CN116804004A - 作为dhodh抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑***化合物。更具体地，提供了所述化合物的制备及其在制备用于治疗与DHODH活性相关的各种疾病、病症和障碍的药物组合物中的用途。
Description
本申请是申请号为202180049377.4的中国专利申请(申请日：2021年7月13日，发明名称：作为DHODH抑制剂的化合物)的分案申请。
技术领域
本发明总体涉及作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的抑制剂的化合物。更具体地，本发明进一步涉及所述化合物的制备及其在用于治疗与DHODH活性相关的各种疾病、病症和障碍的药物组合物中的用途。
背景技术
在细胞核和线粒体中，嘧啶是生物大分子(包括DNA、RNA、糖蛋白和磷脂)的生物合成所需的，并通过磷酸二酯桥连接到双链DNA中的嘌呤核苷酸(Loeffler,M.等人,Encyc.Biol.Chem.,2004,3,600–605.)大多数生物体内嘧啶的合成有两种途径：补救途径和从小代谢物的从头合成。对于正常分化的细胞，补救途径是嘧啶核苷酸的主要来源。为了满足对核酸前体和其他细胞组分增长的需求，激活的T细胞和其他快速增殖的细胞很大程度上依赖于从头合成。(Fairbanks,L.D.等人,J.Biol.Chem.,1995,270,29682-29689.)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是一种位于线粒体中的黄素依赖性酶，并负责第4步嘧啶合成。DHODH催化DHO转化为ORO，这代表嘧啶从头生物合成中的限速步骤(Loffler M.等人,MolCell Biochem.1997,174,125-129)。DHODH还催化黄素单核苷酸(FMN)还原为二氢黄素单核苷酸(FMNH2)，这包括氧化还原对的两个半反应。DHODH使用的共底物电子受体在不同的生物体中有所不同。在人DHODH中，黄素辅因子是FMN，泛醌(CoQ)是第二底物。来自高等真核生物的DHODH展现出双位点乒乓机制，其中FMN作为电子转移的中间体。(Hansen,M.,等人,Protein Sci.,2004,13,1031-1042.Hurt,D.E.等人,Acta Crystallogr D BiolCrystallogr.2006,62,312-323.)
由于DHODH参与嘧啶生物合成和线粒体电子传递链过程，并被视为这两个过程中的中心酶，抑制DHODH会减少细胞中的细胞内嘧啶核苷酸库。通过抑制DHODH而降低嘧啶核苷酸水平能阻止异常细胞增殖，因为快速细胞增殖通常依赖于嘧啶核苷酸的从头合成，这使得DHODH成为治疗癌症、关节炎和疟疾的生物学和临床应用的有吸引力的靶标。
DHODH抑制剂已被证明可有效治疗许多疾病，包括细菌和病毒感染、寄生虫病(即疟疾)、自身免疫病和癌症(Reis,R,等人,Arch.Biochem.Biophys.2017,632,175-191)。DHODH的抑制会耗尽细胞内嘧啶核苷酸库并导致细胞周期停滞在S期、对当前化学疗法敏感、神经嵴细胞分化和急性髓系白血病(AML)(Koundinya,M.,等人,Cell Chem Biol,2018,25,705-717)。因此，DHODH抑制剂具有作为单一疗法或组合疗法的一部分用于癌症治疗的潜力。
DHODH与癌症的相关性在近六十年前就得到了认可，当时Smith等人指出DHODH在白血病细胞中活性升高(Smith L.H.,等人,Blood,1960,15,360-369；)，最近的报道重新审视了DHODH抑制与细胞中的抗增殖作用之间的联系，发现DHODH抑制与大多数癌细胞系中的细胞生长减少相关(Aguirre A.J.,等人,Cancer Discov,2016,6,914-929)，所述细胞如来自结直肠癌的HCT-116、来自白血病的Jurkat和来自淋巴瘤的HUT-78。
除了在癌症治疗中的应用外，DHODH抑制剂还表现出广谱抗病毒活性，这主要归因于病毒基因组复制所必需的核苷的耗尽(Hoffmann H.H.,等人,Proc Natl Acad Sci USA2011,108,15366-15371；Wachsman M,等人,Antivir Chem Chemother 1996,40,434-466；Chenung N.N.,等人,J Gen Virol.2017,98,946-954)。几项寻找宿主靶向抗病毒(HTA)药物的独立研究共同得到靶向宿主嘧啶合成途径以抑制病毒感染的化合物，这表明病毒的复制广泛地依赖于宿主嘧啶合成(Chung,D.H.,等人,Antimicrob.Agents Chemother.2016,60,4552-4562)。已证实靶向DHODH的Cmp1和FK778可抑制RAG-/-小鼠中的DNA病毒(CMV)复制(Marschall,M.,等人,Antiviral Res.2013,100,640-648。Zeng,H.,等人,Transplantation2005,79,17-22)。最近发现，DHODH的两种代表性抑制剂S312和S416对多种RNA病毒表现出广谱抗病毒作用，包括甲型流感病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒和SARS-CoV-2(Xiong R.等人,BioRxivpreprint 2020,https://doi.org/10.1101/2020.03.11.983056)。
第一代DHODH抑制剂(如来氟米特)被开发为免疫调节剂，用于类风湿性关节炎的症状的治疗。然而，早期DHODH抑制剂的弱活性和非特异性被怀疑是在人中缺乏功效和临床挫败的原因。最近，更多的证据使得人们对DHODH机制研究和临床应用重新产生了兴趣。因此非常需要开发新一代DHODH抑制剂。
发明内容
本文描述了可用于抑制DHODH的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物。还提供了包括所述化合物的组合物，以及使用和制备所述化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由DHODH介导的疾病、病症或障碍。
在第一方面，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中：
X和Z独立地是N或C；
Y选自N和CR7；
其中当X是N、Z是C时，是单键，/>是双键；
当X是C、Z是N时，是双键，/>是单键；
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、
-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、
-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4-烷氧基、
-O(C2-C6烯基)、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、
-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6-烷基)、
-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3-烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被1-4个卤素原子或C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基取代；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中Y是N，X是C，Z是N，是双键，/>是单键。
在第二和优选的方面，提供了一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4和R5是如本文对式(I)所公开的。
在另一方面，提供了一种用于治疗或预防DHODH介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含：(i)式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及(ii)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物以及任选地使用说明书的试剂盒。
还提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物作为药物的用途。还提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，用于制造用于治疗或预防DHODH介导的疾病、病症或障碍(如病毒感染、癌症、炎性障碍等)的药物。
具体实施方式
定义
为便于本领域技术人员的理解，对本发明中的一些术语进行描述。这些描述不应视为对本发明保护范围的限制。
