CN116987025B - 一种氯解磷定的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯解磷定的晶型及其制备方法,涉及医药技术领域,氯解磷定晶型在XRPD测试衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。该晶型在正常储存条件甚至较苛刻条件(高温、高湿、光照)条件都具备较好稳定性。制备方法路线简单、操作方便、能稳定生产出质量可控的晶型产品,异构体杂质远低于标准限度,适合工业化生产,具有重要的经济意义和现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种氯解磷定的晶型及其制备方法。
背景技术
氯解磷定(Pralidoxime Chloride),CAS:51-15-0,化学名称1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物,其结构式为:,主要用于治疗农药杀虫剂中毒。
晶型对原料药的溶解性、稳定性等理化性质有较大影响,稳定的晶型形态对原料药长期储存至关重要,目前尚未见氯解磷定相关的晶型报道。
氯解磷定原料药在合成、制剂工艺及储存过程中,(E)-构型异构体杂质为其关键的有关物质,此杂质为原料药及制剂储存中的主要降解杂质,为保证药品质量优质可控,在原料药中对(E)-构型异构体杂质进行控制、减少原料药中异构体杂质含量很有必要,晶型对原料药储存过程中稳定性有较大影响,稳定的晶型形态可减少储存过程中降解杂质的产生。
氯解磷定原料药及其制剂质量标准收载于《美国药典》(USP-NF 2023),标准中收载(E)-构型异构体杂质(Pralidoxime anti-isomer,结构式为:)限度为不大于2.0%,氯解磷定原料药国内现行标准为国家食品药品监督管理总局2016年下发的国家药品标准XGB2016-061,标准中收载有关物质项下异构体杂质限度为不大于1.5%。
关于氯解磷定的制备工艺,国内很少文献报道。CN101698659报道了以2-甲基吡啶为原料,经双氧水氧化,蒸馏制得2-甲基吡啶氮氧化物;再与乙醇、硫酸和亚硝酸钠发生亚硝化反应生成2-吡啶甲醛肟钠盐,中和后制得2-吡啶甲醛肟。以2-吡啶甲醛肟与氯甲烷发生氯甲基化反应可制得氯解磷定。该工艺路线长、操作繁琐,引入了重点监管的氧化工艺,且游离的2-吡啶甲醛肟极易发生双键构型翻转,生成(E)-构型异构体杂质,不利于原料药质量控制及工业化生产。
INDIAN.J.CHEM.B(2014,431)报道了以吡啶-2-甲醛为原料,经碘甲烷甲基化制得2-甲酰基-1-甲基吡啶碘化物,与盐酸羟胺发生肟化反应制得碘解磷定,再经甲磺酸盐、盐酸盐的复杂转化制得氯解磷定。此工艺以盐酸羟胺进行肟化反应活性不高,反应过程需要加热,加热过程中氯解磷定非常容易发生降解及构型翻转,同样存在肟化过程中(E)-构型异构体杂质不易控制的问题。此文献以异丙醇作为转盐酸盐析晶溶剂,未报道熔点、X-射线粉末衍射(XRPD)等晶型相关数据。
US3385860报道了以1,2-二甲基吡啶氯化物溶液为原料,以市售的亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丁酯为硝基化试剂,控温-10℃~10℃进行肟化反应制得氯解磷定,由于使用的亚硝酸酯试剂活性偏低,肟化反应收率不高,且反应时间较长(专利报道需过夜),市售的亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丁酯价格较高,不利于生产成本控制。此文献报道的氯解磷定需使用甲醇-丙酮重结晶2次~3次,纯度仅95%,未报道熔点、X-射线粉末衍射(XRPD)等晶型相关数据。
US3285927报道了以碘解磷定为原料,在盐酸甲醇中进行转盐,析出氯解磷定,回收反应生成的碘甲烷继续用于碘解磷定制备。此工艺先用碘甲烷制备碘解磷定,再转盐为氯解磷定,过程中回收高毒的碘甲烷,不利于生产环境保护,且制备出的氯解磷定存在较高碘甲烷残留的风险,精制难度较大,亦不利于原料药生产的质量控制。此文献以丙酮作为析晶溶剂,析出氯解磷定熔点为235.7℃,未报道X-射线粉末衍射(XRPD)等晶型相关数据。
发明内容
为解决现有技术不足,本发明提供一种氯解磷定的晶型及其制备方法,制备的氯解磷定具有明显的晶体结构特征,该晶型纯度>99.5%;制备方法路线简单,适合工业化生产。
为了实现本发明的目的,拟采用以下方案:
氯解磷定晶型按照《中华人民共和国药典》2020年版四部0451 X射线衍射法检测,使用Cu-Ka辐射,在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。
本发明制备出的氯解磷定晶型,如表1所示,所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度:
表1
本发明制备的氯解磷定晶型,其显微镜结果显示为晶体,晶体形态呈现为菱形晶体。
本发明制备出的氯解磷定晶型,DSC图谱在229.6℃~232.9℃出现明显的吸热峰,与现有文献报道的熔点均不同;TGA图谱在232.0℃~239.0℃出现明显的失重。
