CN116723852A - 治疗糖尿病的方法 - Google Patents

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Abstract

本文中描述了适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂如每周基础胰岛素‑Fc(BIF)的剂量和包括了确定并且施用所述长效胰岛素受体激动剂之剂量的给药方案。

Description

治疗糖尿病的方法
本发明涉及治疗糖尿病的方法。更具体地，本发明涉及用长效胰岛素受体激动剂治疗糖尿病的方法。本文所述的方法包括给药方案，所述给药方案包括，确定并且施用适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂(如每周基础胰岛素-Fc(BIF))的剂量。
糖尿病是以因胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或这二者缺陷产生的高血糖症为特征的慢性疾病。I型糖尿病(T1D)以胰岛素分泌能力低下或无胰岛素分泌能力为特征，并且T1D患者需要胰岛素以存活。II型糖尿病(T2D)以因胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗、肝葡萄糖输出过多和/或来自上述全部情况的促成作用产生的血糖水平升高为特征。在许多T2D患者中，病情进展到需要胰岛素疗法。
因为T1D患者产生少的胰岛素或不产生胰岛素，有效的胰岛素疗法通常涉及使用两种类型的外源施用的胰岛素：通过快速浓注(bolus injection)提供的速效、就餐时间或餐时胰岛素；以及每天施用一次或两次旨在餐食之间和过夜期间控制血糖水平的长效、基础胰岛素。治疗T2D患者一般始于规定的体重减轻、锻炼和糖尿病膳食，但当这些措施不能控制血糖升高时，则可能需要口服药物和基于肠降血糖素(incretin-based)的疗法。当这些药物仍然不够发挥作用时，考虑胰岛素治疗。其病情已经进展到要求胰岛素疗法之程度的T2D患者通常始于接受每天单次注射长效、基础胰岛素。
目前可提供的基础胰岛素类似物包括以商品名称 和/>出售的甘精胰岛素(insulin glargine)、以商品名称出售的地特胰岛素(insulin detemir)和以商品名称/>出售的德谷胰岛素(insulin degludec)。这些胰岛素各自适用每天施用一次。
涉及每天注射现有胰岛素治疗药的治疗方案可以是施用复杂且疼痛并且可以产生不利的副作用，如低血糖和增重。因此，甚至在启动胰岛素疗法后，许多糖尿病患者不愿意或不能或无能力依从需要维持密切控制血糖水平的胰岛素疗法。正在实施研究以鉴定作用持续时间更长的胰岛素产品；因此，要求注射次数比目前可获得的胰岛素产品更少，包括如每周一次那样的低频率。这类产品将具有改善接受度和依从性的潜力。
然而，存在与施用胰岛素活性延长的产品相关的潜在问题。例如，延长的胰岛素活性在理论上可以带来以下更高风险：低血糖事件或这类事件的持续时间更长和/或增重。另外，每周一次施用具有延长胰岛素活性的产品可能需要多周以达到胰岛素活性稳态，这在中期导致高血糖次优控制。相比现有胰岛素，尽管升高的低血糖、增重和/或高血糖次优控制风险可以是具有更长胰岛素作用持续时间的产物的潜在缺点，但可以通过使用优化的剂量和给药方案管理或消除这类风险。
WO2014/009316描述了胰岛素衍生物，其中指出所述衍生物具有足够长的作用时间，从而足以按约每周一次的频率施用它们，以便糖尿病患者得到足够的胰岛素基础施用。WO2016/001185中提出这些衍生物的治疗方案。
US2016/0324932描述在胰岛素受体处具有延长作用持续时间的融合蛋白，所述作用持续时间足够如每周一次那样的低频率给药，包括BIF。未描述具体给药方案。
仍需要比目前可获得的胰岛素产品要求注射次数更少的胰岛素疗法。仍需要与目前可获得的胰岛素产品相比，不升高低血糖风险或降低低血糖风险情况下，使用这类胰岛素疗法的治疗方法。仍需要比目前可获得的胰岛素产品要求注射次数更少的胰岛素疗法。仍需要如与目前可获得的胰岛素产品相比，提供增强控制血糖的胰岛素疗法。仍需要与目前可获得的胰岛素产品相比，不升高增重风险或降低增重风险情况下，使用这类胰岛素疗法的治疗方法。仍然还需要以允许患者迅速达到血清稳态水平的方式施用的胰岛素疗法。
发明概述
因此，本发明提供一种在患有糖尿病的有需求受试者中提供血糖控制的方法，所述方法包括：
a)根据以下标准向所述受试者施用BIF的初始剂量：
i)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有T2D且空腹葡萄糖(FG)>120mg/dL；或
c.患有T1D；
ii)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
在另一方面，本发明提供用于治疗糖尿病的BIF，其中治疗包括通过以下提供血糖控制：
a)根据以下标准向所述受试者施用BIF的初始剂量：
i)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有T2D且FG>120mg/dL；或
c.患有T1D；
ii)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
本发明还提供了选择BIF的负荷剂量和维持剂量用于治疗糖尿病的标准。
在另一方面，本发明提供一种在患有糖尿病的受试者提供血糖控制的方法，所述方法包括：
a)确定待施用至受试者的适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的第一剂量；
b)施用第一剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂至受试者；
c)测量受试者的空腹葡萄糖(FG)；
d)合计受试者的低血糖频率和严重程度；
e)基于步骤c)中测定的受试者FG及步骤d)中确定的低血糖频率和严重程度，确定待施用至受试者的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的第二剂量；并且
f)施用第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂。
本发明还提供在患有糖尿病的受试者中提供血糖控制的方法，所述方法包括：施用负荷剂量的待施用至受试者的适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂。
在某些实施方案中，通过以下方式确定负荷剂量(loading dose)：首先确定受试者的每周预期维持剂量；并且随后将受试者的每周预期维持剂量乘以稳态浓度:适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的单个剂量峰浓度的比率。
发明详述
本申请提供适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的给药方案、用途和治疗方法。
在本文中使用时，术语“胰岛素受体激动剂”指一种蛋白质，其结合于并激活胰岛素受体，导致血糖水平降低和/或抑制肝葡萄糖输出，后两者是可以使用已知技术(如下述研究中所示那些技术)检查和测量的特征。术语“长效胰岛素受体激动剂”指具有延长的药代动力学与药效动力学特征以便在不像每天一次或两次那样频繁施用时控制就餐间血糖水平的胰岛素受体激动剂。在本文使用有关胰岛素受体激动剂时，术语“适合每周一次给药”指一种具有足够延长的药代动力学与药效动力学特征的长效胰岛素受体激动剂，以不频繁施用而是每周一次施用来控制就餐间血糖水平。这类分子的实例包括如US2016/0324932中所述的融合蛋白，包括BIF。
BIF，也称作胰岛素efsitoraα(insulin efsitora alfa)，包含与人IgG Fc区融合的胰岛素受体激动剂的二聚体，其中胰岛素受体激动剂包含通过利用第一肽接头与胰岛素A链类似物融合的胰岛素B链类似物并且其中胰岛素A链类似物的C端残基直接融合于第二肽接头的N端残基，并且第二肽接头的C端残基直接融合于人IgG Fc区的N端残基。BIF依据CAS登记编号2131038-11-2确定，该编号提供以下化学名称：(1)胰岛素[16-谷氨酸，25-组氨酸，27-甘氨酸，28-甘氨酸，29-甘氨酸，30-甘氨酸](人B链)融合蛋白连同肽(合成的7氨基酸接头)融合蛋白连同胰岛素[47-苏氨酸，51-天冬氨酸，58-甘氨酸](人A链)融合蛋白连同肽(合成的20氨基酸接头)融合蛋白连同免疫球蛋白G2(人Fc片段)，二聚体；和(2)智人(Homo sapiens)胰岛素B链[Y16>Y(16)，F25>H(25)，TPKT27-30>GGGG(27-30)](1-30)融合蛋白连同二甘氨酰丝氨酰四甘氨酰(31-37)胰岛素A链[I10>T(47)，Y14>D(51)，N21>G(58)](38-58)融合蛋白连同三(四甘氨酰谷氨酰胺酰)五甘氨酰(59-78)智人免疫球蛋白重链恒定γ2{del-CH1、铰链区-(7-12)，CH2，CH3[K107>del(300)]}(79-299)，二聚体(80-80':83-83')-双二硫键，CHO细胞中表达，α糖基化。
BIF的每个单体具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列：
FVNQHLCGSHLVEALELVCGERGFHYGGGGGGSGGGGGIVEQCCTSTCSLDQLENYCGGGGGQGGGGQGGGGQGGGGGECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:1)。每个单体包含在位置7与44、19与57、43与48、114与174和220与278处半胱氨酸残基之间的链内二硫键。二个单体通过位置80与83处半胱氨酸残基之间的二硫键连接以形成二聚体。美国专利申请公开号2016/0324932中更详细地描述了BIF的结构、功能和产生。
在本文中使用时，术语“BIF”指由二个具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的单体构成的任何胰岛素受体激动剂，包括作为寻求胰岛素受体激动剂产品批准的监管提交的主体的任何蛋白质，所述批准总体上或部分依赖于美国礼来公司涉及BIF提交给监管机构的数据，无论所述产品的该公司方寻求批准是否实际上确定胰岛素受体激动剂作为BIF或使用某个其他条款。
本文中描述了用于适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的给药方案及其使用方法的多个方面。在某些方面，本文所述的治疗方案、用途和方法包括确定并施用这类胰岛素受体激动剂的初始剂量或负荷剂量。在其他方面，本文所述的治疗方案、用途和方法包括确定并施用每周维持剂量，包括何时和如何调整每周维持剂量。
下文更详细地描述确定负荷剂量和每周维持剂量的标准和准则的实施方案。
确定和施用负荷剂量
在某些实施方案中，本文所述的方法、用途和给药方案包括确定并且施用负荷剂量。每周一次施用适合每周一次给药的具有长消除半寿期的胰岛素受体激动剂，遵循每周一次给药方案可能导致多周达不到药代动力学稳态。另外，当每周一次施用持续多周时，这类产品的长消除半寿期可能产生比施用单个剂量后观察到的血清峰浓度水平显著更高的峰浓度水平。通过施用旨在减少达到药代动力学稳态的时间的仅一次单个初始性负荷剂量，本文所述治疗方案、用途和方法的某些实施方案解决这些问题。因此，在本文中使用时，术语“负荷剂量”指施用至给定受试者的适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的第一剂量，所述第一剂量大于预期用于长期维持治疗的剂量。
本文所述的负荷剂量通常包括这样的单个剂量，所述单个剂量比下文更详细描述的每周预期维持剂量大了允许在施用该单个剂量后一周以内达到近乎稳态浓度的倍数。基于以下二者的比率确定升高每周预期维持剂量以产生将会提供这种效果的负荷剂量的倍数：(a)施用足够次数的每周维持剂量以达到稳态后胰岛素受体激动剂的血清浓度；与(b)施用单个剂量的每周预期维持剂量后所达到的胰岛素受体激动剂的峰血清浓度。这种比率可以称作“稳态浓度:单个剂量峰浓度”。因此，例如，如果在已经施用足够次数的每周预期维持剂量以达到稳态后所达到的胰岛素受体激动剂的血清浓度3倍于施用单个剂量后达到的峰血清浓度，则稳态浓度:单个剂量峰浓度比率是3，并且负荷剂量将是3倍于每周预期维持剂量的单个剂量。
在本文中使用时，术语“每周预期维持剂量”指适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的剂量，其中将预计需要所述剂量在给定的受试者中提供血糖控制。在启动适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂治疗之前确定每周预期维持剂量，而基于下文更详细描述的各种标准确定治疗期间施用的每周维持剂量。在胰岛素初用患者的某些实施方案中，每周预期维持剂量可以设定在固定水平，如100个胰岛素单位(本文也称作U或IU)。在其他实施方案中，如对于已正在接受基础胰岛素治疗的患者，初始每周维持剂量或“每周预期维持剂量”可以基于诸如受试者当前每天基础胰岛素剂量和/或受试者空腹葡萄糖(FG)等和任选地基于诸如低血糖频率与严重程度和体重(BW)等其他因素。
在某些实施方案中，负荷剂量是约1.5至约5倍大于每周预期维持剂量。在某些实施方案中，负荷剂量是约1.5至约3倍于每周预期维持剂量。在某些实施方案中，负荷剂量是约1.5、1.6、1.8、2或3倍于每周预期维持剂量。
对于BIF，在启动每周一次给药后的稳态血清浓度水平预测在无负荷剂量下大约8至10或12周每周一次施用后达到。当使用大约3倍高于初始性每周维持剂量或每周预期维持剂量的负荷剂量时，近乎稳态浓度可以在第一周给药以内达到。在某些优选的实施方案中，适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂是BIF，并且负荷剂量是约3倍于初始性每周维持剂量或每周预期维持剂量。
如果受试者已经正在接受现有的基础胰岛素(如德谷胰岛素或甘精胰岛素)治疗并且正转换成适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂，则每周预期维持剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂一般至少部分地基于受试者的当前基础胰岛素剂量。