对于在本文中使用，除非另有明确说明，否则术语“一个/一种(a、an)”等的使用是指一个/一种或多个/多种。
“一种药学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药品(drug)或药物(pharmaceutical)施用于个体的那些盐。此类盐例如包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成或与有机酸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时或与有机碱配位而形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可用于制备盐的可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过使呈其游离酸或碱形式的纯化的本发明化合物分别与合适的有机或无机碱或酸单独地反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。
“药学上可接受的载体”是指药物配制品中除了活性成分之外对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用的术语“赋形剂”意指可以用于生产药物或药品(如含有本发明化合物作为活性成分的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可以包括各种物质，包括而不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
如本文所用，“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或所需结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、降低治疗疾病所需的其他药物的剂量、延迟疾病进展和/或延长个体的存活。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。对于预防性使用，有益或所需结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所需结果包括改善、缓解、减轻、延迟或减少由疾病引起的一种或多种症状；提高患有所述疾病的患者的生活质量；减少治疗所述疾病所需的其他药物的剂量；如经由靶向来增强另一种药物的作用；延迟疾病的进展；和/或延长存活。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本公开文本的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。预期并且应理解的是，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量可以与或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现了所需结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“受试者”是哺乳动物，包括人。受试者包括但不限于人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。
术语“烷基”(本身或作为另一基团的一部分)是指选自包含例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。烷基的例子包括而不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“烯基”(本身或作为另一基团的一部分)是指选自包含至少一个C＝C双键且包含例如2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烃基的烃基。烯基的例子包括而不限于乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”(本身或作为另一基团的一部分)是指选自包含至少一个C≡C三键且包含例如2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基的例子包括而不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基。
术语“环烷基”(本身或作为另一基团的一部分)是指环状饱和烃基，包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基。环烷基的例子包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
术语“杂环烷基”(本身或作为另一基团的一部分)是指含有一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元单环饱和环结构。杂环烷基的例子包括而不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基和氧杂氮杂环庚烷基。
术语“芳基”(本身或作为另一基团的一部分)是指在环部分中含有6-10个碳的单环和二环芳族基团(如单环芳基苯基，或二环芳基萘基，包括1-萘基和2-萘基)。
术语“杂芳基”(本身或作为另一基团的一部分)，是指芳香族5或6元单环基团和9或10元二环基团，它们具有一个、两个或三个选自以下的杂原子：O、N和S。示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和吡喃基。示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基和吲唑基。
术语“卤素”或“卤代基”(本身或作为另一基团的一部分)是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
应理解，本文所述的方面和变型还包括“由方面和变型组成”和/或“基本上由方面和变型组成”。
化合物和药物组合物
在第一方面，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中：
X和Z独立地是N或C；
Y选自N和CR7；
其中当X是N、Z是C时，是单键，/>是双键；
当X是C、Z是N时，是双键，/>是单键；
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、
-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6-烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、
-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、
-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、
-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，并且每个取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
在第二和优选的方面，提供了一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中：
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、
-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、
-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4-烷氧基、
-O(C2-C6烯基)、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、
-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6-烷基)、
-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3-烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被1-4个卤素原子或C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基取代；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
关于R1的定义
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C4烯基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2。