氯解磷定晶型在正常储存条件甚至较苛刻条件(高温、高湿、光照)具备较好稳定性,有关物质特别是(E)-构型异构体杂质未见增长。
氯解磷定晶型的制备方法通过使用***进行肟化反应,并严格控制肟化反应温度,可保证肟化反应过程中(E)-构型异构体杂质处于较低水平,可稳定生产出质量可控的氯解磷定晶型。
本发明的氯解磷定晶型制备方法,采取的技术方案是:
S1、以2-甲基吡啶为原料,与氯甲烷进行甲基化反应,得1,2-二甲基吡啶氯化物;
S2、1,2-二甲基吡啶氯化物与***进行亚硝化反应,经后处理得1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物;
S3、1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物经乙醇/水溶解,重结晶得氯解磷定晶型。
进一步的,所述步骤S1中,甲基化反应条件满足以下中的至少一种:
反应温度为55℃~85℃;
反应时间为5小时~21小时;
反应条件为加压,压力为0.3MPa~0.8MPa。
进一步的,所述步骤S2中,亚硝化反应条件满足以下中的至少一种:
反应温度为-25℃~10℃;
反应时间为0小时~5小时;
1,2-二甲基吡啶氯化物与***的摩尔比为1:1.1~2.1;
碱采用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种。
进一步的,所述步骤S3中,重结晶溶剂为乙醇水混合溶液,乙醇比例为80%~95%。
进一步的,所述步骤S3中,乙醇比例为85%~90%。
本发明的有益效果在于:
1、本发明提供了一种氯解磷定晶型,该晶型颗粒流动性好,结晶度高,在正常储存条件甚至较苛刻条件(高温、高湿、光照)条件具备较好稳定性,适于长期储存和制剂应用。
2、本发明制备方法以2-甲基吡啶为原料,经甲基化反应、亚硝化反应、重结晶得到氯解磷定晶型,重结晶采用特定比例的乙醇水混合溶液作为析晶溶剂,路线简单、操作方便、能稳定生产出质量可控的产品。制备出的氯解磷定晶型中异构体杂质远低于标准限度,适合工业化生产,具有重要的经济意义和现实意义。
附图说明
图1为本发明提供的氯解磷定晶型的制备方法路线图。
图2为实施例1制备的氯解磷定晶型的HPLC图谱。
图3为实施例1制备的氯解磷定晶型的XRPD图谱。
图4为实施例1制备的氯解磷定晶型的DSC图谱。
图5为实施例1制备的氯解磷定晶型的TGA图谱。
图6为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图一。
图7为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图二。
图8为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图三。
具体实施方式
实验所用的测试仪器及检测方法:
1、高效液相色谱(HPLC)
仪器型号:岛津LC-20AD高效液相色谱仪;
色谱柱:C18柱;进样体积:20μL;
流动相:磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物3.12g,辛烷磺酸钠一水合物2g,三乙胺1ml,加水溶解并稀释至1000ml,用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(90∶10);流速:1.0ml/min;检测波长:265nm;柱温:25℃。
2、X-射线粉末衍射(XRPD)
仪器型号:锐影(Empyrean)X射线衍射仪;
扫描范围:3°-60°。
3、热重分析(TGA)及差示扫描量热(DSC)
仪器型号:TGA/DSC 2 LF/1100/155型热重及同步热分析仪;
吹扫气:氮气,50ml/min;
检测范围:40-350℃;
升温速率:10℃/min。
实施例1
如图1所示,本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法,包括以下步骤:
S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备:
耐压反应釜中加入13.0kg无水乙醇和10.0kg 2-甲基吡啶,开启搅拌,降温至-20℃~-10℃,通入6.52kg氯甲烷(氯甲烷对应图1中的MeCl,其中Me指甲基),通入氯甲烷结束后加热升温至75℃~85℃,随升温过程压力逐渐升高至0.6Mpa,随后压力逐渐下降至0.3Mpa,保温反应20小时后,取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全,降温至20℃~30℃,加入15.0kg无水乙醇(无水乙醇对应图1中的EtOH,其中Et指乙基)搅拌均匀,得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用,HPLC纯度为97.37%。
S2、氯解磷定粗品的制备:
反应釜中加入36.0kg水和21.1kg亚硝酸钠,搅拌溶解,再加入21.1kg 无水乙醇,缓慢滴加56.55kg 25%硫酸,蒸馏并吸收***,通入提前降温至-20℃~-10℃的无水乙醇中吸收,待25%硫酸加完且无液体冷凝后结束反应,得***乙醇溶液备用;