因为这种受试者的每天基础胰岛素剂量正替换为每周单个剂量，故以单位计的每天剂量必须转换成一旦通过每周一次给药达到稳态预计将提供相同水平胰岛素活性的每周剂量，本文中称作“每天基础剂量每周等同剂量”。每天基础剂量每周等同剂量可以用胰岛素单位或mg表述。如果用胰岛素单位表述，则启动每周一次胰岛素受体激动剂之前每天剂量的每天一次基础胰岛素单位数将乘以7，以便获得每周一次胰岛素受体激动剂的每天基础剂量每周等同剂量。例如，启动每周一次胰岛素受体激动剂治疗之前已正在接受42单位/天德谷胰岛素的患者的每天基础剂量每周等同剂量将达294单位。
在某些实施方案中，每周一次胰岛素受体激动剂在允许按5单位或10单位增量调整的装置中提供，从而当确定待施用的每周一次胰岛素的剂量时，则如上述计算的每天基础剂量每周等同剂量将取整至最近的5单位或10单位。因此，在允许按5单位增量调整剂量的装置中提供每周一次胰岛素的某些实施方案中，如上述计算的294单位每天基础剂量每周等同剂量可以取整为295单位或290单位。
如果用mg表述，则必须基于适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的功效，使用本文中称作的“每周基础换算系数”或“每天基础换算系数”，将按单位计的剂量换算成mg等同量。例如，已经确定1mg的BIF历经一周过程提供约35单位，从而确定BIF的每周基础换算系数是约35U/周/mg并且已经确定BIF的每天基础换算系数是约5U/天/mg。因此，已经每天接受42单位德谷胰岛素的患者的BIF的mg剂量将是约8.4mg(42单位/天x 7天＝294单位/周/35U/周/mg)。
在某些实施方案中，可以需要对正在接受某些基础胰岛素治疗的患者额外调整每天基础剂量每周等同剂量的确定过程。例如，对于正在每天两次接受中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedorn，NPH)治疗的患者，在某些实施方案中，在如上文所述确定他们的每天基础剂量每周等同剂量之前，应当降低其每天基础胰岛素剂量达20％。类似地，对于正在接受U300甘精胰岛素治疗的患者，在某些实施方案中，在如上文所述确定他们的每天基础剂量每周等同剂量之前，应当按20％降低其每天基础胰岛素剂量。
在某些实施方案中，本文所述的给药方案、用途和方法旨在通过提供负荷剂量，最大限度减少时间直至受试者实现可接受的血糖控制。在其中T2DM患者采用或未采用每天多剂胰岛素(multiple daily doses of insulin，MDI)情况下目前正接受每天一次基础胰岛素治疗并且正在将其现有基础胰岛素替换为每周一次胰岛素受体激动剂的某些实施方案中，对负荷剂量的需求取决于患者在启动每周一次胰岛素受体激动剂治疗之前的FG。例如，在某些实施方案中，如果这种患者具有>120mg/dL的基线FG，则将提供负荷剂量，而如果这种患者具有FG≤120mg/dL的基线，可能不需要负荷剂量。
在某些实施方案中，当BIF的负荷剂量适用于具有>120mg/dL基线FG的这种T2DM患者时，负荷剂量3倍于每天基础剂量每周等同剂量，如上文所述确定。因此，例如，正在接受每天42单位德谷胰岛素治疗的患者的BIF的负荷剂量将是885单位[3x(42单位/天x 7天＝294单位，取整至最近的5＝295单位)]。在某些实施方案中，负荷剂量确定遵从最大限值。例如，在某些实施方案中，最大荷载剂量是1600单位。因此，例如在这类实施方案中，如果算得的负荷剂量是>1600单位，则负荷剂量将是1600单位。在某些实施方案中，当BIF的负荷剂量不适用于具有≤120mg/dL基线FG的这种患者时，待施用的BIF的第一剂量将是每周维持剂量，例如下文更详细所述那样确定。
在T1D患者的某些实施方案中，负荷剂量适用，但是负荷剂量的量取决于诸如患者的FG等因素。例如，在某些实施方案中，对于具有≤140mg/dL FG的T1D患者的负荷剂量，负荷剂量将会3倍于每天基础剂量每周等同剂量，如上文对T2DM患者所述。对于FG>140mg/dL的患者，在某些实施方案中负荷剂量将上调。例如，在某些实施方案中，对于具有介于141-160mg/dL之间基线FG的患者，将通过以下方式计算他们的负荷剂量：首先按10-20％的系数升高其既往每天剂量(prior daily dose)并且随后通过乘以7，将这个升高的剂量换算成每周剂量。对于具有>160mg/dL基线FG的患者，上调将20-30％的系数升高。下表1中示出这种实施方案：
表1.T1D患者的负荷剂量确定。
在其他实施方案中，除计算每天基础剂量每周等同剂量外，每周预期维持剂量确定可能需要进一步调整。例如，如果受试者的FG在治疗伊始高于目标水平，则在某些实施方案中每天基础剂量每周等同剂量应当升高，旨在确定每周预期维持剂量。尽管对于特定胰岛素受体激动剂，精确调整量可能变动，但某些实施方案中调整一般将包括在约10-70％之间升高，而如相比FG水平更接近于目标水平的受试者，FG水平距目标水平相对进一步远离的受试者需要按该范围的较高端值调整。同样地，在某些实施方案中如果受试者的FG在治疗伊始低于目标水平，则每天基础剂量每周等同剂量应当降低，旨在确定每周预期维持剂量。尽管对于特定胰岛素受体激动剂，精确调整量可能变动，但某些实施方案中调整一般将包括在约10-50％之间降低。
例如，在从每天基础胰岛素转换成BIF的受试者的某些实施方案中，表2中示出针对每周预期维持剂量的剂量调整，所述剂量调整旨在使受试者实现维持或迅速达到100mg/dL目标FG：
表2.每周预期维持剂量的剂量调整，其中所述每周预期维持剂量将用来计算患者从每天基础胰岛素转换成BIF的负荷剂量。
在遵循表2中所述准则的实施方案中，对从现有基础胰岛素转换成BIF的受试者的基础胰岛素等同剂量的任何调整需求和幅度均以受试者的FG且既往基础胰岛素剂量为基础。例如，采用25U/天德谷胰岛素的受试者的基础胰岛素等同剂量将是5mg，并且如果该受试者的FG是150mg/dL，则推荐的剂量调整将是增加1.5mg，从而每周预期维持剂量将是6.5mg。如上文所述，在某些优选实施方案中，负荷剂量应当升高3倍，从而推荐的负荷剂量将是19.5mg。
确定从现有基础胰岛素转换成BIF的受试者的负荷剂量的上述准则也可以按以下等式的形式表现：
负荷剂量＝3*(基础胰岛素等同剂量–(0.25*X)+(0.25*Y))
其中：
如果受试者的中位FG是≥80，则X＝0；
如果受试者的中位FG是＜80且既往每天基础胰岛素剂量是≤15U，则X＝1；
如果受试者的中位FG是<80且既往每天基础胰岛素剂量是16-30U，则X＝4；或
如果受试者的中位FG是<80且既往每天基础胰岛素剂量是>30U，则X＝6；
并且其中：
如果受试者的中位FG是≤100，则Y＝0；
如果受试者的中位FG介于101-140之间且既往基础胰岛素剂量是≤15U，则Y＝1；
如果受试者的中位FG是141-180且既往基础胰岛素剂量是16-30或受试者的中位FG是101-140且既往基础胰岛素剂量是16-30U，则Y＝2；
如果受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是≤15U或受试者的中位FG是101-140且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝3；
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是≤15U，则Y＝4；
如果受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是16-30U或受试者的中位FG是141-180且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝6；或
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是16-30U或受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝8；并且
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝12。
在从每天基础胰岛素转换成BIF的受试者的其他实施方案中，每周预期维持剂量和负荷剂量可以基于受试者在启用BIF治疗之前的每天基础胰岛素剂量和基线HbA1c水平确定，如下表3中所述：
表3.
目前并未接受基础胰岛素治疗及正在开始接受每周一次胰岛素受体激动剂的患者–本文中称作“胰岛素初用”患者–并无现有的每天基础胰岛素剂量，从而基础胰岛素等同剂量不能形成确定每周预期维持剂量和/或负荷剂量的基础。因此在某些实施方案中，对于这类患者，初始性每周维持剂量设定在经选择以接近需求(例如，100U)的固定水平，无论患者的其他特征是什么，从而负荷剂量BIF将是300U。
在这类患者的其他实施方案中，每周预期维持剂量和/或负荷剂量根据患者的其他特征确定，所述其他特征例如包括患者的FG和BW。在某些实施方案中，这类患者的负荷剂量旨在使患者能够相对迅速地实现目标FG水平。在某些实施方案中，对于FG和BW各自低于某些阈值的受试者，选择负荷剂量的准则包括“基线负荷剂量”(基于胰岛素受体激动剂的功效)，并且包括响应于FG和/或BW升高，剂量渐进性上调。
在某些实施方案中，给定胰岛素受体激动剂的基线负荷剂量在本文中称作“基线负荷剂量”，并且基于FG和/或BW升高的任何所需调整量表述为添加某个数目或百分数的应当添加的额外基线负荷给药量。某些胰岛素受体激动剂可以具有表述为某个数目胰岛素单位的基线负荷剂量并且其他胰岛素受体激动剂可以具有表示为mg的基线负荷剂量。在某些实施方案中，任何所需上调的量基于应当添加的额外基线负荷剂量的份数或数目。例如，对具有基线负荷剂量30IU的胰岛素和其FG和/或BW导致推荐升高到50％的基线负荷剂量的受试者确定负荷剂量时，负荷剂量将是45IU。
在某些实施方案中，对负荷剂量的任何推荐调整量部分地基于患者的FG位于以下至少三个FG水平范围内：低范围、中等范围和高范围。在某些实施方案中，低范围是FG≤140，中等范围是FG介于141-220之间并且高范围是FG>220，其中低范围内的FG不导致任何推荐的基线负荷剂量升高，中等范围内的FG导致推荐基线负荷剂量升高100-200％，并且高范围内的FG导致推荐基线负荷剂量升高300％。在某些实施方案中，中等范围包括二个范围：FG介于141-180之间的第一中等范围和FG介于181-220之间的第二中等范围，其中第一中等范围导致推荐基线负荷剂量升高100％并且第二中等范围导致推荐基线负荷剂量升高200％。
类似地，在某些实施方案中，对负荷剂量的任何推荐剂量调整部分地基于患者BW位于以下至少3个BW范围内：低范围、中等范围和高范围。在某些实施方案中，低范围是BW≤80kg，中等范围是BW介于80.1-120kg之间并且高范围是BW>120.1kg，其中低范围内的BW不导致任何推荐的基线负荷剂量升高，中等范围内的BW导致推荐基线负荷剂量升高50-100％，并且高范围内的FG导致推荐基线负荷剂量升高150％。在某些实施方案中，中等范围包括二个范围：BW介于80.1至100kg之间的第一中等范围和BW介于100.1-120kg之间的第二中等范围，其中第一中等范围导致推荐基线负荷剂量升高50％并且第二中等范围导致推荐基线负荷剂量升高100％。
例如，在某些实施方案中，表4中示出旨在使开始接受BIF的胰岛素初用患者迅速达到稳态血清浓度并且维持或迅速达到100mg/dL目标FG的推荐负荷剂量：
表4.
根据表4中所述的方案，目前并未接受每天基础胰岛素治疗且开始接受BIF的患者的负荷剂量基于受试者的FG和BW。例如，FG 150mg/dL和BW 110kg的受试者的负荷剂量将是15mg。
在其他实施方案中，根据下表5中所示的准则确定胰岛素初用受试者的负荷剂量。
表5.
确定和施用每周维持剂量
在某些实施方案中，本说明书描述了确定并施用适合每周一次给药的每周一次胰岛素受体激动剂的每周维持剂量的方法。在本文中使用时，术语“每周维持剂量”指适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的排除负荷剂量之外的任何单个每周剂量，如上文定义。
在某些实施方案中，可以在本文中根据已经施用过的胰岛素受体激动剂的先前剂量的数目特别确定每周维持剂量。例如，本文中使用术语“第一个每周维持剂量”指在施用负荷剂量或(如果未施用负荷剂量)初始剂量后一周施用的每周维持剂量。本文中使用术语“第二个每周维持剂量”指在第一个每周维持剂量后的周施用的每周维持剂量。本文中使用术语“第三个每周维持剂量”指在第二个每周维持剂量后的周施用的每周维持剂量。
在某些实施方案中，本文所述的治疗方案、用途和方法提供对一个或多个每周维持剂量的确定和施用，并且旨在使患者在施用尽可能少的剂量后能够达到目标FG水平，同时最小化低血糖风险。
本文的给药方案在其复杂度方面是不同的，不太复杂的治疗方案提供易于解读与执行的优点，而更复杂的调整和治疗方案提供控制葡萄糖方面的潜在优点。从总体上看，然而，本文所述的治疗方案共有某些共同特征：当FG低时，剂量降低；当FG在其目标处或目标附近时，无剂量调整；并且当FG高时，剂量升高。另外，在某些实施方案中，剂量调整的幅度通常取决于患者的FG距目标多远–例如，远高于或远低于目标的FG将导致比FG略高于或略低于目标更大的调整。
在患者患有T2D并且尚未进展到需要MDI治疗的某些实施方案中，胰岛素初用患者的初始性每周维持剂量是100U或等于上文对目前正在接受每天一次基础胰岛素治疗的患者所述的每天基础剂量每周等同剂量(即，7x患者的当前每天基础胰岛素剂量)。对于后续每周维持剂量，确定是否需要剂量调整将基于患者的FG水平决定。
在某些实施方案中，可以根据下表6中所述的准则确定调整每周维持剂量：
中位FG值(mg/dL) 剂量调整(单位)
<80 -20
80-120 无变化
121-140 +20
>140 +40
表6.
在其他实施方案中，尤其对于正从每天一次基础胰岛素转换、但尚未进展到MDI治疗且在启动每周一次胰岛素和/或每天一次基础胰岛素剂量<20单位/天治疗之前具有≤120mg/dL中位FG的T2DM患者，可以根据下表7中所述的准则确定对每周维持剂量的调整。
中位FG值(mg/dL) 剂量调整(单位)
<80 -20
80-120 无变化
121-140 +10
>140 +20
表7.
在其他实施方案中，尤其对于正从每天一次基础胰岛素转换并且接受每天一次基础胰岛素剂量<10单位/天的患者，可以根据下表8中所述的准则确定对每周维持剂量的调整。
表8.
另外，对上述每周维持剂量的任何调整一般考虑任何低血糖事件。例如，如果患者在前一周中出现如依据血糖<70mg/dL所示的任何低血糖发作，则他或她的剂量不应当升高，甚至中位FG落入原本推荐剂量调整的范围之一内亦如此。进一步，某些标准可以导致推荐的剂量下降。例如，在某些实施方案中，对满足下表9中所述任一标准的患者推荐降低剂量40单位。
表9.基于低血糖的示例性剂量降低。
在正在接受MDI治疗且正从每天一次基础胰岛素转换成每周一次胰岛素的T2D患者的某些实施方案中，可以根据下表10中所述的准则确定调整每周维持剂量：
表10.