在第一和第二方面的一些优选实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自F、Cl和C1-C6烷基。
在第一和第二方面的一些更优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R1是
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R1是C5-C8烷基、C2-C6卤代烷基或任选部分不饱和的且任选地被一个或两个取代基取代的C4-C7环烷基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、苯基和羟基，并且所述苯基取代基任选地被一个、两个或三个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基的取代基取代。
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R1是被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被氰基、羟基、苯基或C3-C8杂环烷基取代的C2-C6烷基、任选地被一个或两个取代基取代的4-7元杂环烷基，其中每个取代基独立地选自C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4-烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)和-C(＝O)(C3-C6-环烷基)。
关于R2的定义
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R2是H或F或CN。
在第一和第二方面的一些优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R2是F。
关于R3的定义
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R3选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-S(＝O)(＝NH)(C1-C3烷基)。
在第一和第二方面的一些优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R3是C1-C6羟基烷基或-CONH2。
在第一和第二方面的一些更优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R3是-CH2OH、-CH(OH)CH3、或-CONH2。
关于R4的定义
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C6环烷基、C2-C6卤代烷基和C2-C6羟基烷基。
在一些优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R4选自C1-C6烷基和C2-C6卤代烷基。
在一些更优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R4选自CH3CH2-和CF3CH2-。
关于R5的定义
在一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基和苯基；其中所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基。
在第一和第二方面的一些优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中如果可行，R5中与核心附接的碳原子是仲碳原子。
在第一和第二方面的一些优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R5是C3-C6烷基、C3-C8环烷基-C2-C6烷基或C3-C6卤代烷基，并且R5中与核心附接的碳原子是仲碳原子。
在第一和第二方面的一些更优选的实施方案中，提供了上文所述的式(I)或式(II)的化合物，其中R5是(CH3)2CH-、CH3CH(CF3)-、CH3CH(环丙基)-或CH3(CH2)3CH(CH3)-。
在第一和第二方面的一些实施方案中，提供了如表1中所列出的化合物。
表1式(I)或式(II)的代表性化合物
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在另一方面，还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及(ii)一种或多种药学上可接受的载体。可以将所述化合物或所述药物组合物配制用于任何合适的配制品以适应任何合适的施用方式。例如，可以将所述化合物或所述药物组合物通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、***、皮肤、透皮等途径施用。对应地，可以将所述化合物或所述药物组合物配制成不同的配制品。例如，包括崩解片和糖衣片在内的片剂、胶囊、颗粒剂、丸粒、散剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、气雾剂或溶液剂是可用的配制品。
可以将所述化合物或所述药物组合物以单剂量或多剂量施用。可以配制式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物盐，以提供基于治疗性治疗目的的所希望的活性成分释放时间表。
药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位的形式，呈片剂、丸剂、散剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂和胶囊的形式。例如，这些可以含有从约0.1至1000mg、优选从约0.1至500mg的量的活性成分。根据患者的病症和其他因素，对于人或其他哺乳动物的合适的日剂量可能有很大差异，但是可以再一次使用常规方法确定。日剂量可以以每天一至四剂施用。出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适用于施用至眼、耳或鼻的一种或多种适合于所指示的施用滴剂途径的佐剂组合。本发明化合物的活性成分的合适的局部剂量是0.1mg至150mg，每天施用一至四次，优选一或二次。对于局部施用，活性成分按重量计可占配制品的0.001％至10％w/w，例如1％至2％，优选不多于5％w/w，并且更优选占配制品的0.1％至1％。
在特定实施方案中，向受试者施用约0.1至500mg的式(I)或式(II)的化合物的初始日剂量，并且以增量增加剂量直至实现临床功效。可以使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。可以每日、每隔一天、每周两次或每周一次增加剂量。
方法和用途
所公开的化合物可用于抑制DHODH的活性。在一方面，提供了一种抑制DHODH活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物。所公开的化合物可以有效抑制DHODH，并因此可用于治疗或预防在人和动物中的疾病，优选病毒感染、癌症或炎性障碍。
在一方面，提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物用于治疗或预防病毒感染的用途。病毒的例子可以是DNA病毒或RNA病毒，包括但不限于甲型流感病毒、乙型流感病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、鼻病毒、肠道病毒71和新型冠状病毒SARS-CoV-2。可以向患有病毒感染或有发生病毒感染风险的受试者施用有效量的所公开的化合物。
在另一方面，提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物用于治疗癌症的用途。癌症的例子包括但不限于结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、胃癌、皮肤癌。与DHODH相关的癌症可以通过所公开的化合物进行治疗。白血病包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性T细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性髓细胞性白血病和慢性髓系白血病。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、激活的B细胞DLBCL、生发中心B细胞淋巴瘤DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞淋巴瘤。
所公开的化合物可以与其他抗癌剂组合使用。此外，所公开的化合物可以与不同的治疗方法如化学疗法、放射疗法或外科干预一起使用。
