CN112645945A - 乌美溴铵中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乌美溴铵中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物经环合反应，再与盐酸成盐制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物经加成反应制得乌美溴铵中间体III。本发明的乌美溴铵中间体的制备方法具有收率高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

Description

乌美溴铵中间体的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及乌美溴铵中间体的制备方法。
背景技术
长效抗胆碱能药物乌美溴铵(Umeclidinium Bromide)，其1-[2-(苯基甲氧基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮鎓双环[2，2，2]辛烷，溴，分子式：C29H34NO2.Br，分子量：508.5，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治疗，实现单日用药一次，结构式如下：
Figure BSA0000211239400000011
现有技术中公开了乌美溴铵的合成工艺，如专利CN201380043392和CN201010558078公开了以1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯或其盐为原料，经环合、加成和季铵化反应制备乌美溴铵，反应路线如下：
Figure BSA0000211239400000012
其中中间体III是经环合和加成反应一锅法制备，两步反应收率低，式III粗品纯度较差，且含有较多的式IV和式V化合物，精制纯化困难，增加了原料药的杂质风险。
Figure BSA0000211239400000021
中间体式II游离碱为油状物，暂无文献报道其精制和分离方法。
为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺解决了中间体II的分离精制，可使环合和加成反应的收率达到75％，中间体III纯度达到99.5％，单杂含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证子原料药的成本和质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中乌美溴铵中间体III的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的乌美溴铵中间体III的制备方法。本发明的乌美溴铵中间体的制备工艺操作简便、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
本发明提供了乌美溴铵中间体III的制备方法，包括如下步骤：
(a)将式I化合物在碱性条件经环合反应，再与盐酸在溶剂中成盐制得式II化合物
Figure BSA0000211239400000022
式II化合物中HX为盐酸；
Base为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述式II游离碱和所述盐酸；所述的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和或乙酸乙酯。所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)。步骤(a)中成盐反应温度为0℃～100℃。所述的环合反应中Base的用量包括1～8倍摩尔当量(相对式I化合物)；反应温度为-20℃～80℃。
(b)将所得式II化合物经加成反应，制得乌美溴铵中间体III。
Figure BSA0000211239400000031
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将盐化合物II转化为游离碱，再经加成反应，制得中间体III或直接经加成反应，制得中间体III。步骤(b)中所述的加成反应中苯基锂的用量包括2～8倍摩尔当量(相对式II化合物)；反应温度为-20℃～60℃。
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，所述中间体式II包括式II-1所示的结构：
Figure BSA0000211239400000032
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，化合物II-1为结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、39.16°处有吸收峰；优选的，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在12.76、14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、23.50、23.69、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、37.37、39.16°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；更优选的，II-1的结晶固体的XPRD图谱如图1所示。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明乌美溴铵中间体III的制备方法操作简便、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
附图说明
图1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐的粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明的技术方案进行说明，更好理解本发明的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2％)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(364ml，0.5M)，滴毕，-20℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g，25％)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入乙醇(80mL)的，搅拌溶清，在80℃下，加入HCl乙醇溶液(23ml，2M)，搅拌溶解后，在室温下搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐(8.2g)，收率为82.2％。熔点：℃～℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)：4.25(q，J＝8.0Hz，2H)，3.45(t，J＝8.0Hz，6H)，2.21(t，J＝10.0Hz，6H)，1.31(t，J＝6.0Hz，3H)。元素分析：C元素：53.80％(理论值：54.67％)，H元素：8.04％(理论值：8.26％)，N元素：6.41％(理论值：6.38％)。
表1中间体式II-1结晶固体的PXRD特征峰
Figure BSA0000211239400000051
Figure BSA0000211239400000061
实施例2：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL NaOH(22ml，2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物-式II游离碱。
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯(120ml)，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(42ml，1.9M)，滴毕，在-20℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.7g)，收率为91.5％。HPLC纯度为99.5％(面积归一化法)，单杂含量小于0.10％。HPLC杂质分析方法：流动相：流动相A(水/乙腈(90∶10)+0.05％TFA，pH3.0)和流动相B(水∶乙腈＝10∶90)梯度洗脱；色谱柱：C18柱(3.5μm，4.6*150mm)；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min。
实施例3：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2％)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，在40℃下，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(110ml，0.5M)，滴毕，40℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g，25％)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入四氢呋喃(40mL)的，搅拌溶清，在0℃下，加入HCl四氢呋喃溶液(91ml，2M)，搅拌溶解后，在0℃下搅拌4小时，过滤，用四氢呋喃洗涤，60℃烘干8小时，得自色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐(8.5g)，收率为84.8％。熔点：℃～℃
实施例4：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL NaOH(22ml，2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物-式II游离碱。
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯(120ml)，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(76ml，1.9M)，滴毕，在25℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.4g)，收率为88.3％。HPLC纯度为99.6％(面积归一化法)，单杂含量小于0.10％。HPLC杂质分析方法同实施例2。
实施例5：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2％)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加LDA四氢呋喃溶液(45ml，2.0M)，滴毕，25℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g，25％)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入乙酸乙酯(40mL)的，搅拌溶清，再60℃下，加入HCl乙酸乙酯溶液(45ml，2M)，搅拌溶解后，在60℃下搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯 盐酸盐(7.9g)，收率为78.9％。
实施例6：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
向500mL反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)和甲苯(120ml)，在搅拌下，于0℃，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(114ml，1.9M)，滴毕，在0℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.7g)，收率为90.8％。HPLC纯度为99.6％(面积归一化法)，单杂含量小于0.10％。HPLC杂质分析方法同实施例2。
对比实施例：中间体III的制备(参考专利CN201380043392)
1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体I盐酸盐(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL K2CO3(24ml，2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩至80ml，得中间体I甲苯溶液。在40℃下，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(68ml，0.5M)，滴毕，40℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，滴加乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g，25％)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩至100ml，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯的甲苯溶液。
在-15℃下，向上述溶液中滴加苯基锂的正丁醚溶液(41ml，1.9M)，滴毕，在-15℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(5.0g)，总收率为54.5％。HPLC纯度为95.3％(面积归一化法)，单杂含量小于1.0％。HPLC杂质分析方法同实施例2。
表1本发明路线与报道路线杂质谱对比
Figure BSA0000211239400000101

Claims (9)

1.乌美溴铵中间体III的制备方法，包括如下步骤：
(a)将式I化合物在碱性条件经环合反应，再与盐酸在溶剂中成盐制得式II化合物
Figure FSA0000211239390000011
式II化合物中HX为盐酸；
Base为二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)；
(b)将所得式II化合物经加成反应，制得乌美溴铵中间体III。
Figure FSA0000211239390000012
2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述式II游离碱和所述盐酸；所述的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量。
4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中成盐反应温度为0℃～100℃。
5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的环合反应中Base的用量包括1～8倍摩尔当量；反应温度为-20℃～80℃。
6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将盐化合物II转化为游离碱，再经加成反应，制得中间体III或直接经加成反应，制得中间体III。
7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述的加成反应中苯基锂的用量包括2～8倍摩尔当量；反应温度为-20℃～60℃。
8.如权利要求1中所述的制备方法，所述中间体式II包括式II-1所示的结构：
Figure FSA0000211239390000021
9.如权利要求8所述的中间体中的化合物II-1的结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、39.16°处有吸收峰；或其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角20在12.76、14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、23.50、23.69、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、37.37、39.16°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
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