对于T1D患者，类似于表10中上述的负荷剂量计算，在某些实施方案中，确定患者的第一个每周维持剂量取决于启用每周一次胰岛素治疗之前患者的基线FG。
例如，在某些实施方案中，对于具有≤140mg/dL FG的T1D患者的第一个每周维持剂量，负荷剂量将会7倍于其每天基础剂量，但对于具有141-160或>160基线FG的患者，在换算成每周剂量之前，他们的每天基础剂量将分别升高约10-20％或约20-30％，如下表11中所述。
基线FBG 第一个每周维持剂量
≤140mg/dL 既往每天剂量(U)x7
141–160mg/dL [既往每天剂量x1.1至1.2；剂量升高10至20％]x7
>160mg/dL [既往每天剂量x1.2至1.3；剂量升高20至30％]x7
表11.T1D患者的第一个每周维持剂量的剂量调整。
在某些实施方案中根据患者的FG和每周一次胰岛素的现行剂量决定T1D患者后续每周维持剂量的调整。例如，FG高于目标葡萄糖范围的患者的剂量上调可能对接受过高于某阈值的剂量的患者更激进，并且对接受过低于某阈值的剂量的患者不太激进。在某些实施方案中，可以根据下表12中所述的准则确定调整T1D患者的每周维持剂量。
表12.T1D患者后续每周维持剂量的剂量调整。
也可能向经历低血糖发作的患者警告表11和表12中上述的剂量调整。尽管上文对并未接受MDI治疗的T2D患者所述的基于低血糖的剂量调整限制可以在一些情况下也适合于正在接受MDI治疗的T1D患者和T2D患者，但这些限制可能在一些情况下导致每周基础胰岛素给药不足，因为这类患者可能出现与其MDI治疗和/或将会徒然触发剂量降低或限制其基础胰岛素剂量升高的疾病特征相关的低血糖。因此，在某些实施方案中，对于正在接受MDI治疗的患者，如果患者出现据信因每周一次基础胰岛素，而非患者餐时胰岛素所致的低血糖，则他们的每周一次基础剂量应当降低到先前较低剂量。例如，在一些实施方案中，如果患者出现任何夜间低血糖事件，则降低到先前较低剂量可能适用。例如，在这类实施方案中，即使患者自前一周的FBG大于120并且根据上文在表11或12中所述的准则，剂量升高将适用，如果患者出现有必要降低基础胰岛素剂量的低血糖，则他们的每周一次胰岛素剂量将降低到这些患者在前一周施用的剂量之前已经接受的先前较低剂量。在某些实施方案中，如果患者未接受过先前剂量，因为这是分配的第一个剂量，则每天基础剂量每周等同剂量可以降低，例如降低约10-20％。类似地，如果患者自启动治疗以来已经接收相同的每周维持剂量，则前一周的剂量可以降低约10-20％。
在可能适用于广大患者的某些实施方案中，可以根据下表13中所述的准则确定调整每周维持剂量：
FG值(mg/dL) 剂量调整(单位)
<54 -28
55-70 -14
71-100 无变化
101-125 14
>125 28
表13.
另外，在某些实施方案中，如上表5的准则中所述那些些实施方案中，如果发生以下任何情况，则执行剂量降低：记录到具有SMBG<70mg/dL的低血糖多次发作；重度低血糖(需要辅助)；或在前一周中详实记录到≤54mg/dL的低血糖。在某些实施方案中，若在前一周中任何时间在<70mg/dL详实记录到任何单独的血糖读数，则剂量可以不升高。
上述准则也可以以下等式的形式表述：
每周维持剂量＝先前剂量–14*X+14*Y
其中：
如果FG是>71，则X＝0；
如果FG是55-70，则X＝1；或
如果FG是<54，则X＝2；并且
其中：
如果FG≤100，则Y＝0；
如果FG是101-125，则Y＝1；或
如果FG是>125，则Y＝2；
条件是，如果受试者在前一周中任何时间具有<70mg/dL的任何SMBG读数，则Y可以不>0。
在其他实施方案中，FG目标是120mg/dL，并且下表14中示出剂量调整标准：
用来确定剂量的标准 剂量调整标准
<70mg/dL -2mg
71至99mg/dL -1.4mg
100至119mg/dL 0mg
120至139mg/dL 0mg
140-180mg/dL +1.4mg
>180mg/dL +2mg
触发剂量降低的低血糖发作次数 1
剂量降低幅度 -1.4mg
剂量调整间隔期 14天
表14.
在其他实施方案中，FG目标是140mg/dL，并且下表15中示出剂量调整标准：
表15.
在某些实施方案中，确定每周维持剂量还可以考虑已经向患者施用过的胰岛素受体激动剂的先前剂量的数目。尽管这类治疗方案的复杂度可能不同，但通常对于施用至具有某些特征的患者的第一个每周维持剂量，所推荐剂量调整的幅度相对大于第二或后续每周维持剂量的相应幅度。
在某些实施方案中，可以根据下表16中所示的准则确定调整每周维持剂量：
表16.
除表16中的准则之外，还将在以下任何低血糖情况出现时执行剂量降低：记录到具有SMBG<70mg/dL的低血糖多次发作；重度低血糖(需要辅助)；和/在前一周中详实记录到≤54mg/dL的低血糖。此外，若在前一周中任何时间详实记录到任何SMBG读数<70mg/dL，则剂量可以不升高。
在某些实施方案中，上表16中所示的每周维持剂量调整的准则按以下等式的形式执行：
每周维持剂量＝先前剂量–14*X+14*Y
其中：
如果受试者的FG是≥101；或受试者已经施用过至少3个先前剂量且具有81-100的FG，则X＝0；
如果受试者的FG是≤80且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则X＝1；
如果受试者的FG是81-100且受试者已经施用过二个先前剂量，则X＝2；
如果受试者的BW是81-100且受试者已经施用过一个先前剂量，则X＝3；或
如果受试者的中位FG是≤80且受试者已经施用过一个先前剂量，则X＝5；并且
其中：
如果受试者的FG是≤100；或受试者的FG是81-100且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝0；
如果受试者的FG是101-140且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝1；
如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝2；
如果受试者的FG是>180mg/dL且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝3；
如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过2个先前剂量，则Y＝5；
如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过1个先前剂量；或受试者的FG是>180且受试者已经施用过2个先前剂量，则Y＝8.57；或
如果受试者的FG是>180且受试者已经施用过1个先前剂量，则Y＝15；
条件是，如果受试者在前一周中任何时间具有<70mg/dL的任何SMBG读数，则Y可以不>0。
在某些实施方案中，可以通过提到添加或扣减“剂量调整单位”的给定分数或量描述调整每周待施用的推荐每周维持剂量，所述的给定分数或量表示对那种具体胰岛素推荐的最小剂量调整。例如，如果对正在接受给定胰岛素受体激动剂治疗的任何患者推荐的最小剂量调整是2IU，则升高4个剂量调整单位将指升高8IU。在某些实施方案中，剂量调整单位介于约0.5-5IU之间。在其他实施方案中，剂量调整单位介于约0.75-4IU之间。在其他实施方案中，剂量调整单位介于约1-3IU之间。在一个优选的实施方案中，剂量调整单位是1.75IU。剂量调整单位也可以按其他度量单位如mg表示。
在某些实施方案中，本文所述的治疗方案、用途和方法旨在实现100mg/dL的FG并且包含5个基于这些患者特征的范围：(1)<约80mg/dL；(2)介于约80至约100mg/dL之间；(3)介于约101–约140mg/dL之间；(4)介于约141–约180mg/Dl之间；和(5)>约180mg/dL。对于已经从每天基础胰岛素转换的第一范围内患者，推荐的剂量调整是各自降低第一个、第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量，但是如与第一个每周维持剂量的剂量降低量相比，第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量的剂量降低量分别降低30％和50％。对于已经从每天基础胰岛素转换的第二范围内患者，推荐的剂量调整是降低第一个和第二个每周维持剂量，其中如与第一个每周维持剂量的剂量降低量相比，第二个每周维持剂量的剂量降低量是50％降低，并且对第三个(或任何后续)每周维持剂量不推荐剂量调整。对于已经从每天基础胰岛素转换的第三范围内患者，对第一个和第二个每周维持剂量不推荐剂量调整，并且对第三(或任何后续)每周维持剂量推荐上调。对于已经从每天基础胰岛素转换的第四范围内患者，推荐的剂量调整是升高第一个、第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量，但是其中如与第一个每周维持剂量的剂量升高量相比，第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量的剂量升高量是降低50％。最后，对于第五范围内的患者，推荐的剂量调整是升高第一个、第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量，但是其中如与第一个每周维持剂量的剂量升高量相比，第二个和第三个(或任何后续)每周维持剂量的剂量升高量分别降低50％和75％。
例如在某些实施方案中，对于已经从每天基础胰岛素转换成BIF的患者，下表17中示出推荐的剂量调整：
表17.D＝先前剂量。
在某些实施方案中，以FG 100mg/dL为目标的胰岛素初用患者的每周维持剂量的剂量调整遵循如上文所述的相同总体原则，但是在这些原则的具体应用方面有一些差异，如不同调整幅度和所推荐调整的区别，在一些情况下，这取决于先前剂量的大小。在某些实施方案中，下表18中示出了起始BIF基础胰岛素治疗的胰岛素初用患者的推荐剂量调整：
表18.D＝先前剂量。
在某些实施方案中，在根据上述标准确定的剂量调整已经执行某个周数后，患者将达到就其而言可以确定剂量调整需求频率比一周一次更少的血清葡萄糖控制水平。例如，在某些实施方案中，患者将使用上述标准来确定治疗的前8周、前9周、前10周、前11周或前12周一周一次调整剂量，但此后，仅将每2周、每3周或每4周确定是否需要调整剂量。在某些优选的实施方案中，患者将使用上述标准来确定治疗的前12周一周一次调整剂量，但此后仅将每4周确定是否需要调整剂量。然而，甚至在这些实施方案中，根据上述标准，低血糖发生可能妨碍剂量升高或导致剂量降低。
尽管描述了上述某些实施方案用于依据某些标准界定的特定患者群体，如患者是患T1D还是患T2D、患者的基线FG、该患者是否正在接受每天基础胰岛素治疗、患者当前的基础胰岛素剂量和患者是否正在接受MDI治疗，但是这类实施方案的使用无需对该群体互相排斥。因此，在一些情况下，根据需要，上文对一个群体所述的准则的诸方面也可以用于确定其他群体的剂量和剂量调整。
在某些实施方案中，用可复用的笔式注射器或一次性笔式装置施用本文所述的剂量。
其他定义
在本文中使用时，术语“大约”和“约”意指鉴于测量的性质或精度，所指示数量或量的可接受误差程度。例如，误差程度可以用提供给量值的有效数字数目指示，如本领域理解，并且包括但不限于对数量或量所报告的最精确有效数字的+/-1变动。常见示例性误差程度在给出值或值范围的20百分数(％)范围内，优选地其10％范围内和更优选地其5％范围内。除非另外声明，否则本文中给出的数值量为近似值，这意味当没有明确说明时，可能指术语“约”。
在本文中使用时，术语“剂量”指适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂在特定时间点按不连续量施用至个体的量。当与术语剂量、给药、诸剂量等相关联地使用时，术语“调整”指任何对前一周所施用的剂量升高或降低的量。当与术语剂量、给药、诸剂量等相关联地使用时，术语“方案(regimen)”指一套确定并施用一剂或多剂和/或对其调整的准则。
在本文中使用时，术语“基线”指在启用适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂治疗之前患者的特征。例如，患者的基线FG是在施用初始剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂之前他或她的FG。
在本文中使用时，术语“空腹葡萄糖(fasting glucose)”、“FG”、“空腹血糖(fasting blood glucose)”、“FBG”、“空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose)”或“FPG”指在患者禁食过夜后通过连续葡萄糖监测(CGM)从血液样品取得或获得的血糖水平。在确定待施用至患者的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的剂量背景下使用时，除非本文中另外说明，否则患者的FG确定为来自多天、一般至少3天和不多于7天的中位FG。
在本文中使用时，术语“治疗”、“处理”、“治疗着”等意在包括延缓或减弱疾病或病症进展。这些术语还包含缓和、改善、减弱、消除或减少疾病或病状的一种或多种症状，即便该疾病或病状实际上并未消除并且即使该疾病或病状的进展本身并未延缓或逆转。
用“MDI”治疗指用基础胰岛素注射剂联合推注或餐时胰岛素治疗。推注或餐时胰岛素较短效并且一般在就餐时间给予。这类治疗方案中使用的推注或餐时胰岛素的实例包括赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)、谷赖胰岛素(insulinglulisine)和普通胰岛素(regular insulin)。
“受试者”指将从适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂治疗获益的患有疾病、病症或病状的哺乳动物，优选地人类。
“血糖控制”指受试者的血糖水平，如依据例如血糖和/或HbA1c水平所测量；“提供”血糖控制指维持或改善血糖控制；“维持”血糖控制指维持血糖水平处于目标范围内的时间和/或维持或减少HbA1c；“改善”血糖控制指增加血糖水平处于目标范围内和/或HbA1c降低的时间；并且“需要进一步”控制血糖指需要增加血糖水平处于目标范围内和/或HbA1c降低的时间。
“HbA1c”指糖化血红蛋白水平，其在血红蛋白跟血液中葡萄糖接合时形成。HbA1c水平是糖尿病患者中血糖控制的常用量值。
“低血糖”指血糖低，并且低血糖“发作(episode)”指血糖低的情形，如例如在血糖检查中或从个人血糖仪(blood glucose meter，BGM)或CGM设备中的值观察到，在许多情况下小于约70mg/dL。
“重度”低血糖发作是以需要辅助以治疗低血糖的精神和/或身体状态改变为特征的重度事件。例如，受试者存在精神状态改变，并且不能辅助自身护理或半清醒或无意识，或出现昏迷伴随或未伴随癫痫发作，并且需要另一个人的辅助以主动施用糖、胰高血糖素或其他复苏措施。在这种事件期间，葡萄糖量值可以不可获得，但归因于葡萄糖浓度恢复正常的神经***恢复视为该事件由低葡萄糖浓度引起的足够证据。
本文所述的治疗方法和用途可以同时或依次联合其他T2D治疗来提供，所述其他T2D治疗包括口服T2D药物如二甲双胍(metformin)，和/或其他注射用药物，包括速效或基础胰岛素或GLP-1受体激动剂。
本文所述主题的某些非限制性实施方案如下：
实施方案1.一种在患有糖尿病的受试者改善血糖控制的方法，所述方法包括：
a)确定待施用至受试者的适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂的第一剂量；
b)施用第一剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂至受试者；
c)测量受试者的空腹葡萄糖(FG)；
d)合计受试者的低血糖频率和严重程度；
e)基于步骤c)中测定的受试者FG及步骤d)中确定的低血糖频率和严重程度，确定待施用至受试者的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的第二剂量；并且
f)施用第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂。
实施方案2.实施方案1的方法，其中第一剂量是负荷剂量。
实施方案3.一种在患有糖尿病的受试者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：施用单个负荷剂量的适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂至受试者；并且施用每周维持剂量的适于每周一次施用至受试者的胰岛素受体激动剂。
实施方案4.实施方案2或3中任一者的方法，其中通过以下方式确定负荷剂量：确定受试者的每周预期维持剂量；并且将受试者的每周预期维持剂量乘以3。
实施方案1-4中任一者的方法，其中长效胰岛素受体激动剂是BIF。
实施方案5.实施方案2-3中任一者的方法，其中受试者正从每天基础胰岛素转换治疗成适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂，并且其中通过以下方式确定每周预期维持剂量：获得受试者的每天基础胰岛素当前每天剂量；并且将受试者的每天基础胰岛素当前每天剂量乘以7。
实施方案6.实施方案1的方法，其中受试者正从每天基础胰岛素转换成适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂，并且其中通过将受试者先前每天胰岛素剂量的每周等同量乘以3，确定第一个剂量。
实施方案7.实施方案3的方法，其中受试者为胰岛素初用，并且其中负荷剂量介于约3mg和约16.5mg之间。
实施方案8.实施方案1-4中任一者的方法，其中负荷剂量选自3mg、4.5mg、6mg、7.5mg、9mg、10.5mg、12mg、13.5mg、15mg和16.5mg。
实施方案9.实施方案4-5中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定负荷剂量：
a)获得受试者的FG和体重(BW)；
b)根据以下等式计算负荷剂量：
负荷剂量＝3+(3*X)+(1.5*Y)
其中：
如果受试者的FG是≤140，则X是0；
如果受试者的FG是141-180，则X是1；
如果受试者的FG是181-200，则X是2；或
如果受试者的FG是>200，则X是3；
并且其中：
如果受试者的BW是≤80kg，则Y是0；
如果受试者的BW是80.1-100kg，则Y是1；
如果受试者的BW是100.1-120kg，则则Y是2；或
实施方案10.如果受试者的BW是≥120.1，则Y是3。
实施方案11.实施方案2的方法，其中适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂是BIF，并且其中通过以下方式确定每周预期维持剂量：
a)获得受试者的FG和按单位计的既往每天基础胰岛素剂量；
b)将受试者的既往每天基础胰岛素剂量除以5U/mg以获得BIF的基础胰岛素等同剂量；
c)根据以下等式计算每周预期维持剂量：
每周预期维持剂量＝BIF的基础胰岛素等同剂量–(0.25*X)+(0.25*Y)
其中：
如果受试者的中位FG是≥80，则X＝0；
如果受试者的中位FG是<80且既往每天基础胰岛素剂量是≤15U，则X＝1；
如果受试者的中位FG是<80且既往每天基础胰岛素剂量是16-30U，则X＝4；或
如果受试者的中位FG是<80且既往每天基础胰岛素剂量是>30U，则X＝6；
并且其中：
如果受试者的中位FG是≤100，则Y＝0；
如果受试者的中位FG介于101-140之间且既往基础胰岛素剂量是≤15U，则Y＝1；
如果受试者的中位FG是141-180且既往基础胰岛素剂量是16-30或受试者的中位FG是101-14且既往基础胰岛素剂量是16-30U，则Y＝2；
如果受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是≤15U或受试者的中位FG是101-140且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝3；
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是≤15U，则Y＝4；