在另一方面，提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物用于治疗炎性障碍的用途。炎性障碍的例子包括但不限于全身性过敏反应和超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、炎性肠病如溃疡性结肠炎和回肠炎、哮喘和呼吸***过敏性疾病如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和过敏性肺疾病。
在一方面，提供了一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物接触。所述细胞可以在体外或体内。
在另一方面，提供了一种制备式(I)或式(II)的化合物的方法。在一些具体实施方案中，提供了一种制备化合物2的方法，所述方法包括：
(a)3-溴-4-氟-苯胺与2-(2-氯-6-氟-苯基)乙腈反应产生1-(2-氨-4-溴-5-氟-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酮；
(b)1-(2-氨-4-溴-5-氟-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酮在NaNO2和酸下产生7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1H-噌啉-4-酮；
(c)7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1H-噌啉-4-酮与2-碘丙烷反应产生7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
(d)7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮与4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-***-5-酮反应产生化合物2。
实施例
化合物的合成方法1：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)噌啉-4(1H)-酮(1)的制备
步骤1.在0℃下，向BCl3(34.2mL，36.0mmol，在DCM中1M)在DCE(60.0mL)中的溶液中添加3-溴-4-氟苯胺(7.00g，33.8mmol)，并将其在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向混合物中添加2-(2-氯-6-氟苯基)乙腈(10.0g，84.0mmol)和AlCl3(5.00g，36.0mmol)。将混合物在90℃下搅拌36小时。将混合物冷却至室温。将混合物用HCl水溶液(2N，32.0mL)淬灭，然后在80℃下再搅拌1小时。将混合物倒入冰水(200mL)中并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝30:1)纯化以得到呈黄色固体的1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(2.20g，18.1％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+361.9。
步骤2.在0℃下向1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(2.20g，6.12mmol)在HCl水溶液(5N，25.0mL)中的溶液中缓慢添加NaNO2(700mg，10.1mmol)在H2O(5.00mL)中的溶液，并将其在85℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3溶液调节至pH 8并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈黄色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮(中间体A，800mg，35.4％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+372.9。
方法1包括步骤3和步骤4：
步骤3.向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮(300mg，0.806mmol)和Cs2CO3(786mg，2.42mmol)在DMF(3.00mL)中的悬浮液中添加1,1,1-三氟丙-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(2.27g粗品，4.03mmol，纯度：约70.0％)，并将其在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温。将混合物用H2O(15.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到残余物，所述残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈黄色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)噌啉-4(1H)-酮(60mg，15.9％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+468.7。
步骤4.在室温下，向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)噌啉-4(1H)-酮(60mg，0.13mmol)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮(28mg，1.5eq)、Xantphos(9.5mg，0.3eq)、Pd2(dba)3(12mg，0.1eq)和Cs2CO3(88mg，2.1eq)。将混合物在110℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温。将混合物用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的化合物1(12.0mg，17.7％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+529.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.51–7.49(m,1H),7.42–7.37(m,1H),6.30–6.20(m,1H),5.85(t,J＝6.0Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(q,J＝7.2Hz,2H),1.73–1.69(m,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法2：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮(2)的制备
步骤1.在0℃下，向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮(中间体A，150mg，0.405mmol)的悬浮液中添加NaH(33.0mg，0.810mmol，60％)，并在50℃下搅拌1h。向混合物中添加2-碘丙烷(275mg，1.62mmol)，并在50℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。将混合物在0℃下用H2O(15.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到残余物，将所述残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈黄色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮(60mg，35.9％产率)和7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-异丙氧基噌啉(80mg，47.9％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+414.9。
