即得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)。
在5℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰胺 的质量比为1：10；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器中，升 温至65℃，反应4h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比为1：3；反应结 束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳聚糖与去离子水的质 量比为1：70；将滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋中常温透析24h，用 浓度为3mol/L的NaOH溶液调节pH至12；静置40min后，用浓度为3mol/L 的盐酸溶液调节pH至3，然后将该滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在 常温下透析24h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。
实施例2
常温下，将壳聚糖(CS)和质量分数为30％的NaOH溶液分别加入容器中， 搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻6d，解冻后，经过滤去除碱液，即得到碱化壳聚 糖；其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1：6。
常温下，将柠檬酸(CA)溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌 均匀，再置于55℃下反应3h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的质量比为 1：2：15；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去离子水与无水乙醇 的质量比为2：1；静置分层后，取上层清液在40℃下进行真空蒸发以除去乙醇， 然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中性溶液中加入丙酮，其中丙 酮与去离子水的质量比为0.5：1，产生白色沉淀，经过滤、洗涤后，在常温下真 空干燥14h，即得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)。
在4℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰胺 的质量比为1：8；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器中，升 温至60℃，反应4h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比为1：3；反应结 束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳聚糖与去离子水的质 量比为1：50；将滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋中常温透析20h，用 浓度为2mol/L的NaOH溶液调节pH至12；静置20min后，用浓度为3mol/L 的盐酸溶液调节pH至5，然后将该滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在 常温下透析18h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。
实施例3
常温下，将壳聚糖(CS)和质量分数为35％的NaOH溶液分别加入容器中， 搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻5d，解冻后，经过滤去除碱液，即得到碱化壳聚 糖；其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1：3。
常温下，将柠檬酸(CA)溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌 均匀，再置于60℃下反应3h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的质量比为 1：2：16；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去离子水与无水乙醇 的质量比为3：1；静置分层后，取上层清液在45℃下进行真空蒸发以除去乙醇， 然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中性溶液中加入丙酮，其中丙 酮与去离子水的质量比为1.5：1，产生白色沉淀，经过滤、洗涤后，在常温下真 空干燥14h，即得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)。
在4℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰胺 的质量比为1：10；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器中，升 温至65℃，反应4h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比为1：2；反应结 束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳聚糖与去离子水的质 量比为1：60；将滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋中常温透析22h，用 浓度为3mol/L的NaOH溶液调节pH至13；静置25min后，用浓度为3mol/L 的盐酸溶液调节pH至5，然后将该滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在 常温下透析18h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。
实施例4
常温下，将壳聚糖(CS)和质量分数为33％的NaOH溶液分别加入容器中， 搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻10d，解冻后，经过滤去除碱液，即得到碱化壳聚 糖；其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1：10。
常温下，将柠檬酸(CA)溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌 均匀，再置于65℃下反应5h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的质量比为 1：3：25；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去离子水与无水乙醇 的质量比为2：1；静置分层后，取上层清液在50℃下进行真空蒸发以除去乙醇， 然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中性溶液中加入丙酮，其中丙 酮与去离子水的质量比为1.5：1，产生白色沉淀，经过滤、洗涤后，在常温下真 空干燥24h，即得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)。
在2℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰胺 的质量比为1：12；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器中，升 温至70℃，反应6h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比为1：5；反应结 束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳聚糖与去离子水的质 量比为1：70；将滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋中常温透析24h，用 浓度为4mol/L的NaOH溶液调节pH至12；静置30min后，用浓度为2mol/L 的盐酸溶液调节pH至5，然后将该滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在 常温下透析0h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。

Claims (3)

1.一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖，其特征在于：在壳聚糖结构中接入柠檬酸和磺酸基团，其化学结构式为：
Figure FDA0002287493820000011
结构中n＝300～500。
2.一种如权利要求1所述的类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)壳聚糖的碱化处理
常温下，将壳聚糖和质量分数为30％～35％的NaOH溶液分别加入容器中，其中壳聚糖与NaOH溶液的质量比为1：3～10；搅拌均匀后，置于冰箱中冷冻2～10天，解冻后，经过滤去除碱液，即得到碱化壳聚糖；
(2)柠檬酸改性壳聚糖的制备
常温下，将柠檬酸溶解在无水乙醇中，然后加入碱化壳聚糖，搅拌均匀，再置于55～65℃下反应2～5h，其中碱化壳聚糖、柠檬酸与无水乙醇的质量比为1：1～3：10～30；反应结束后，加入去离子水，并搅拌均匀，其中去离子水与无水乙醇的质量比为1～3：1；静置分层后，取上层清液在40～60℃下进行真空蒸发以除去乙醇，然后经冷却后用稀盐酸调节pH至中性；然后往该中性溶液中加入丙酮，其中丙酮与去离子水的质量比为0.5～1.5：1，产生白色沉淀，经过滤、洗涤后，在常温下真空干燥12～24h，即得到柠檬酸改性壳聚糖；
(3)柠檬酸改性壳聚糖的磺化
在1～5℃下，将氯磺酸缓慢加入甲酰胺中配成磺化试剂，其中氯磺酸与甲酰胺的质量比为1：8～15；然后将柠檬酸改性壳聚糖与磺化试剂分别加入反应器中，升温至60～70℃，反应2～6h，其中柠檬酸改性壳聚糖与氯磺酸的质量比为1：2～5；反应结束后，加入去离子水稀释，再进行过滤，其中柠檬酸改性壳聚糖与去离子水的质量比为1：50～80；将滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋中常温透析20～24h，用浓度为1～5mol/L的NaOH溶液调节pH至12～14；静置20～40min后，用浓度为1～5mol/L的盐酸溶液调节pH至3～5，然后将该滤液放入截留分子量为7000Da的透析袋在常温下透析15～30h，经常温真空蒸发，即得到磺化柠檬酸改性壳聚糖。
3.一种如权利要求2所述的类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的壳聚糖粘度为100～200mPa·s，脱乙酰度≥95％。
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