如果受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是16-30U或受试者的中位FG是141-180且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝6；
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是16-30U或受试者的中位FG是181-220且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝8；或
如果受试者的中位FG是>220且既往基础胰岛素剂量是>30U，则Y＝12。
实施方案12.实施方案3的方法，其中通过以下方式确定每周预期维持剂量：
a)获得受试者的FG和按单位计的既往每天基础胰岛素剂量；
b)将受试者的既往每天基础胰岛素剂量除以7U/mg以获得BIF的等同剂量；并且
c)确定是否应当调整BIF的剂量，其中受试者的BIF剂量应当如下：
i)如果受试者的FG是<80，则降低介于0.25mg至1.5mg之间的量；或
ii)如果受试者的FG是>101，则升高介于0.25mg至3mg之间的量。
实施方案13.实施方案10的方法，其中受试者的FG是<80mg/dL并且其中根据以下标准确定BIF的每周预期维持剂量的降低量：
a)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是≤15U，则降低剂量0.25mg；
b)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是16-30U，则降低剂量1mg；或
c)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是>30U，则降低剂量1.5mg。
实施方案14.实施方案10的方法，其中受试者的FG是>101并且其中根据以下标准确定BIF的每周预期维持剂量的升高量：
a)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是≤15U，则升高剂量介于0.25mg和1mg之间的量；
b)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是16-30U，则升高剂量介于0.5mg和2mg之间的量；或
c)如果受试者的既往基础胰岛素剂量是>30U，则升高剂量介于0.75mg和3mg之间的量。
实施方案15.实施方案10的方法，其中受试者的既往基础胰岛素剂量是≤15U并且其中根据以下标准确定BIF的每周维持剂量的升高量：
a)如果受试者的FG介于101-140之间，则升高剂量0.25mg；
b)如果受试者的FG介于141-180之间，则升高剂量0.5mg；
c)如果受试者的FG介于181-220之间，则升高剂量0.75mg；或
d)如果受试者的FG是>220、则升高剂量1mg。
实施方案16.实施方案10的方法，其中受试者的既往基础胰岛素剂量是16-30U并且其中根据以下标准确定BIF的每周维持剂量的升高量：
a)如果受试者的FG介于101-140之间，则升高剂量0.5mg；
b)如果受试者的FG介于141-180之间，则升高剂量1mg；
c)如果受试者的FG介于181-220之间，则升高剂量1.5mg；或
d)如果受试者的FG是>220，则升高剂量2mg。
实施方案17.实施方案10的方法，其中受试者的既往基础胰岛素剂量是>30U并且其中根据以下标准确定BIF的每周维持剂量的升高量：
a)如果受试者的FG介于101-140之间，则升高剂量0.75mg；
b)如果受试者的FG介于141-180之间，则升高剂量1.5mg；
c)如果受试者的FG介于181-220之间，则升高剂量2mg；并且
d)如果受试者的FG是>220，则升高剂量3mg。
实施方案18.实施方案1-6中任一者的方法，其中受试者患有T2D并且其中通过包括如下的方法确定每周维持剂量：
a)在施用先前剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用先前剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)根据以下等式计算每周维持剂量：
每周维持剂量＝先前剂量/X–0.5Y+0.25Z；
其中：
如果先前剂量是负荷剂量，则X是3；或
如果先前剂量是每周维持剂量，则X是1；并且
其中：
如果受试者具有>100的中位FG且已经施用过不多于一个先前每周维持剂量或者受试者具有≥80的中位FG且已经施用过多于一个先前每周维持剂量，则Y是0；
如果受试者具有80-100的中位FG且已经施用过一个先前每周维持剂量，则Y是1；
如果受试者具有80-100的中位FG且尚未施用过任何的先前每周维持剂量，则Y是2；
如果受试者具有任何<80的中位FG、具有任何的夜间低血糖发作或多次低血糖发作且尚未施用过多于一个先前每周维持剂量或已经施用过多于一个先前每周维持剂量并且具有≤5mg的先前每周维持剂量，则Y是3；或
如果前一周期间，受试者具有任何<80的中位FG、出现任何次夜间低血糖发作或多次低血糖发作；且已经施用过多于一个先前每周维持剂量并且具有>5mg的先前每周维持剂量，则Y是4；
并且其中：
如果受试者或者具有<100mg/dL的中位FG或具有介于101-140mg/dL的中位FG且已经接受不多于一个先前每周维持剂量，则Z是0；
如果受试者具有介于101-140之间的中位FG且已经施用过多于1个先前每周维持剂量及具有≤5mg的先前每周维持剂量，则Z是1；
如果受试者已经施用过多于1个先前每周维持剂量且具有介于101-140之间的中位FG及具有>5mg的先前每周维持剂量或者具有介于141-180之间的中位FG且具有≤5mg的先前每周维持剂量，则Z是2；
如果受试者具有>180的中位FG且已经施用过多于1个先前每周维持剂量及具有≤5mg的先前每周维持剂量，则Z是3；
如果受试者具有介于141-180之间的中位FG且已经施用过多于1个先前每周维持剂量及具有≥5mg的先前每周维持剂量，则Z是4；
如果受试者或者已经施用过一个先前每周维持剂量且具有介于141-180之间的FG或已经施用过多于一个先前每周维持剂量、具有FG>180及具有>5mg的先前每周维持剂量，则Z是6；
如果受试者尚未施用过任何先前每周维持剂量且具有介于141–180之间的FG或已经施用过一个先前每周维持剂量及具有FG>180，则Z是12；或
如果受试者尚未施用过任何先前每周维持剂量且具有FG>180，则Z是20。
实施方案19.实施方案1-6中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定受试者的第一个每周维持剂量：
a)在施用负荷剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用负荷剂量后的该周内确定受试者的FG；
c)将负荷剂量除以3；并且
d)确定是否应当调整因步骤c)产生的剂量，旨在根据以下标准获得每周维持剂量：
i)如果受试者在前一周期间具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
ii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则降低剂量1mg；
iii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
iv)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量3mg；并且
v)若在前一周期间受试者具有>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量5mg。
实施方案20.实施方案1-7中任一者的方法，还包括：
a)确定待施用至受试者的胰岛素受体激动剂的第二个每周维持剂量；并且
b)在第一个每周维持剂量施用至受试者后一周，施用第二个每周维持剂量的胰岛素受体激动剂至受试者。
实施方案21.实施方案19的方法，其中受试者患有T2D并且其中通过包括如下的方法确定第二个每周维持剂量：
a)在施用第一个每周维持剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用第一个每周维持剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)确定是否应当调整第一个每周维持剂量，旨在根据以下标准获得第二个每周维持剂量：
i)若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
ii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则降低剂量0.5mg；
iii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
iv)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1.5mg；并且
v)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量3mg。
实施方案22.实施方案19–20中任一者的方法，还包括：
a)确定待施用至受试者的胰岛素受体激动剂的第三个每周维持剂量；并且
b)在第二个每周维持剂量施用至受试者后一周，施用第三个每周维持剂量的胰岛素受体激动剂至受试者。
实施方案23.实施方案21的方法，其中通过包括如下的方法确定第三个每周维持剂量：
a)在施用第二个每周维持剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用第二个每周维持剂量后的该周内确定受试者的FG；
c)确定是否应当调整第二个每周维持剂量，旨在根据以下标准获得第三个每周维持剂量：
i)如果先前每周维持剂量是≤5mg：
a.若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
b.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
c.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.25mg；
d.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.5mg；或
e.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.75mg。
ii)如果先前每周维持剂量是>5mg：
a.若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量2mg；
b.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
c.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.5mg；
d.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1mg；或
e.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1.5mg。
实施方案24.实施方案21或22中任一者的方法，还包括施用一个或多个后续每周维持剂量，其中根据实施方案22的第i)项和第ii)项中所述的标准确定后续每周维持剂量。
实施方案25.实施方案3或6-8中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定每周维持剂量：
a)在施用先前剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用先前剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)根据以下等式计算每周维持剂量：
每周维持剂量＝先前剂量/X–0.5*Y+0.25*Z；
其中：
如果先前剂量是负荷剂量，则X是3；或
如果先前剂量是每周维持剂量，则X是1；
其中：
如果受试者具有≥80的中位FG，则Y是0；
如果受试者或者具有80-100mg/dL的中位FG且已经施用过一个先前每周维持剂量或已经接受过至少两个先前每周维持剂量并且自先前每周维持剂量以来，具有以下任一情况：中位FG<80、任何夜间低血糖发作，或多次低血糖发作，则Y是1；
如果受试者具有80-100mg/dL的中位FG且尚未接受任何先前每周维持剂量或已经接受过一个先前每周维持剂量并且自先前每周维持剂量以来，具有以下任一情况：中位FG<80、任何夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则Y是2；或
如果受试者尚未接受任何先前每周维持剂量并且自先前每周维持剂量以来，具有以下任一情况：中位FG<80、任何夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则Y是3；
并且其中：
如果受试者或者具有≤100mg/dL的中位FG或具有介于101-140的中位FG且尚未接受过多于一个先前每周维持剂量，则Z是0；
如果受试者具有介于101-180mg/dL之间的中位FG且已经接受过至少两个先前每周维持剂量，则Z是1，
如果受试者具有介于141-180mg/dL之间的中位FG且已经接受过一个先前每周维持剂量或具有>180mg/dL的中位FG且已经接受过至少两个先前每周维持剂量，则Z是2；
如果受试者具有介于141-180mg/dL之间的中位FG且尚未接受过任何先前每周维持剂量或具有>180的中位FG且已经接受过一个先前每周维持剂量，则Z是4；或
如果受试者具有>180的中位FG且尚未接受过任何先前每周维持剂量，则Z是8。
实施方案26.实施方案3或6-8中任一者的方法，其中受试者患有T1D并且其中通过包括如下的方法确定第一个每周维持剂量：
a)在施用负荷剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用负荷剂量后的该周内确定受试者的FG；
c)确定是否应当调整因步骤c)产生的剂量，旨在根据以下标准获得第一个每周维持剂量：
i)如果受试者在前一周期间具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
ii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则降低剂量1mg；
iii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
iv)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量3mg；或
v)若在前一周期间受试者具有>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则按5mg升高剂量。
实施方案27.实施方案3、6-8或25中任一者的方法，还包括：
a)确定待施用至受试者的胰岛素受体激动剂的第二个每周维持剂量；并且
b)在第一个每周维持剂量施用至受试者后一周，施用第二个每周维持剂量的胰岛素受体激动剂至受试者。
实施方案28.实施方案26的方法，其中通过包括如下的方法确定第二个每周维持剂量：
a)在施用第一个每周维持剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用第一个每周维持剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)确定是否应当调整第一个每周维持剂量，旨在根据以下标准获得第二个每周维持剂量：
i)若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
ii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则降低剂量0.5mg；
iii)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
iv)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1.5mg；或
v)若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量3mg。
实施方案29.实施方案26或27中任一者的方法，还包括：
a)确定待施用至受试者的胰岛素受体激动剂的第三个每周维持剂量；并且
b)在第二个每周维持剂量施用至受试者后一周，施用第三个每周维持剂量的胰岛素受体激动剂至受试者。
实施方案30.实施方案18的方法，其中通过包括如下的方法确定第三个每周维持剂量：
a)在施用第二个每周维持剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用第二个每周维持剂量后的该周内确定受试者的FG；
c)确定是否应当调整第二个每周维持剂量，旨在根据以下标准获得第三个每周维持剂量：
i)如果先前每周维持剂量是≤5mg：
a.若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量1.5mg；
b.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
c.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.25mg；
d.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.5mg；或
e.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.75mg。
ii)如果先前每周维持剂量是>5mg：
a.若在前一周期间受试者具有以下一个或多个情况：<80mg/dL的中位FG、一次夜间低血糖发作或多次低血糖发作，则降低剂量2mg；
b.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：80–100mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则不改变剂量；
c.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：101-140mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量0.5mg；
d.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：141-180mg/dL的中位FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1mg；或
e.若在前一周期间受试者具有以下每种情况：>180mg/dL的FG、不多于一次低血糖发作且无夜间低血糖发作，则升高剂量1.5mg。
实施方案31.实施方案28或29的方法，还包括施用一个或多个后续每周维持剂量，其中根据实施方案29的第i)项和第ii)项中所述的标准确定后续每周维持剂量。
实施方案32.实施方案2-3中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定负荷剂量：
a)获得受试者的FG和BW；并且
b)使用受试者的FG和BW根据以下标准确定负荷剂量：
i)如果受试者的BW是≤80kg并且中位FG是100-140mg/dL，则负荷剂量＝120I.U.；
ii)如果受试者的BW是81-100kg并且FG是100-140mg/dL，则负荷剂量＝200I.U.；
iii)如果受试者的BW是101-120kg并且FG是100-140mg/dL，则负荷剂量＝240I.U.；
iv)如果受试者的BW是≤80kg并且中位FG是141-180mg/dL，则负荷剂量＝250I.U.；
v)如果为以下任意情况，则负荷剂量＝280I.U.：
a.受试者的BW是>120kg并且中位FG是100-140mg/dL；或
b.受试者的BW是81-100kg并且中位FG是141-180mg/dL；
vi)如果受试者的BW是≤80kg并且中位FG是181-220mg/dL，则负荷剂量＝370I.U.