步骤2.以与化合物1的制备类似的方式，合成呈黄色固体的3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮(化合物2)(11.0mg，15.9％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+475.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝10.0Hz,1H),7.58–7.48(m,1H),7.50–7.48(m,1H),7.40–7.35(m,1H),5.87–5.81(m,2H),5.29–5.26(m,1H),4.53(d,J＝4.0Hz,2H),3.83(q,J＝7.2Hz,2H),1.47–1.44(m,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法3：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮(3)的制备
步骤1.在0℃下，向2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸甲酯(5.00g，24.7mmol)在DMF(50.0mL)中的溶液中添加NaH(1.18g，29.5mmol)。30min后，向溶液中添加甲酸甲酯(5.00mL)的5.00mL DMF溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用氯化铵水溶液(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在丙酮(40.0mL)中，并在室温下向溶液中添加K2CO3(10.2g，73.9mmol)和硫酸二甲酯(2.00mL)。将混合物加热至回流持续4小时。将混合物冷却至室温并过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以得到呈无色油状物的(Z)-2-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.00g，50.0％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.02-6.98(m,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤2.添加(Z)-2-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.00g，12.3mmol)和3-溴-4-氟苯胺(2.56g，13.5mmol)在PPA(20.0mL)中的溶液，并加热至120℃保持8小时。将混合物冷却至80℃并用水(100mL)稀释。将混合物用碳酸钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈白色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1H)-酮(350mg，15.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H)。
步骤3和步骤4：在室温下，向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1H)-酮(50.0mg，0.135mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加NaH(11.0mg，0.275mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。向溶液中添加2-碘丙烷(115mg，0.676mmol)的0.500mL DMF溶液。将混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温。将混合物用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以得到呈白色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮(20mg，58.8％，峰2)和7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-异丙氧基喹啉(10mg，29.4％，峰1)。LC-MS(ESI)[M+H+2]+414.0。根据与化合物2的制备类似的方法，由7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮合成呈白色固体的3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮(化合物3)(3.00mg，13.0％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+475.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝10.8Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.83(t,J＝5.6Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.86-3.81(m,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法4：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(4)
步骤1.将LiCl(1.25g，29.53mmol，604.83uL，2eq)和搅拌棒在130℃下真空干燥2小时，然后冷却至22℃，之后添加CuCN(1.32g，14.77mmol，3.23mL，1eq)，随后添加THF(14.7mL)。将混合物搅拌15min。同时，将具有溴-[5-(溴镁)戊基]镁(0.5M，29.53mL，1eq)在THF(59mL)中的溶液的烧瓶冷却至-78℃，并逐滴添加1M CuCN 2LiCl(14.8mL)的溶液并在-78℃下搅拌30min。在-78℃下添加在THF(14.7mL)中的4-溴-5-氟-2-碘-苯甲酸甲酯(5.3g，14.77mmol，1eq)，然后通过移除冷浴将反应混合物升温至22℃并在22℃搅拌1h，之后添加2-甲基丙酰氯(2.36g，22.15mmol，2.31mL，1.5eq)并搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物重新溶解在DCM中，并通过硅藻土塞以去除Mg盐。将滤液浓缩以提供固体，将所述固体用己烷/Et2O(95％/5％)研磨。将所得固体过滤并干燥为黄色固体(3.2g，10.56mmol，71％产率)。。LC-MS(ESI)[M+H]+304。
步骤2.将4-溴-5-氟-2-(2-甲基丙酰基)苯甲酸甲酯(500mg，1.7mmol，1eq)和(2-氯-6-氟-苯基)肼(1.06g，4eq)的混合物溶解在MeOH(17mL)中，随后添加H2SO4(352uL，4eq)。将反应混合物加热至80℃保持18h。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。将水层用EtOAc(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，并通过FCC使用Biotage Sfar 10g硅胶柱以己烷/EtOAc(100％/0％至90％/10％)纯化。分离得到呈黄色油状物的6-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-7-氟-4-异丙基-酞嗪-1-酮(70mg，169umol，10％产率)。LC-MS(ESI)[M+H]+414。
步骤3.化合物4根据方法1的最后一步制备。LC-MS(ESI)[M+H]+476。
还提供了另一种制备式(II)的化合物如表1中列出的化合物2的方法。具体制备方法如下：
1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮：将3-溴-4-氟-苯胺(17.5g，92.10mmol，1eq)溶解在DCE(184mL)中，冷却至0℃，并将BCl3(1M，98.55mL，1.07eq)用插管装入混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下添加2-(2-氯-6-氟-苯基)乙腈(24.99g，147.36mmol，1.6eq)和AlCl3(13.14g，98.55mmol，5.39mL，1.07eq)。添加后，将混合物加热至回流持续24h。将混合物冷却至22℃并且小心地添加2M HCl(100mL)。将混合物加热至80℃保持1h。完成后，将混合物冷却至22℃，并经硅藻土垫过滤。将来自滤液的各层分离。将水层用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过Biotage Sfar硅胶柱使用己烷/EtOAc梯度进行纯化，得到呈黄色固体的1-(2-氨基-4-溴-5-氟-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酮(7.37g，21mmol，22％产率)。