反应釜中加入59.1kg无水乙醇和4.6kg氢氧化钠,搅拌溶解,降温至-25℃~-15℃,控温-25℃~-15℃加入***乙醇溶液(***对应图1中的EtNO2);随后控温-25℃~-15℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液,加毕,控温-20℃~-10℃反应1小时~2小时后,HPLC监测反应完全,将反应液加入到稀盐酸中搅拌,有大量固体析出,加热升温至60℃~70℃搅拌0.5小时~1小时,趁热过滤,滤液浓缩出52.5kg~67.5kg冷凝液,降温至-15℃~-5℃搅拌析晶,过滤、淋洗,得氯解磷定粗品,HPLC纯度99.27%,异构体杂质0.70%。
S3、氯解磷定晶型的制备:
反应釜中加入5.36kg 水与1.84kg 无水乙醇搅拌均匀,加热升温至65℃~70℃,加入氯解磷定粗品,保持60℃~70℃搅拌10分钟~30分钟完全溶解,趁热过滤,滤液加入34.08kg无水乙醇,快速降温至0℃~10℃搅拌析晶2小时,过滤、淋洗、干燥,收料得8.7kg氯解磷定晶型(类白色结晶性粉末),总收率约47%(以2-甲基吡啶计),如图2所示,HPLC图谱显示纯度为99.64%,异构体杂质0.36%。
X-射线粉末衍射图谱如图3所示,本发明制备出的碘解磷定晶型,使用Cu-Ka辐射,在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。
本发明制备的氯解磷定晶型,如图4所示,DSC图谱显示该晶型在229.6℃~232.9℃出现明显的吸热峰,与现有文献报道的熔点均不同。
本发明制备的氯解磷定晶型,如图5所示,TGA图谱显示该晶型在232.0℃~239.0℃出现明显的失重。
本发明制备的氯解磷定晶型,如图6~图8所示,其显微镜结果显示为晶体,晶体形态呈现为菱形晶体。
实施例2
本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法,包括以下步骤:
S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备:
耐压反应瓶中加入84.5g无水乙醇和65.0g 2-甲基吡啶,开启搅拌,降温至-15℃~-5℃,通入37.0g氯甲烷,通入氯甲烷结束后加热升温至70℃~85℃,保温反应17小时后,取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全,降温至20℃~30℃,得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用,HPLC纯度94.50%。
S2、氯解磷定粗品的制备:
反应瓶中加入300.0g水和222.5g亚硝酸钠,搅拌溶解,再加入222.5g 无水乙醇,缓慢滴加514.2g 25%硫酸,蒸馏并吸收产生的***气体,通入提前降温至-20℃~-10℃的无水乙醇中吸收,待25%硫酸加完且无液体冷凝后结束反应,得***乙醇溶液备用。
三口反应瓶中加入403.2g无水乙醇和30.6g氢氧化钠,搅拌溶解,降温至-10℃~0℃,控温-10℃~0℃加入285.7g 31.1%***乙醇溶液;随后控温-10℃~0℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液,加毕,控温-10℃~0℃反应1.5小时后,HPLC监测反应完全,将反应液加入到26%稀盐酸中搅拌,有大量固体析出,加热升温至60℃~70℃搅拌1小时,趁热过滤,滤液浓缩出3.5~4.5倍冷凝液,降温至-10℃~0℃搅拌析晶,过滤、淋洗,得氯解磷定粗品,HPLC纯度98.40%,异构体杂质1.00%。
S3、氯解磷定晶型的制备:
三口反应瓶中加入53.0g水和17.7g无水乙醇搅拌均匀,加热升温至50℃~60℃,加入氯解磷定粗品搅拌溶清,趁热过滤,滤液加入336.9g无水乙醇,大量固体析出,降温至0℃~10℃搅拌析晶,过滤、洗涤、湿品干燥,收料得65.5g氯解磷定晶型(类白色结晶性粉末),总收率约54%(以2-甲基吡啶计),纯度99.70%,异构体杂质0.30%。
实施例3
本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法,包括以下步骤:
S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备:
耐压反应瓶中加入84.5g无水乙醇和65.0g 2-甲基吡啶,开启搅拌,降温至-20℃~-10℃,通入36.0g氯甲烷,通入氯甲烷结束后加热升温至70℃~85℃,保温反应17小时后,取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全,降温至20℃~30℃,得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用,HPLC纯度96.42%。
S2、氯解磷定粗品的制备:
***乙醇溶液制备和实施例2基本一致。
三口反应瓶中加入403.2g无水乙醇和30.6g氢氧化钠,搅拌溶解,降温至-15℃~-5℃,控温-15℃~-5℃加入285.7g 31.1%***乙醇溶液;随后控温-15℃~-5℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液,加毕,控温-15℃~-5℃反应1.5小时后,HPLC监测反应完全,将反应液加入到25%稀盐酸中搅拌,有大量固体析出,加热升温至60℃~70℃搅拌1小时,趁热过滤,滤液浓缩出3.5倍~4.5倍冷凝液,降温至-10℃~0℃搅拌析晶,过滤、淋洗,得氯解磷定粗品,HPLC纯度98.06%,异构体杂质0.83%。
S3、氯解磷定晶型的制备:
三口反应瓶中58.5g水和19.5g无水乙醇搅拌均匀,加热升温至60℃~70℃,加入氯解磷定粗品搅拌溶清,升温至60℃~70℃加入2.75g活性炭搅拌保温10~30分钟后趁热过滤,滤液加入372.8g无水乙醇,大量固体析出,降温至0℃~10℃搅拌析晶,过滤、洗涤、湿品干燥,收料得57.0g氯解磷定晶型(类白色结晶性粉末),总收率约47%,纯度99.59%,异构体杂质0.41%。
表2为本发明实施例制备的氯解磷定晶型结果对比
实施例1制备的氯解磷定晶型影响因素(高温、高湿、光照)稳定性考察结果如下:
根据《中国药典》2020年版四部指导原则、《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》开展氯解磷定晶型的影响因素试验,重点关注影响因素条件下(E)-构型异构体杂质的增长趋势:
(1)高温试验:供试品开口置60℃的恒温箱中,于第5天、10天、30天取样检测。
(2)高湿试验:供试品(裸样+带包装)开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度92.5%条件(KNO3饱和溶液)下放置,于第5天、10天、30天取样检测。
(3)强光照射试验:供试品(裸样+带包装)开口放在光照箱内,在照度为5000Lux、90μW/cm2的条件下放置,于第5天、10天、30天取样检测。
表3
上表3可以看出,实施例1制备的氯解磷定晶型包装后在高温、高湿、光照条件稳定性好,在正常储存条件甚至较苛刻条件(高温、高湿、光照)条件具备较好稳定性,适于长期储存和制剂应用。
以上实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点,并不表示是唯一的或是限制本发明。本领域技术人员应理解,在不脱离本发明的范围情况下,对本发明进行的各种改变或同等替换,均属于本发明保护的范围。
Claims (1)
1.一种氯解磷定的晶型制备方法,其特征在于,所述晶型按照《中华人民共和国药典》2020年版四部0451 X射线衍射法检测,使用Cu-Ka辐射,在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰;
DSC图谱在229.6℃~232.9℃出现吸热峰;
TGA图谱在232.0℃~239.0℃出现失重;
其显微镜结果显示为晶体,晶体形态呈现为菱形晶体;
所述晶型制备方法包括以下步骤:
S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备:
耐压反应釜中加入13.0kg无水乙醇和10.0kg 2-甲基吡啶,开启搅拌,降温至-20℃~-10℃,通入6.52kg氯甲烷,通入氯甲烷结束后加热升温至75℃~85℃,随升温过程压力逐渐升高至0.6Mpa,随后压力逐渐下降至0.3Mpa,保温反应20小时后,取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全,降温至20℃~30℃,加入15.0kg无水乙醇搅拌均匀,得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用;
S2、氯解磷定粗品的制备:
反应釜中加入36.0kg水和21.1kg亚硝酸钠,搅拌溶解,再加入21.1kg 无水乙醇,缓慢滴加56.55kg 25%硫酸,蒸馏并吸收***,通入提前降温至-20℃~-10℃的无水乙醇中吸收,待25%硫酸加完且无液体冷凝后结束反应,得***乙醇溶液备用;
反应釜中加入59.1kg无水乙醇和4.6kg氢氧化钠,搅拌溶解,降温至-25℃~-15℃,控温-25℃~-15℃加入***乙醇溶液;随后控温-25℃~-15℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液,加毕,控温-20℃~-10℃反应1小时~2小时后,HPLC监测反应完全,将反应液加入到稀盐酸中搅拌,有大量固体析出,加热升温至60℃~70℃搅拌0.5小时~1小时,趁热过滤,滤液浓缩出52.5kg~67.5kg冷凝液,降温至-15℃~-5℃搅拌析晶,过滤、淋洗,得氯解磷定粗品;
S3、氯解磷定晶型的制备:
反应釜中加入5.36kg 水与1.84kg 无水乙醇搅拌均匀,加热升温至65℃~70℃,加入氯解磷定粗品,保持60℃~70℃搅拌10分钟~30分钟完全溶解,趁热过滤,滤液加入34.08kg无水乙醇,快速降温至0℃~10℃搅拌析晶2小时,过滤、淋洗、干燥,收料得8.7kg氯解磷定晶型。
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