vii)如果为以下任意情况，则负荷剂量＝420I.U.：
a.受试者的BW是81-100kg并且中位FG是181-220mg/dL；或
b.受试者的BW是101-120kg并且中位FG是141-180mg/dL；
viii)如果为以下任意情况，则负荷剂量＝490I.U.：
a.受试者的BW是>120kg并且FG是141-180mg/dL；或
b.BW是≤80kg并且中位FG是>200mg/dL；
ix)如果为以下任意情况，则负荷剂量＝560I.U.：
a.受试者的BW是≥101kg并且FG是181-220mg/dL；或
b.受试者的BW是181-100kg并且FG是>200mg/dL；
x)如果受试者的BW是101-120kg并且FG是181-220mg/dL，则负荷剂量＝630I.U.；或
xi)如果受试者的BW是>120kg并且FG是>220mg/dL，则负荷剂量＝700I.U.。
实施方案33.实施方案1-3或31中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定每周维持剂量：
a)在施用先前剂量后合计低血糖的频率和严重程度一周；
b)在施用先前剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)根据以下等式计算每周维持剂量：
每周维持剂量＝先前剂量–14*X+14*Y
其中：
i)如果受试者的FG是≥101；或受试者已经施用过至少3个先前剂量且具有81-100的FG，则X＝0；
ii)如果受试者的FG是≤80且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则X＝1；
iii)如果受试者的FG是81-100且受试者已经施用过二个先前剂量，则X＝2；
iv)如果受试者的BW是81-100且受试者已经施用过一个先前剂量，则X＝3；或
v)如果受试者的中位FG是≤80且受试者已经施用过一个先前剂量，则X＝5；并且
其中：
vi)如果受试者的FG是≤100；受试者的FG是81-100且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝0；
vii)如果受试者的FG是101-140且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝1；
viii)如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝2；
ix)如果受试者的FG是>180mg/dL且受试者已经施用过至少3个先前剂量，则Y＝3；
x)如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过2个先前剂量，则Y＝5；
xi)如果受试者的FG是141-180且受试者已经施用过1个先前剂量；或受试者的FG是>180且受试者已经施用过2个先前剂量，则Y＝8.57；或
xii)如果受试者的FG是>180且受试者已经施用过1个先前剂量，则Y＝15；
条件是：如果受试者在前一周中任何时间具有<70mg/dL的任何SMBG读数，则Y可以不>0；并且如果受试者在前一周出现多次已记录的低血糖发作伴FG<70mg/dL；需要辅助的重度低血糖；和/或≤54mg/dL的已详实记录的低血糖，则必须降低剂量。
实施方案34.实施方案1的方法，其中受试者为胰岛素初用并且其中第一剂量是约70I.U.。
实施方案35.实施方案1或33-34中任一者的方法，其中通过包括如下的方法确定第二剂量：
a)在施用先前剂量后合计低血糖的发生率和时程一周；
b)在施用先前剂量后的该周内确定受试者的FG；并且
c)根据以下等式计算每周维持剂量：
每周维持剂量＝先前剂量–14*X+14*Y
其中：
i)如果FG是>71，则X＝0；
ii)如果FG是55-70，则X＝1；或
iii)如果FG是<54，则X＝2；并且
其中：
i)如果FG≤100，则Y＝0；并且
ii)如果FG是101-125，则Y＝1；或
iii)如果FG是>125，则Y＝2；并且
条件是，如果受试者在前一周中任何时间具有<70mg/dL的任何SMBG读数，则Y可以不>0。
实施方案36.实施方案1或33-35中任一者的方法，还包括施用一个或多个额外的每周维持剂量，其中通过实施方案35的步骤(a)-(c)所述的相同过程确定一个或多个额外每周维持剂量的每一者。
实施方案37.一种在患有糖尿病的有需求受试者中提供血糖控制的方法，包括：
a)根据以下标准，向所述受试者施用初始剂量的每周基础胰岛素-Fc(BIF)：
i)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有II型糖尿病(T2D)且空腹葡萄糖(FG)>120mg/dL；或
c.患有I型糖尿病(T1D)；
ii)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
实施方案38.实施方案37的方法，其中初始剂量是3倍于每周预期维持剂量的负荷剂量。
实施方案39.实施方案37或38中任一者的方法，其中受试者为胰岛素初用并且负荷剂量是300U。
实施方案40.实施方案38的方法，其中受试者患有T2D并且FG>120mg/dL，并且其中每周预期维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素日剂量。
实施方案41.实施方案37-40中任一者的方法，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高20单位；或
iv)如果受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高40单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于每周预期维持剂量，如若该维持剂量是BIF的初始剂量；或者等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
实施方案42.实施方案37-41中任一者的方法，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>10单位/天的基础胰岛素治疗。
实施方案43.实施方案37-42中任一者的方法，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>20单位/天的基础胰岛素治疗。
实施方案44.实施方案37-40中任一者的方法，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前，具有基线FG≤120mg/dL和/或正在接受<20单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高10单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高20单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
实施方案45.实施方案37-40中任一者的方法，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前正在接受<10单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高5单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高10单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前剂量。
实施方案46.实施方案41-45中任一者的方法，其中如果在前一周中受试者具有<70mg/dL的血糖发作，则不升高每周维持剂量。
实施方案47.实施方案37-46中任一者的方法，其中如果在前一周中，受试者具有以下情况中任一者，则每周维持剂量降低40单位：
a)≥3次≤70mg/dL的血糖发作；
b)≥1次≤70mg/dL的夜间血糖发作；
c)≥1次≤54mg/dL的血糖发作；或
d)任何的重度低血糖发作。
实施方案48.实施方案41-47中任一者的方法，其中受试者尚未用MDI治疗。
实施方案49.实施方案37-40中任一者的方法，其中受试者患有T2D并且正在接受MDI治疗，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果每周维持剂量是BIF的初始剂量，则每周维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量；
b)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且受试者具有≤120mg/dL的基线FG或在启用BIF治疗之前接受<20单位的每天基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低10-20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高10单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
c)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且如果受试者具有>120mg/dL的基线FG且在启用BIF治疗之前接受≥20单位/天的基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高40单位。
实施方案50.实施方案37或38中任一者的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准确定负荷剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7x3；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7x3；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7x3。
实施方案51.实施方案37-38或50中任一者的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第一个每周维持剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7。
实施方案52.实施方案37-38或50-51中任一者的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第二个和后续每周维持剂量：
a)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低每周维持剂量到先前的较低剂量；
b)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
c)如果前一周期间受试者的中位FG是121-150mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高5单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高10单位；
d)如果前一周期间受试者的中位FG是151-180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高10单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高20单位；
e)如果前一周期间受试者的中位FG是>180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高20单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高30单位；
实施方案53.实施方案49-52中任一者的方法，其中如果受试者出现一个或多个据信归因于BIF而非受试者餐时胰岛素的低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案54.实施方案49-53中任一者的方法，其中如果受试者出现一次或多次夜间低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案55.实施方案49-54中任一者的方法，其中如果受试者出现一次或多次重度低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案56.实施方案37-55中任一者的方法，其中在启用BIF治疗后第一个12周中的每周及此后每4周确定调整任何每周维持剂量的需要。
实施方案57.实施方案37-56中任一者的方法，其中所述方法包括在患者中改善血糖控制。
实施方案58.用于治疗糖尿病的BIF，其中治疗包括通过以下提供血糖控制：
a)根据以下标准向所述受试者施用BIF的初始剂量：
iii)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有T2D且FG>120mg/dL；或
c.患有T1D；
iv)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
实施方案59.用于实施方案58中的BIF，其中初始剂量是3倍于每周预期维持剂量的负荷剂量。
实施方案60.用于实施方案58或59任一项中的BIF，其中受试者为胰岛素初用并且负荷剂量是300U。
实施方案61.用于实施方案59中的BIF，其中受试者患有T2D并且FG>120mg/dL并且其中每周预期维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素日剂量。
实施方案62.用于实施方案58–61任一者中的BIF，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高20单位；或
iv)如果受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高40单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于每周预期维持剂量，如若该维持剂量是BIF的初始剂量；或者等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
实施方案63.用于实施方案58–62任一者中的BIF，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>10单位/天的基础胰岛素治疗。
实施方案64.用于实施方案58–63任一者中的BIF，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>20单位/天的基础胰岛素治疗。
实施方案65.用于实施方案58–62任一者中的BIF，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前，具有基线FG≤120mg/dL和/或正在接受<20单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高10单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高20单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
实施方案66.用于实施方案58–62任一者中的BIF，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前正在接受<10单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高5单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高10单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前剂量。
实施方案67.用于实施方案63-66任一者中的BIF，其中如果在前一周中受试者具有<70mg/dL的血糖发作，则不升高每周维持剂量。
实施方案68.用于实施方案58–67任一者中的BIF，其中如果在前一周中，受试者具有以下情况中任一者，则每周维持剂量降低40单位：
a)≥3次≤70mg/dL的血糖发作；
b)≥1次≤70mg/dL的夜间血糖发作；
c)≥1次≤54mg/dL的血糖发作；或
d)任何的重度低血糖发作。
实施方案69.用于实施方案62–68任一者中的BIF，其中受试者尚未用MDI治疗。
实施方案70.用于实施方案58-61任一者中的BIF，其中受试者患有T2D并且正在接受MDI治疗，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果每周维持剂量是BIF的初始剂量，则每周维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量；
b)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且受试者具有≤120mg/dL的基线FG或在启用BIF治疗之前接受<20单位的每天基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低10-20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高10单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
c)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且如果受试者具有>120mg/dL的基线FG且在启用BIF治疗之前接受≥20单位/天的基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高40单位。
实施方案71.用于实施方案58或59中任一者的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准确定负荷剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7x3；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7x3；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7x3。
实施方案72.用于实施方案58-59或71任一者中的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第一个每周维持剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7。
实施方案73.用于实施方案58-59或61-62任一者中的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第二个和后续每周维持剂量：
a)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低每周维持剂量到先前的较低剂量；
b)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
c)如果前一周期间受试者的中位FG是121-150mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高5单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高10单位；
d)如果前一周期间受试者的中位FG是151-180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高10单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高20单位；
e)如果前一周期间受试者的中位FG是>180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高20单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高30单位；
实施方案74.用于实施方案70–73任一者中的BIF，其中如果受试者出现一个或多个据信归因于BIF而非受试者餐时胰岛素的低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案75.用于实施方案70-74中任一者的BIF，其中如果受试者出现一次或多次夜间低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案76.用于实施方案70-75中任一者的BIF，其中如果受试者出现一次或多次重度低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
实施方案77.用于实施方案58–76任一者中的BIF，其中在启用BIF治疗后第一个12周中的每周及此后每4周确定调整任何每周维持剂量的需要。
实施方案78.用于实施方案58-77中任一者的BIF，其中治疗包括在患者中改善血糖控制。
实施方案79.BIF在制造药物中的用途，所述药物用于治疗根据实施方案58-78中任一项的糖尿病。
本发明进一步由以下实施例说明，所述实施例不得解释为限制性的。
实施例
SAD研究和MAD研究。
研究设计成评价BIF在健康志愿者和T2DM患者中的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)效果。单个剂量递增(SAD)研究是在健康受试者和T2D患者中实施的随机分配、研究者设盲和受试者设盲、安慰剂对照、单个剂量、单研究中心、剂量递增研究。本研究中探索了六个BIF剂量水平--2、10、12、17、20和35mg。在8位健康受试者或8位T2D患者(每个队列6位患者接受BIF并且2位患者接受安慰剂)的队列中评估BIF的剂量递增。对每个队列进行交错给药(Staggered dosing)，其中施用新的更高剂量的BIF。由于未知为实现血糖控制必备的等同于1单位基础胰岛素的BIF单位剂量，故BIF剂量以毫克表述。在第1天给药前、给药后8小时、及在第2-7天一天一次、第14天和在随访时(第29天)采集血液样品。
使用经验证的酶联免疫吸附测定(ELISA)方法，对这项研究期间获得的血浆样品分析BIF。定量下限(LLOQ)是300.00pM，并且定量上限是10000.00pM。验证期间分析间准确度(相对误差百分数[％])为-1.0％至5.4％。验证期间分析间精度(变异系数[CV]％)为4.8％至9.6％。
使用经验证的高效液相色谱方法和串联质谱(MS/MS)检测，对血浆样品分析甘精胰岛素。甘精胰岛素的LLOQ是8.25pM。甘精胰岛素的定量上限是1649.4pM。分别地，甘精胰岛素的验证期间分析间准确度。甘精胰岛素的验证期间分析间精度(相对标准差％)为3.8％至9.0％。
根据患者/受试者接受过的治疗，用于PK和PK/PD分析的完整分析集合由全部入选的接受至少1个剂量研究药物的患者/受试者组成。使用Phoenix WinNonlin 6.4版(Pharsight Corporation,USA)，通过标准非房室分析方法计算BIF和甘精胰岛素及代谢物的PK参数估计值。使用8.2版S-Plus for Windows分析PD数据。
主要分析参数是至最高BIF浓度时间(tmax)、BIF半寿期和BIF最高/最低浓度比。基于FG(使用来自8点葡萄糖曲线(8-point glucose profiles)的早餐前空腹血糖)7.3版，进行T2D患者的PD分析。
57位T2D患者和16位健康受试者参与研究。全部16位健康受试者均完成研究。56位完成研究的T2D患者当中，36位接受BIF(6位各自接受2、10、12、17、20和35mg)，12位接受安慰剂并且8位接受甘精胰岛素。16位健康受试者当中，12位接受BIF(6位各自接受5和10mg)并且4位接受安慰剂。
来自SAD研究的PK结果包括接受BIF的全部36位T2D患者和10位健康受试者。剂量-反应在健康受试者和患者中为线性，并且T2D患者中存在日间和受试者间变异性。平均而言，在施用单个剂量后，BIF在第4天达到Cmax。接受2mg、10mg、12mg、17mg、20mg、和35mg的患者的中位(范围)tmax分别是4.5(3.0-6.0)、4.5(3.0-5.0)、4.0(3.0-5.0)、4.5(2.0-14.0)、4.0(4.0-5.0)和4.5(3.0-6.0)。接受5mg或10mg的健康受试者的中位(范围)tmax分别是3.0(3.0-4.0)和3.0(1.0-6.0)。最大浓度似乎随健康受试者和T2D患者中的剂量按比例增加。BIF血浆浓度下降，在T2D患者中平均半寿期为大约17天。对于T2D患者中不同BIF剂量，计算的半寿期为14.8至18.5天，而对于健康受试者中2种BIF剂量，为11.8至15.5天。
来自SAD研究的PD结果显示，T2D患者中单剂施用BIF导致持久的空腹葡萄糖下降直至给药后至少5天。BIF施用导致施用首日内降糖。FG随BIF浓度增加而降低更多。
来自SAD研究的数据展示了2至35mg的单剂BIF后患有T2DM的研究参与者中降低葡萄糖的清晰证据。单剂后BIF的PK展示了支持每周一次给药的延时作用特征。在患有T2DM的研究参与者中，BIF在给药后大约4天达到最大浓度，继而是大约17天(范围从11至22天)的平均消除半寿期。
在消除半寿期长的情况下，遵循每周一次固定剂量治疗方案，预测在大约8至10周内达到PK稳态，浓度因蓄积而比单剂后高大约3倍。因此，基于PK建模，3倍于每周剂量的负荷剂量策略将在1剂后实现稳态暴露。
3倍负荷剂量策略用于多剂量递增(MAD)研究中。该MAD研究是一个在T2D患者实施以评估BIF的安全性和耐受性的三研究中心、随机分配、开放标签、阳性药对照、多剂量、两部分、剂量递增和平行设计研究。在多达8位T2D患者(6位接受BIF并且2位接受甘精胰岛素[Sanofi；法国巴黎])的队列中评估BIF的剂量递增。接受甘精胰岛素(U100)的患者继续其寻常给药方案直至给药前第1天时为止，并且先前未经甘精胰岛素治疗的患者按研究者的判断换算成适宜的甘精胰岛素剂量。分配至BIF组的患者在第一周施用期间第1天接受3倍每周维持剂量的负荷剂量，并且后续5周每周一次接受每周维持剂量(1、2、5、和10mg)以迅速实现稳态浓度。患者在第8天从CRU出院。对分配至甘精胰岛素对照组的患者每天按照与其寻常基础胰岛素相同的剂量和时程施用甘精胰岛素注射剂。
对研究期间获得血浆样品分析BIF和甘精胰岛素，并且如上文对SAD研究所述实施PK分析和PK/PD分析。
33位T2D患者参与研究，28位完成研究。患者介于40和69岁之间并且18位是男性(表1)。二十五位患者在第1天接受BIF(7位接受1mg，6位接受2mg，6位接受5mg并且6位接受10mg)并且22位在第6周接受BIF(6位接受1mg，5位接受2mg，5位接受5mg并且6位接受10mg)。
数据显示，在在第1周负荷剂量后，研究的全部剂量之间总体平均BIF tmax是4.3天。单个负荷剂量后PK可比于第6周时的浓度特征(按1/3剂量每周一次递送)，表明患者成功转换成类似于稳态并支持负荷剂量策略的PK特征。在T2D患者中，1周时间范围内剂量归一化的BIF浓度的最高/最低浓度比在稳态是约1.14。
在第-1、第4和第40天测量平均7点葡萄糖曲线。4个BIF治疗组之间葡萄糖曲线随时间推移保持恒定。具体而言，每周接受BIF的患者的葡萄糖曲线在6周研究范围内一致。另外，BIF 7点葡萄糖曲线类似于甘精胰岛素曲线。更高的剂量水平激发更大的葡萄糖反应。接受BIF和甘精胰岛素的受试者之间不存在显著差异。
低血糖症是最频繁的治疗相关不良反应。施用BIF后报告的发作比甘精胰岛素更少(44.0％对62.5％)。用食品或饮料处理大部分事件。
II期研究
先前经口服抗糖尿病药物和基础胰岛素治疗的T2DM患者
一项研究旨在先前经口服抗糖尿病药物和基础胰岛素治疗的T2DM患者中历经32周评价BIF相比德谷胰岛素的安全性和疗效。研究设计包括负荷剂量和2个确定BIF每周维持剂量的不同算法。
根据下表19确定负荷剂量和每周预期维持剂量：
表19.缩略语：IU＝国际单位；HbA1c＝血红蛋白A1c
用于该研究的BIF组患者的两种算法利用不同的空腹葡萄糖(FG)目标和调整间隔时间：算法1是以FG≤140mg/dL为目标每2周调整并且算法2是以FG≤120mg/dL为目标每4周调整。下表20中示出剂量调整：
表20.