7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮：将1-(2-氨基-4-溴-5-氟-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酮(6.94g，19.25mmol，1eq)悬浮在5N HCl(193mL)中，然后加热至40℃。经1h将NaNO2(1.3M，17.77mL，1.2eq)添加到混合物中。添加后，将混合物在40℃下搅拌0.5h。NaNO2的添加再重复2个循环。完成后，将混合物冷却至22℃并过滤生成的沉淀。将固体用5N HCl研磨几次，得到呈黄色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1H-噌啉-4-酮(6.28g，16.90mmol，87.82％产率)。
7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮：将7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1H-噌啉-4-酮(10.4g，27.99mmol，1eq)溶解在DMF(280mL)中，然后冷却至0℃，随后添加NaH(2.24g，55.98mmol，60％纯度，2eq)。将混合物加热至50℃保持1h，然后添加2-碘丙烷(19.03g，111.96mmol，11.20mL，4eq)并加热至50℃保持1h。完成后，将混合物添加到盐水中，然后添加EtOAc。分离各层，并且将水层用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且通过旋转蒸发器在高真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且用水(3x 100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品通过Biotage Sfar 100g硅胶柱使用己烷/EtOAc梯度进行纯化，得到呈黄色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1-异丙基-噌啉基-4-酮(4g，9.67mmol，34.55％产率)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异苯基噌啉-4(1H)-酮：将7-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氟-1-异丙基-噌啉-4-酮(4.73g，11.43mmol，1eq)、Pd2(dba)3(1.05g，1.14mmol，0.1eq)、Xantphos(1.98g，3.43mmol，0.3eq)、4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-***-5-酮(2.46g，17.15mmol，1.5eq)和Cs2CO3(7.45g，22.87mmol，2eq)悬浮在二噁烷(230mL)中。将混合物用氮气吹扫10min。将混合物加热至110℃保持1h。完成后，将混合物冷却至22℃。使混合物在水/EtOAc之间分配。将各层分离，并将水层用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品通过Biotage Sfar硅胶柱使用DCM/THF梯度进行纯化，得到呈淡黄色固体的3-(2-氯-6-氟-苯基)-7-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-6-氟-1-异丙基-噌啉-4-酮(4g，8.41mmol，73.51％产率)。LCMS[M+H]+＝476；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(t,J＝7.15Hz,3H)1.42-1.50(m,6H)3.84(q,J＝7.15Hz,2H)4.51-4.56(m,2H)5.28(dt,J＝12.79,6.35Hz,1H)5.84(br s,1H)7.38(t,J＝8.76Hz,1H)7.49(d,J＝8.07Hz,1H)7.58(td,J＝8.25,6.24Hz,1H)8.07(d,J＝10.09Hz,1H)8.37(d,J＝6.05Hz,1H)。
化合物5-化合物22根据方法1、2、3、或4制备。
生物学评价
1.生化酶法测定
DHODH的生化活性通过染料2,6-二氯酚靛酚(DCIP)的漂白来测量(Knecht W.等人,Biochem.Pharmacol.1998,56,1259-1264)。测定在含有50mM Tris、150mM KCl和0.1％X-100(pH 8.0)的缓冲液中进行。将50μL测定缓冲液中的5ng DHODH蛋白在96孔透明测定板(Corning目录号3599)的孔中与25μL系列浓度的抑制剂在室温下混合30min，然后添加25μL底物溶液(1mM L-二氢乳清酸，0.1mM癸基泛醌，0.06mM DCIP)。在室温下孵育60min后，使用PerkinElmer多模式读板分光光度计获得600nm处的吸光度。纯化的重组人DHODH购自R&D systems(目录号10062-DD-020)，L-二氢乳清酸(Sigma，D7128)、癸基泛醌(Sigma，D7911)、DCIP(Sigma，D1878)和其他化学品购自Sigma-Aldrich。
结果：
表2
2.MV-4-11细胞增殖测定
将5000个细胞/孔的MV-4-11细胞接种在96孔板中的IMDM 10％胎牛血清(FBS，BI，目录号#)中。第二天，将细胞与不同浓度的测试化合物孵育72h。根据制造商的说明，使用发光细胞活力测定(Promega，#G7570)分析细胞活力。
表3
3.抗病毒
致细胞病变效应(CPE)用于测试化合物针对流感病毒的抗病毒活性，还测定了细胞毒性。对所述化合物在8个浓度下，重复两次进行了测试。使用CCK-8试剂检测细胞活力。
将MDCK细胞接种在微量滴定板中，并在37℃和5％CO2下培养过夜。第二天添加所述化合物和病毒株(A/PR/8/34(H1N1)株、H7N9株或H1N1(XJ49)株)。设置细胞(无化合物处理或病毒感染)和病毒感染(细胞感染病毒，无化合物处理)对照。细胞培养基中DMSO的终浓度为0.5％。将细胞在37℃和5％CO2下培养5天，直至病毒对照孔的致细胞病变率达到80％-95％。细胞毒性测试与抗病毒测试相同，只是没有病毒感染。使用CCK-8试剂检测细胞活力，并使用原始数据计算化合物的抗病毒活性和细胞毒性。使用GraphPad Prism软件分析化合物剂量-反应曲线，并计算EC50和CC50值，其中EC50表示有效抑制半数病毒时的测试化合物浓度，CC50表示半数细胞死亡时的测试化合物浓度。
表4抗A/PR/8/34(H1N1)活性
| 化合物 | EC50(nM) | CC50(nM) |
| 化合物4 | 23 | >1000 |
| 化合物2 | 64 | >1000 |
| 巴洛沙韦 | 1.1 | 18 |
| 奥司他韦酸 | 0.15 | >100 |
表5抗H7N9和抗H1N1(XJ49)活性
将Vero细胞接种在微量滴定板中，添加50μl病毒(ZIKV株)溶液，然后添加所述化合物。细胞培养基中DMSO的终浓度为0.5％。将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。通过检测报告基因的表达，计算化合物的抗病毒活性。GraphPad Prism软件用于分析化合物剂量-反应曲线并计算EC50。
表6抗ZIKV活性
| EC50(Nm) | |
| 化合物4 | 0.37 |
4.THP-1细胞增殖测定
将2000个细胞/孔的THP-1细胞接种在384孔板中的具有Glutamax(Gibco，#11875-093)和10％胎牛血清(FBS，BI，目录号)的RPMI 1640中。第二天，将细胞与不同浓度的测试化合物孵育72h。根据制造商的说明，使用发光细胞活力测定(Promega，#G7570)分析细胞活力。
本发明的化合物具有广谱抗病毒活性。
综上所述，本发明包括但不限于以下项：
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，
其中：
X和Z独立地是N或C；
Y选自N和CR7；
其中当X是N、Z是C时，是单键，/>是双键；
当X是C、Z是N时，是双键，/>是单键；
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、
-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、
-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、
-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、