使用改良Riddle达标治疗算法，将德谷胰岛素滴定至≤100mg/dL的FG目标。研究参与者(N＝399按1:1:1比率)随机分配至3个平行治疗组中1者。参与者的平均年龄是60.2岁，基线HbA1c是8.1％并且糖尿病持续时间是14.7年。3个治疗组之间人口统计数据或基线特征无统计显著差异。
两个BIF组均相对于HbA1c从基线至第32周变化的主要终点实现非劣效性(非劣性界值(non-inferiority margin)＝0.4％)，BIF算法1、BIF算法2和德谷胰岛素的均数±SE降低分别为0.6±0.1％、0.6±0.1％和0.7±0.1％。与不同的血糖目标相符，如与BIF组相比，德谷胰岛素实现更大的葡萄糖距基线降低。类似地，评估<70mg/dL(3.9mmol/L)事件时，与德谷胰岛素相比，两个BIF给药组均显示显著更少的低血糖事件(全部详实记录的事件以及夜间事件)。<54mg/dL的低血糖事件(3.0mmol/L-全部详实记录的事件以及夜间事件)在三个给药组之间无显著差异。从基线至第32周与德谷胰岛素相比，两个BIF组均具有统计学上显著更小的体重增长。
总之，对于血糖控制，根据任一个给药算法每周施用时，BIF不劣于德谷胰岛素，如通过32周后HbA1c变化所测量，同时详实记录的和夜间的<70mg/dL低血糖的比率更低且增重更少。另外，未检测到安全性信号。
结果验证了PK/PD-IGI模型的预测能力并且用来更新模型。更新的模型用来形成下文更详细描述的临床试验中所研究的追加剂量滴定方案。
先前经每天多次注射疗法治疗的患者
一个具有3个研究阶段的多中心、随机分配、开放标签、平行、活性药物对照研究旨在经MDI治疗至少3个月无中断的T1DM患者中评价BIF给药算法相比德谷胰岛素的疗效和安全性。该研究将持续26周以获得为评估胰岛素efsitoraα的疗效和安全性必需的足够暴露持续时间。德谷胰岛素是这项研究中揭盲的有效活性药物并且将会用来与每天基础胰岛素比较BIF对血糖控制、低血糖和增重的影响。
相对于T1DM个体和群体中的疗效评估和安全性评估而言，纳入这项研究的疗效评估和安全性评估通常视为可靠和准确。主要疗效指标是从基线至第26周的HbA1c变化。这项研究的次要疗效评估是：从基线至第12周的HbA1c变化；从基线至第12周和第26周的FG变化；从基线至第12周和第26周的推注胰岛素剂量变化。
以下安全性评估将作为次要目标予以评价：低血糖发生率和比率；治疗期间发生的SAE的发生率；特别关注肝脏氨基转移酶变化的临床实验室评估。
参与者将按1:1比率随机分配以每周一次皮下接受BIF，根据本文所述的方法和治疗方案给药，或每天皮下接受德谷胰岛素，根据改良Riddle算法给药。
基于以下假设，完成治疗的参与者将提供至少80％统计把握度来展示BIF相对于德谷胰岛素在HbA1c从基线至26周变化方面的非劣效性：
·真实平均差异＝0％
·SD 1.1％
·NIM 0.4％
·使用双侧α水平0.1
除非另外规定，否则将按双侧α水平0.1实施对治疗影响的全部检验，并且全部置信区间(CI)将按双侧90％水平给出。跨以下研究阶段，每位参与者参与研究的最大总持续时间是长达33周：
·研究阶段1：筛选和导入阶段，大约2周
·研究阶段2：治疗阶段，26周
·研究阶段3：安全性随访阶段，5周
在筛选时执行诸程序以建立纳入研究的合格性。下表21中示出入组标准。
表21.下表22中示出排除标准。
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表22.
一旦签署知情同意书(ICF)，在访视1时，研究参与者就将在疾病监测与疾病管理程序、研究日记和研究程序方面受到培训。参与者电子日记和参与者纸质笔记页将在访视2时和如将来访视的活动日程表中详述那样分发。将在访视2开始借助连续葡萄糖监测(CGM)采集基线自我监测血糖(self-monitoring blood glucose，SMBG)特征。参与者将在导入阶段期间继续接受其相同的基础与短效胰岛素治疗方案直至随机分配为止。对于满足研究准入标准的全部研究参与者，将在(访视2)***并且启动DexcomCGM设备。参与者将在访视2和访视3之间的非相邻日记录二条6点葡萄糖曲线(使用CGM设备)。该曲线应当包括当天每次主餐(早餐、午餐和晚餐)之前和其后2小时的读数。一个标准***(Dexcom G6)将根据生产商的CGM指导按揭盲模式使用。研究参与者将佩戴这种设备，始于访视2。另外，将允许全部研究参与者使用其个人血糖(BG)计额外检查BG或在门诊患者阶段期间取得SMBG量值。治疗决策将基于CGM读数。血糖计不得用来校准CGM设备。CGM校准必须使用随每个传感器提供的代码进行。参与者必须使用研究专用CGM接收器且不允许连接CGM***的发射器至个人智能手机，以确保在相应访视时数据可从接收器下载。
在访视2时，满足资格标准的研究参与者将就使用CGM设备、CGM传感器更换、解读基于CGM的BG值和报警和CGM要求受到培训。对于第一CGM环节，将向满足全部研究准入标准的研究参与者***CGM传感器作为访视2活动的一部分。
继续有资格参与研究的参与者将随机分组至2个治疗组之一。在访视3时随机分配后，参与者将参与一个26周治疗阶段。对于随机分组至BIF组的患者，以下IP施用指南适用：
·在第0至第8周期间，研究中心人员将在研究中心施用IP。参与者将接受关于如何自我施用IP的教育和培训。
·在第9至第12周期间，IP将在研究中心由参与者在训练有素的研究中心人员监督下复溶并且施用，从而确保参与者能够自我施用。
·在第13至第25周期间，除非当地法规要求在研究中心施用，否则滴定访视范围外IP可以由参与者居家自我施用，或任选地可以由研究中心人员每周一次施用。
·如必要，可以贯穿整个研究评审关于自我注射的信息。若研究者认定有必要，可以在研究期间任何时间进行额外访视以确保正确给药、滴定和研究药物施用。
在每周一次皮下(SC)施用BIF后，基于BIF的长半寿期，至达到稳态葡萄糖水平的时间据估计介于4至16周之间。由于可能想要在不到12周内实现BIF的治疗目标，同时高血糖风险低，一个负荷剂量策略可能适宜，其中首先给予足以实现有效暴露量的第一剂量，继而是逐一优化的每周剂量调整以实现目标反应。因此，专门为BIF开发一种给药算法来快速实现血糖目标。研究者将使用下文描述的给药算法启用并调整BIF以实现≤100mg/dL(<5.6mmol/L)的目标FG。
因此，推荐一个单次负荷剂量，随后是每周剂量调整。基于患者先前使用的基础胰岛素剂量、基线空腹血糖和告知3倍负荷剂量策略的BIF可用数据确定该负荷剂量。剂量调整基于既往空腹葡萄糖和低血糖事件。改变依据这些剂量调整算法推荐的剂量也根据研究者的判断并且将考虑低血糖和其他研究参与者安全顾虑。在偏离算法推荐的剂量情况下，这种偏离的医学依据必须由主要研究者记录。
基于既往基础胰岛素剂量和基线空腹血糖二者确定起始性BIF剂量。参与者可以进入使用甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素的本研究。与产品标示相符，这些胰岛素可以基于单位对单位转换并且出于这份研究方案的目的，视为等同。因为BIF半寿期长，故空腹葡萄糖反应的变化可能耗时数周达到稳态反应；因此，为了最小化实现预期血糖反应目标所需要的时间，负荷剂量策略将仅用于第一个剂量。
将根据换算当前基础胰岛素剂量(按单位计，U)成BIF剂量(以mg计)的以下指导实施起始剂量(即，负荷剂量)确定。
1.获得导入阶段期间评估的甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素既往每天基础胰岛素剂量。通过每天基础胰岛素总剂量(U)除以换算系数7U/mg，计算BIF的“基础胰岛素等同剂量”(以mg计)。
2.根据如下表23中所示的中位基线空腹血糖和参与者既往基础胰岛素剂量(U)类别，调整上文步骤1中计算的BIF剂量。这是每周预期起始剂量。
表23.BIF剂量调整(mg)。a取整从mg/dL至mmol/L的换算，以防止阈范围之间重叠并且以应对报告mmol/L读数时葡萄糖计显示小数后1位有效数字。b将这个剂量调整添加至基础胰岛素等同剂量以获得以mg计的BIF每周总剂量。
3.以上步骤2中所获得的每周预期起始剂量乘以3以获得负荷剂量。
例如，如果参与者每天使用35U德谷胰岛素，则该剂量根据步骤1换算成5mg BIF。如果那位参与者具有FG值155mg/dL，则根据步骤2和表15，这位参与者的剂量调整将是+1.5mg。因此，参与者的BIF每周预期起始剂量将是6.5mg，并且根据步骤3，参与者的负荷剂量将是19.5mg。在每次后续研究中心访视时，研究者将评估研究参与者前一周的血糖控制，并且根据需要，向研究参与者告知任何需要的剂量调整。将基于该访视前夕前一周中获得的至少3天(直至7天)的FG(从获得自CGM***的SMBG中确定，下文称作SMBG)的中位数确定剂量调整。
为了迅速使得实现目标FG≤100mg/dL(<5.6mmol/L)成为可能，同时最小化高血糖风险，已经设计一个剂量调整策略，其为负荷剂量后第一个每周剂量(即，本研究中访视4)提供比负荷剂量后第二个每周剂量(即，本研究中访视5)相对更大的调整量，及为负荷剂量后第二个每周剂量(即，本研究中访视5)提供比全部后续每周剂量相对更大的调整量。这个剂量调整策略将根据以下说明执行：
1.获得如上文所述的起始性每周总剂量。(这是所施用负荷剂量的1/3)。
2.在仔细查看自最后BIF剂量起详实记录的参与者空腹葡萄糖(访视之前3-7天)和低血糖后，使用下表24确定需要的剂量调整。
表24.每周剂量调整a基于来自前一周至少3个空腹葡萄糖读数的中位FG。b取整从mg/dL至mmol/L的换算，以防止阈范围之间重叠并且以应对报告mmol/L读数时葡萄糖计显示小数后1位有效数字。c第1周(访视4)的D是在第0周(访视3)施用的剂量的1/3。d第2周(访视5)的D是在第1周(访视4)施用的剂量。e后续访视的D是当前访视之前一周施用的剂量。f若在前一周中任何时间在<70mg/dL(<3.9mmol/L)详实记录到任何SMBG读数，则BIF剂量可以不升高。如果记录到SMBG<70mg/dL(<3.9mmol/L)的低血糖多次发作，则根据适用的访视次数遵循剂量减少指导。当重度低血糖(需要辅助)出现时或若在前一周在≤54mg/dL(≤3.0mmol/L)时详实记录到任何SMBG，应当降低剂量1mg。
例如，对于上述负荷剂量为19.5mg的参与者，起始周剂量是6.5mg。如果这位参与者自施用19.5mg负荷剂量以来未报告低血糖且使用第1周(访视4)列时，具有150mg/dL中位FG，则每周剂量应当升高1mg。因此，参与者在该负荷剂量后的第一个每周剂量(即，访视4)将是7.5mg。对于下一个每周剂量(即，访视5)，如果该参与者自施用7.5mg剂量以来未报告低血糖且使用第2周(访视5)列时，具有153mg/dL中位FG，则每周剂量应当升高0.5mg。因此，下一个每周剂量将是8mg。对于下一个每周剂量，使用“第3周(访视6)和全部后续周”列时，如果该参与者自上一个剂量以来具有133mg/dL中位FG，但报告一次夜间低血糖发作，则剂量应当降低0.5mg。因此，下一个每周剂量将是7.5mg。总是确认既往访视时施用的BIF剂量、访视之前该周期间的中位空腹葡萄糖和自上一剂研究药物以来的低血糖状态，使用与访视6(第3周)相同的方法管理后续访视。
从访视3(随机分配)起直至第25周要求遵守给药算法并且研究团队将定期监测这种遵守情况。将在早期剂量滴定期间密切监测研究参与者的安全，以确定是否调整换算过程及是否需要剂量调整算法。在顾虑研究参与者安全的情况下，研究者可以调整依据表8中剂量调整算法推荐的剂量。
对于随机分配至德谷胰岛素组的患者，德谷胰岛素将由参与者在第1天培训及受研究中心人员监督下首次施用后每天自我施用。德谷胰岛素的起始剂量是与研究参与者在进入研究之前使用的基础胰岛素相同的剂量。对于后续剂量调整，研究者将使用一种给药算法(改编自Riddle等人,2003)启用并调整德谷胰岛素，以指向≤100mg/dL(<5.6mmol/L)的FG供患者实现血糖目标。
在顾虑研究参与者安全或剂量调整尚未产生预期治疗效果的情况下，研究者可以对依据剂量调节算法推荐的德谷胰岛素剂量做出升高或降低调整并且须详实记录这种偏离的临床依据以及通过电子邮件告知礼来医学部。
在研究中心访视或电话访视时，研究者将评估患者前一周的血糖控制并且，如果需要，向患者告知任何需要的剂量调整。剂量将基于患者的血糖值。从访视3(随机分配)直至访视20(第26周)(包括端点值)起强制要求遵守为这项研究给定的给药算法。剂量升高可以按每周间隔且在最新升高后不短于5天进行。在一些情况下，患者访视可能间隔短于5天进行，原因是访视窗口允许；然而，如果自先前剂量升高以来尚未过去至少5天，则不应当升高剂量。相反，德谷胰岛素剂量可以按研究者判断随时降低。对本指导的任何偏离必须得到临床证据支持并伴有礼来医学部通知。胰岛素剂量算法已经由Strange(2007)综述。德谷胰岛素剂量升高算法改编自Riddle等人,2003并且将基于所谓“算法FG的定义”确定。算法FG是自最新胰岛素剂量增量以来第5、第6和第7天的FG(从SMBG确定)的中位数。如果自最新调整以来的间隔期已经长于7天，则依据最新3天FG的中位数决定剂量升高。如果患者仅在最新3天中2天测量其FG，则应当使用这2个FG值中较小者作为算法FG。如果对于最新3天仅可提供1个FG量值，则研究者应当利用自身判断来决定是否应当基于这个单一FG值调整剂量。
由于想要在尽可能多的患者中实现血糖目标，规定偶发事件以兼顾预先设定的研究方案访视和以及时方式升高德谷胰岛素剂量。因此，如果最新剂量增量是先前5天，则剂量增量决定于算法FG，后者是来自第4天和第5天的2个FG值中较小者。如果剂量增量是先前6天，则算法FG是来自第5天和第6天的2个FG值中较小者。在这两种情况下，如果仅可提供2个FG值中1者，则研究者应当利用自身判断来决定是否应当基于这个单一FG值调整剂量。
剂量增加算法定义如下：
·如果算法FG是101至120mg/dL(5.6至6.7mmol/L)，则剂量升高2U；
·如果算法FG是121至140mg/dL(6.8至7.8mmol/L)，则剂量升高4U；
·如果算法FG是141至180mg/dL(7.9至10.0mmol/L)，则剂量升高6U；并且
·如果算法FG是＞180mg/dL(10.0mmol/L)，则剂量升高8U。
达标治疗FG是≤100mg/dL(<5.6mmol/L)。在某些实施方案中，若在前一周中任何时间在<70mg/dL(<3.9mmol/L)详实记录到任何SMBG，则将不升高德谷胰岛素剂量。若记录到SMBG<70mg/dL(<3.9mmol/L)的多次低血糖发作，若重度低血糖(需要辅助)出现或若在前一周在≤54mg/dL(≤3.0mmol/L)时详实记录到任何SMBG，可以允许按照调整降低剂量2至4U。
在整个治疗阶段期间，全部组中的参与者均将继续使用同期短效胰岛素。不允许停止或变更治疗方案，以下情况除外：因医学原因或根据研究方案允许时需要剂量调整。
将指示研究参与者每天醒来后通过使用其CGM设备上显示的值，在其电子日记(eDiary)中记录空腹葡萄糖(FG)。另外，应当在要求的访视前当周在非连续天(早餐、午餐和晚餐之前及其后2小时)进行两次6点SMBG剖析。
出现重度、持续性高血糖的参与者将基于研究者的临床判断接受其计划外胰岛素治疗强化。需要其计划外胰岛素治疗强化的参与者将在试验中继续接受IP直至他们完成全部研究访视为止。
全部随机分配的参与者应当在末剂BIF后大约1周和末剂德谷胰岛素后1天接受全面的疗效和安全性评价，及在末剂BIF后大约6周和末剂德谷胰岛素后5天接受安全随访。在安全性随访研究阶段期间，参与者将继续CGM并且若适宜，将复转换成其先前使用的基础胰岛素疗法。
将鼓励在完成治疗阶段之前停用IP的参与者留在本研究中并完成直至访视20为止存在的任何计划内研究程序。留在本研究中的参与者将接受适当的降糖治疗方案。
将要求出于任何原因停用IP且不愿意返回接受安全随访的参与者进行提前终止(ET)访视作为如其最终研究访视。
来自受测滴定方案建模模拟的结果支持BIF相比德谷胰岛素的HbA1c距基线变化的非劣效性。
胰岛素初用患者。
一个具有3个研究阶段的多中心、随机分配、开放标签、平行、活性药物对照研究旨在筛选前经稳定剂量二甲双胍(单用或联用稳定剂量的DPPIV抑制剂和/或SGLT2抑制剂)治疗至少3个月的T2DM患者中评价BIF相比德谷胰岛素的疗效和安全性。研究设计大体与上述的T1D患者II期研究相同，但是存在一个不同的目标患者群体及一些其他相应的差异。
这项研究的群体纳入以下患者：在筛选前确诊经稳定剂量二甲双胍(单用或联用稳定剂量的DPPIV抑制剂和/或SGLT2抑制剂)治疗至少3月的T2DM；18至75岁；筛选时具有7.0％至9.5％的基线HbA1c值(包括端点值)；筛选前已经过稳定剂量的二甲双胍(单用或联用稳定剂量的DPPIV抑制剂和/或SGLT2抑制剂)治疗3个月并且愿意在整个研究期间继续稳定给药；并且具有介于20和45kg/m2(包括端点值)之间的体重指数(BMI)，同时过去3个月内无显著增重或减重(≥5％)。
该群体排除以下参与者：筛选前6个月内具有超过1次需要住院的酮症酸中毒或高渗性状态/昏迷发作史；筛选前6个月以内已有过任何重度低血糖发作和/或低血糖未察觉；已有过以下CV病状中任一者：急性心肌梗死，纽约心脏学会III或IV类心力衰竭或脑血管意外(卒中)；在筛选前已接受过胃旁路(减重)术或限制性减重术(例如，)；具有急性或慢性肝炎或任何其他肝脏疾病的明显临床体征或症状，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)例外(即，NAFLD患者有资格参与)，和/或具有升高的肝酶量值，如依据以下所确定：无Gilbert’s综合征情况下总胆红素>1.5倍正常值上限(ULN)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸氨基转移酶(SGPT)>2.0x ULN，或天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草酰乙酸转氨酶(SGOT)>2.0x ULN；具有<30mL/分钟/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)；具有>400mg/dL的空腹三酰甘油或>600mg/dL的非空腹三酰甘油；在筛选(访视1)之前3个月内已出现明显的体重减轻或增重(>5％)；具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，或已经从有临床意义的恶性肿瘤(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)消退少于5年或按照研究者的观点面临升高的癌症形成或癌症复发风险；对研究药物或其赋形剂中任一者具有已知的超敏反应或***反应；患有按照研究者的观点，将会带给患者显著风险、妨碍患者遵循和完成研究方案或干扰安全性数据、疗效数据或PD数据解读的任何其他严重疾病或病状(例如，已知的药物或酒精滥用/经常消费或精神疾病)；在筛选前3个月内有过输血或重度失血或患有可能干扰HbA1c测量的任何血液学病症(例如，血红蛋白病、溶血性贫血、镰刀形红细胞疾病)；正在使用可能显著影响血糖控制的药物(例如，烟酸[如果<1.0g/天，则允许]，胆汁酸螯合剂或己酮可可碱)；正接受长期(>14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括局部用、眼内、鼻内和吸入制剂)或已经在筛选前当月以内接受这种疗法>14天；正在使用或在筛选前3个月内已经使用促进体重减轻的处方药或非处方药(OTC)。参与的患者必须同意研究期间不启动除治疗糖尿病的生活方式和膳食措施之外的意在减少体重的饮食和/或锻炼计划；在筛选前3个月内已经接受磺酰脲(SU)、格列酮、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂或胰岛素治疗，因急性状况而短期使用胰岛素(筛选之前最近6个月内≤14天)除外；按筛选前尚未稳定1个月的剂量正使用或已经使用降压药物；和有孕或意图怀孕、正在授乳/母乳喂养(包括使用吸奶器)或不愿意保持禁欲或使用生殖控制措施的育龄女性。
接受二甲双胍(单用或联用稳定剂量的DPPIV抑制剂和/或SGLT2抑制剂)的参与者将继续接受其相同剂量以允许随机分配时可靠评估HbA1c。如果参与者出现禁用二甲双胍、DPPIV抑制剂和/或SGLT2抑制剂(若筛选时使用)的病状或启用在筛选和随机分配之间禁用的药物，将认定他们不满足资格并且将在随机分配之前从试验退出。
对于除报告筛选临床实验室评估结果外满足研究准入标准的全部参与者，将在评估基线FGM的访视1***并且启动用于扫描式葡萄糖监测(FGM)的LibrePro传感器。如果最终确定患者为筛选失败，可以移除并弃去该传感器或患者可以继续佩戴长达14天并且返还给研究中心供读数和诊断。全部确认的合格参与者均应当继续佩戴传感器长达14天并且继续佩戴传感器至访视3以移除，或如果该访视比***后14天更晚发生，随身携带传感器至访视3。
参与者将在随机分配前、访视15和访视20经历3个在14天时间段内使用LibrePro***(Abbott)的FGM环节。患者将保持不知这些评估结果直至研究完成为止。
(第0周、访视3)BIF负荷剂量基于基线中位空腹葡萄糖和访视3时体重。类似于上述T1D患者中的研究，使用一个负荷剂量策略来最小化为实现预期目标血糖反应所需的时间及第一周内实现稳态浓度。该负荷剂量包含基于研究伊始患者中位空腹葡萄糖和体重，从预期起始性每周维持剂量起升高大约3倍的单个剂，并且使用下表25确定。
表25.使用中位基线空腹血糖和体重在访视3确定BIF负荷剂量。a取整从mg/dL至mmol/L的换算，以防止阈范围之间重叠并且以应对报告mmol/L读数时葡萄糖计显示小数后1位有效数字。
例如，如果参与者体重83kg并且具有185mg/dl的中位FG，则BIF的初始剂量是10.5mg。这个10.5mg剂量代表基于研究伊始患者中位空腹葡萄糖和体重预期需要的每周维持剂量升高3倍，基于参与者体重和FG，其每周维持剂量将预期是3.5mg。然而，为了迅速达到目标FG值，负荷剂量后当周待施用的实际每周维持剂量基于下一周期间参与者的FG值和任何低血糖事件调整，如下文更详细描述。
达标治疗FG是≤100mg/dL(<5.6mmol/L)。将根据下表26，基于访视前夕前一周中获得的至少3天(至多7天)的FG中位数确定BIF的后续每周维持剂量的剂量调整。全部剂量均应当取整至最近的0.25mg。
表26.使用前一周剂量(D)、中位空腹葡萄糖和低血糖发作时BIF的每周剂量调整。a基于来自前一周至少3个空腹葡萄糖读数的中位空腹葡萄糖。b第1周(访视4)的D是来自表1的初始剂量的1/3。第2周(访视5)的D是第1周(访视4)剂量。c始于第3周(访视6)的BIF剂量调整将取决于先前(第2周)剂量(D)是否≤5mg或>5mg并且将每周调整直至第12周(访视15)，随后在第16周(访视17)、第20周(访视18)和第24周(访视19)调整。D若在前一周中任何时间在<70mg/dL(<3.9mmol/L)详实记录到任何SMBG读数，则BIF剂量可以不升高。如果记录到SMBG<70mg/dL(<3.9mmol/L)的低血糖多次发作，则根据适用的访视次数遵循剂量减少指导。当重度低血糖(需要辅助)出现时或若在前一周在≤54mg/dL(≤3.0mmol/L)时详实记录到任何SMBG，应当降低剂量1mg。e取整从mg/dL至mmol/L的换算，以防止阈范围之间重叠并且以应对报告mmol/L读数时葡萄糖计显示小数后1位有效数字。
例如，对于接受负荷剂量10.5mg的上述参与者，每周预期起始剂量将是3.5mg。在后一周期间，参与者未报告低血糖并且具有175mg/dL的中位FG。使用表18的第1周(访视4)列，参与者在负荷剂量后的第一个每周维持剂量将是6.5mg。在施用第一个每周维持剂量后的该周期间，参与者未报告低血糖并且具有163的中位FG。使用第2周(访视5)列，每周剂量应当升高1.5mg，从而第二个每周维持剂量将是8.0mg。在施用第二个每周维持剂量后的该周期间，参与者具有133mg/dL的中位FG。使用“后续周”列，每周维持剂量应当升高0.5mg，从而第三个每周维持剂量将是8.5mg。如上文对第三个每周维持剂量所述，使用“后续周”列确定全部后续周的剂量调整。
基于以下标准(FDA2008)，应当在随机分配后出现重度、迁延性高血糖的患者中考虑额外的治疗性干预：
a)在随机分配后前6周期间任何2周时间或更长时间范围内平均FG>270mg/dL(>15.0mmol/L)；或
b)从随机分配后第6周至第12周任何2周时间或更长时间范围内平均FG>240mg/dL(>13.3mmol/L)；
c)第12周后任何2周时间或更长时间范围内平均FG>200mg/dL(>11.1mmol/L)。
研究者应当首先确认，患者没有造成重度高血糖的急性病状并且在研究的前12周后，确认患者充分遵守配属的治疗方案。在考虑相关临床标准后，研究者将与患者磋商下决定适当的降糖干预措施(拯救干预措施)。参见第6.5节中的表了解允许的药物。接受高血糖管理新干预措施的患者也应当在试验中的剩余时间继续施用IP。
德谷胰岛素将按起始剂量10IU/天施用，如批准的产品标示中所述。如上文对T1D患者II期研究所述那样确定并施用后续剂量调节量。