C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，并且每个取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
2.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，
其中：
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-
烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、
-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、
-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、
-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、
C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-
芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3-烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被1-4个卤素原子或C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基取代；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
3.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C4烯基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2。
4.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是C5-C8烷基、C2-C6卤代烷基或任选部分不饱和的且任选地被一个或两个取代基取代的C4-C7环烷基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、苯基和羟基，并且所述苯基取代基任选地被一个、两个或三个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基的取代基取代。
5.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被氰基、羟基、苯基或C3-C8杂环烷基取代的C2-C6烷基、任选地被一个或两个取代基取代的4-7元杂环烷基，其中每个取代基独立地选自C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4-烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)和-C(＝O)(C3-C6-环烷基)。
6.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R2是H或F或CN。
7.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R3选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-S(＝O)(＝NH)(C1-C3烷基)。
8.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C6环烷基、C2-C6卤代烷基和C2-C6羟基烷基。
9.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基和苯基；其中所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基。
10.根据项1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中所述化合物选自：
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环丙基乙基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-7-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
3-(2,6-二氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-7-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-(己-2-基)噌啉-4(1H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基乙基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-(戊-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-1-氧代-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基乙基)-6-(4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-6-(3-(羟甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丁基乙基)-6-(4-环丙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)噌啉-4(1H)-酮。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)根据项1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物；和
(ii)一种或多种药学上可接受的载体。
12.一种治疗或预防DHODH介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用治疗有效量的根据项1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，或根据项11所述的药物组合物。
13.根据项12所述的方法，其中DHODH介导的疾病、病症或障碍是病毒感染、癌症或炎性障碍。
14.根据项1-10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物或根据项11所述的药物组合物作为药物的用途。
Claims (10)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，
其中：
X和Z独立地是N或C；
Y选自N和CR7；
其中当X是N、Z是C时，是单键，/>是双键；
当X是C、Z是N时，是双键，/>是单键；
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6-烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、
-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、
-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、
-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2；R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，并且每个取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
2.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，
其中：
R1选自
C1-C8烷基；
C2-C8卤代烷基；
任选地被1-6个卤素原子或选自羟基和苯基的基团取代的C3-C8环烷基，其中所述苯基取代基任选地被1-4个卤素原子或选自C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、CN和羟基的基团取代；
被单环或二环杂芳基取代的C3-C6烷基；
(C2-C6羟基烷基)-O-(C2-C6烷基)；
(C3-C6烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C8环烷基)-N(R7)(R8)；
(C3-C6-烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)；
4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)、-C(＝O)(C3-C6-环烷基)、-S(＝O)2(C1-C6-烷基)和氧代基(＝O)；
任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、
-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、
-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、
-P(＝O)(C1-C3烷基)2；
二环芳基和5-10元杂芳基，其中所述二环芳基和所述5-10元杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤素原子或选自以下的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C6羟基烷基、
C1-C4烷氧基、-O(C2-C6烯基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、
-(C1-C6烷基)-C(＝O)OR6、-(C1-C6烷基)-C(＝O)N(R7)(R8)、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2N(R7)(R8)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、
-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3-烷基)2；
R2选自氢、D、CN和卤素；
R3选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R7)(R8)和S(＝O)(＝NR11)(C1-C3烷基)；
R4是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C8环烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6羟基烷基和(C2-C6烷基)-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地被选自C3-C8环烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基；
R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基、(C1-C6烷基)-N(R7)(R8)、-(C1-C6烷基)-(4至7元含氮杂环烷基)和苯基，其中所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基或NR7R8取代，所述4至7元含氮杂环烷基任选地被经由所述杂环烷基的碳原子连接到所述4至7元含氮杂环烷基的C1-C3烷基取代，并且所述苯基被1-4个卤素原子或C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基取代；
R6是氢或选自C1-C6烷基和苄基；
R7和R8独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、(C2-C6烷基)-N(R9)(R10)和C3-C6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元含氮杂环烷基任选地被C1-C3烷基、-S(＝O)2(C1-C3烷基)和-C(＝O)O(C1-C4烷基)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基，或R9和R10连同它们所附接的氮一起表示含氮的4至7元杂环烷基；
R11是氢、氰基或C(＝O)(C1-C3卤代烷基)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-芳基-(C1-C6烷基)、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-O(C2-C4烯基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、-O-芳基、氰基、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C2-C6烯基)、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-N(O)2、-P(＝O)(C1-C3烷基)2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是C5-C8烷基、C2-C6卤代烷基或任选部分不饱和的且任选地被一个或两个取代基取代的C4-C7环烷基，其中每个取代基独立地选自F、Cl、苯基和羟基，并且所述苯基取代基任选地被一个、两个或三个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基的取代基取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1是被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被氰基、羟基、苯基或C3-C8杂环烷基取代的C2-C6烷基、任选地被一个或两个取代基取代的4-7元杂环烷基，其中每个取代基独立地选自C1-C3烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)O(C1-C4-烷基)、-C(＝O)(C1-C3-烷基)和-C(＝O)(C3-C6-环烷基)。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R2是H或F或CN。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R3选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3羟基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-S(＝O)(＝NH)(C1-C3烷基)。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C3-C6环烷基、C2-C6卤代烷基和C2-C6羟基烷基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C8环烯基和苯基；其中所述苯基被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基和羟基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中所述化合物选自：
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环丙基乙基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-7-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
3-(2,6-二氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-7-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-异丙基噌啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-(己-2-基)噌啉-4(1H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基乙基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-(戊-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-1-氧代-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基乙基)-6-(4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-6-(3-(羟甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丁基乙基)-6-(4-环丙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)噌啉-4(1H)-酮。
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