来自受测滴定方案建模模拟的结果支持BIF相比德谷胰岛素的HbA1c距基线变化的非劣效性。
III期研究
设计了具有3个研究阶段的多中心、随机分配、平行、活性药物对照、达标治疗试验，所述研究阶段包括筛选/导入阶段、治疗阶段和安全性随访阶段。计划的治疗阶段是26周、52周和78周。患者群体包括：先前接受每天基础胰岛素(但非MDI)治疗的T2DM患者；胰岛素初用T2DM患者；正在接受MDI治疗的T2DM患者和T1DM患者。
正接受每天基础胰岛素(但非MDI)治疗的T2DM患者
一个评价BIF相比德谷胰岛素在接受基础胰岛素治疗的T2D参与者中疗效和安全性的III期、多中心、随机分配、开放标签、活性药物对照研究。该研究由一个3周筛选/导入阶段、一个78周治疗阶段和一个5周安全随访阶段组成。主要结果是第26周时HbA1c距基线变化。
只有参与者满足包括以下者的预定纳入标准，它们才有资格入选本研究：1.筛选时至少18岁(或根据当地法规为更大)；2.确诊根据WHO标准目前接受基础胰岛素治疗的T2D；4.筛选时具有6.5％-10％(包括端点值)的HbA1c值；5.按照研究者的观点，已经在筛选前伴随或未伴随非胰岛素糖尿病治疗药(以下者多达3种：二肽基肽酶(DPP-4)IV抑制剂；SGLT2抑制剂；二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂)，接受根据本地产品标签使用的以下胰岛素治疗方案之一的稳定治疗方案治疗至少90天：每天一次U100或U200德谷胰岛素；每天一次U100或U300甘精胰岛素；每天一次或两次U100地特胰岛素，或；每天一次或两次人胰岛素NPH；6.筛选时具有小于或等于45kg/m2的体重指数。
如果以下任何标准适用，从本研究排除参与者：1.在研究者看来过去3个月内已经出现显著增重或减重(例如，≥5％)；2.确诊T1D、迟发自身免疫性糖尿病或除T2D之外的特定类型糖尿病(例如，单基因糖尿病，胰腺外分泌部疾病、药物所致或化学品所致糖尿病)；3.目前正接受或筛选前过去6个月内任何时间已接受过以下任何胰岛素疗法(妊娠除外)(因急性状况短期治疗例外)并且直至最长连续4周：餐时胰岛素、胰岛素混合物、吸入性胰岛素、U-500胰岛素或连续皮下胰岛素输注治疗；4.筛选前90天内已经接受过以下任何不允许的糖尿病药物：那格列奈类、磺酰脲类、普兰林肽，或噻唑烷二酮类；5.筛选前6个月内具有超过1次需要住院的酮症酸中毒或高渗性状态/昏迷发作史；5.正接受长期(>14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括肾上腺功能不全的替代疗法；局部用、眼内、鼻内和吸入制剂或关节内注射)或已经在筛选前当月以内接受这种疗法>14天；6.心血管：筛选前过去3个月中有过纽约心脏学会IV类心力衰竭或以下任何CV病状中任一者：急性心肌梗死、脑血管意外(卒中)或冠脉心脏搭桥手术；7.胃肠道：在筛选前1年内已接受过胃旁路(减重)术、限制性减重术(例如，)或袖状胃切除术；8.肝：具有急性或慢性肝炎、肝硬化或任何其他肝脏疾病的明显临床体征或症状，NAFLD例外(即，NAFLD患者有资格参与)，和/或具有如筛选时通过中心实验室所测定并且如下文所示的升高的肝酶量值：总胆红素>2x ULN；ALT/血清谷氨酸丙酮酸氨基转移酶>2.5x ULN；AST/血清谷草酰乙酸转氨酶>2.5x ULN或ALP>2.5x ULN；9.肾：有肾移植史，目前正接受肾脏透析或具有通过CKD-EPI公式计算的eGFR<20mL/分钟/1.73m2，如中心实验室在筛选时所测定；10.具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，已经从有临床意义的恶性肿瘤(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)消退少于5年或按照研究者的观点面临升高的癌症形成或癌症复发风险；10.对研究药物或其赋形剂中任一者具有已知的超敏反应或***反应；11.患有按照研究者的观点，将会带给研究参与者显著风险、妨碍研究参与者遵循和完成研究方案的任何其他严重疾病或病状(例如，已知的药物或酒精滥用精神疾病)；11.按照研究者的观点，6个月时间期限以内具有如依据《精神疾病诊断与统计手册-5》(DSM-5)定义的任何严重程度的任何物质使用障碍的当前史或最新史证据，尼古丁或咖啡因使用障碍例外；12.血液学：在访视1(第-3周)之前90天内有过输血或重度失血或患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血或镰状细胞性贫血或按照研究者的观点具有已知干扰HbA1c测量的任何其他血红蛋白异常性状。
满足准入标准的参与者将按2:1(BIF：德谷胰岛素)比率随机分配至以下治疗组：BIF：每周一次施用，和德谷胰岛素：每天一次施用。与每位参与者参与研究的总持续时间，包括筛选和治疗后随访阶段，是跨以下研究阶段的大约86周：研究阶段I：筛选和导入阶段，3周；研究阶段II：治疗阶段，78周，和；研究阶段III：安全随访阶段，5周。
将使用胰岛素预充笔(按5单位增量)每周一次在每周大致相同的时间和时日施用BIF。如果错过某剂量，若至少3天(72小时)余留直至下一个计划内剂量为止，则应当尽快施用它。如果在下一个计划内剂量之前间隔期不足3天余留，则错过的剂量应当略过并且下一个剂量应当在正式计划内时日施用。在每种情况下，参与者随后可以恢复其正式的每周一次给药计划。如果需要，每周给药日可以更改，只要上一剂已经早于至少3天施用过。
将使用市售胰岛素预充笔(按1单位增量)在每天大致相同的时间每天一次施用德谷胰岛素(U100)。
对于BIF，BIF预充笔中每次注射的最大单位数是400单位。一周大于400单位的剂量(每天大约57单位基础胰岛素[57×7天＝399])将要求多于1次注射。这项研究的一次最大负荷剂量是1600单位，且每周最大剂量是1400单位。
对于德谷胰岛素，每次注射德谷胰岛素(U100)的最大单位数是80单位。对于每天需要>80单位的参与者，将要求多于1次注射以施用德谷胰岛素的完整每天剂量。
对于两种治疗，将指示参与者从一次注射至下一次注射轮换注射部位，甚至在相同区域内部注射时亦如此。
将在随机分配之前，基于参与者的寻常每天基础胰岛素剂量确定参与者的BIF初始剂量和每周剂量或德谷胰岛素每天剂量。签就跨胰岛素类型/治疗方案做出单位对单位换算的能力而言，起始剂量考虑研究前基础胰岛素的标。对于一般将其研究前基础胰岛素治疗方案调节成更常规的每天一次(U-100)基础胰岛素治疗方案(例如，每天两次NPH或每天一次U-300甘精胰岛素)的参与者，每天总剂量降低20％，之后乘以7以获得每周剂量等同量。
待用的给药算法和滴定算法将基于如下文更详细描述的参与者的BIF或德谷胰岛素治疗分配情况。将指示参与者在随机分配当天不使用其研究前基础胰岛素，因为他们将在研究中心以分派的研究胰岛素给药。
在两个治疗组中，将进行胰岛素调整以实现和维持整个研究期80-120mg/dL的FBG目标间。有效滴定将在访视3至15(第0周至第12周)之间出现于两个治疗组中，该滴定将定名为滴定阶段，目标是截至访视15(第12周)实现胰岛素剂量稳定化，同时从访视15至38(第12周至第78周)的维持阶段期间每月调整。
两个治疗组中的参与者将每天执行自我监测的FBG。必须每周在分立时日上获得最少3个FBG读数，从而研究者可以查看数据，以使用滴定算法对每周一次或每天一次胰岛素做出剂量调整。用于决定始于访视6(第3周)的剂量调整的中位FBG从前一周中3个最新近的FBG获得。中位数是3个值按递增或递降顺序排布时的中间值。例如，如果过去连续3天中参与者的FBG是180、202和190，则中位数是190。如果参与者该周仅有2个FBG读数，则读数较小者应当用来确定剂量调整。如果仅可提供1个FBG测量，由研究者的决定是否仅使用单个FBG值确定更改剂量。
当(在任一治疗组中)考虑任何剂量调整时，研究者将审核参与者是否出现过任何详实记录的低血糖发作。如果参与者在前一周中出现任何详实记录的BG≤70mg/dL(≤3.9mmol/L)，则剂量不应当升高。另外，如果复合低血糖症剂量降低标准，则前一周的基础剂量降低，如下文更详细描述。
在这个章节，对整个治疗阶段期间访视3(第0周)时剂量启用及访视4(第1周)时施用每天剂量和后续给药/剂量调整提供BIF给药指示。
在随机分配访视(第0周)时，基于来自随机分配前该周的FBG确定起始剂量。FBG>120mg/dL的参与者应当遵循表27中指示，而FBG≤120mg/dL的参与者应当遵循表20中指示。注：如果参与者接受NPH每天两次或U300甘精胰岛素，则计算起始周剂量之前确定研究前基础胰岛素的每天寻常剂量时，研究前基础胰岛素剂量应当降低20％。
表27.BIF负荷剂量计算–FBG>120mg/dL的参与者。
负荷剂量不应当超过一剂1600单位。如果计算的负荷剂量是>1600单位，则最大负荷剂量1600单位作为一次剂量在访视3(第0周)给予。
表28.BIF起始周剂量计算–FBG≤120mg/dL的参与者。每周最大剂量不应当超过1400单位。如果每周计算剂量大于1400单位，则仅开具处方为1400单位。
访视4(第1周)：起始周剂量。如果参与者在前一周出现低血糖并且满足表29中列出的剂量降低标准中任一项，从起始周剂量扣减40单位以获得访视4(第1周)时施用的剂量。
表29.BIF的低血糖剂量降低。
如果不满足低血糖剂量降低标准，则施用起始周剂量。
以下步骤显示访视4(第1周)的起始周剂量示例计算。
表30.起始周剂量示例计算。
访视5(第2周)：滴定至第77周。如果参与者在前一周中出现任何详实记录的低血糖(BG≤70mg/dL)，则剂量不应当升高。如果参与者在前一周出现低血糖并且满足如表29中所述的剂量降低标准，则从每周先前剂量扣减40单位。
如果未报告BG≤70mg/dL，鉴于参与者来自随机分配前该周的中位FBG和/或其研究前基础胰岛素剂量，则使用来自前一周的中位FBG，以酌情从表31、表32或表33的滴定算法获得剂量调整。如表31-表33中所示，如果中位FBG处于80至120mg/dL(包括端点值)的目标范围内，则将不变更来自前一周的剂量。
表31.未联系下表32或表33描述的参与者的BIF剂量调整。
对于以中位FBG≤120mg/dL或研究前基础胰岛素剂量≥10单位/天和<20单位/天进入本研究的研究参与者，研究者可以根据表32调节BIF剂量。
表32.中位FBG≤120mg/dL或研究前基础胰岛素剂量≥10单位/天和<20单位/天的BIF剂量调整。
对于以研究前基础胰岛素剂量<10单位/天进入本研究的研究参与者，研究者可以根据表33调节BIF剂量。
表33.研究前基础胰岛素剂量<10单位/天的BIF剂量调整。
在这个章节，对整个治疗阶段期间访视3(第0周)时剂量启用及访视4(第1周)时施用每天剂量和后续给药/剂量调整提供德谷胰岛素给药指示。
访视3–(第0周)：来自研究前胰岛素剂量等同量的随机分配访视德谷胰岛素剂量确定。遵循表34中的指示计算参与者每天一次待施用的德谷胰岛素等同剂量。注：如果参与者接受NPH每天两次或U300甘精胰岛素，则确定研究中启用的德谷胰岛素每天一次剂量时，研究前基础胰岛素剂量应当降低20％。
表34.德谷胰岛素等同剂量。
访视4(第1周)至访视38(第78周)。如果参与者在前一周中出现任何详实记录的低血糖(BG≤70mg/dL)，则剂量不应当升高。如果参与者在前一周出现剂量降低标准的低血糖，则，如表235中所示降低每天剂量。
表35.德谷胰岛素低血糖剂量降低标准
如果不满足低血糖剂量降低标准，则使用来自前一周的中位FBG，以酌情从表36或表37中的滴定算法获得剂量调整。对于以研究前基础胰岛素剂量≥10单位/天进入本研究的参与者，研究者可以根据下表36调节德谷胰岛素剂量。
表36.研究前基础胰岛素剂量≥10单位/天的参与者的德谷胰岛素剂量调整。
对于以研究前基础胰岛素剂量<10单位/天进入本研究的参与者，研究者可以根据下表37调节德谷胰岛素剂量。
表37.研究前基础胰岛素剂量<10单位/天的参与者的德谷胰岛素剂量调整。
下表38中示出研究目标和终点。
表38.目标和终点。缩略语：DTSQ＝糖尿病治疗满意度调查问卷–变更版；CGM＝连续葡萄糖监测；HbA1c＝血红蛋白A1c；SMBG＝血糖自我监测；SIM-Q＝简易调查问卷；T2D＝II型糖尿病；TRIM-D＝治疗相关影响指标–糖尿病。
胰岛素初用T2DM患者
一项III期、平行设计、开放标签、随机分配对照试验旨在伴用或未伴用GLP-1RA时T2D用口服抗高血糖药物(OAM)未充分控制的胰岛素初用成人中评价BIF作为每周基础胰岛素与德谷胰岛素相比的疗效和安全性。研究期间参与者将继续采用0种至多达3种已允许非胰岛素糖尿病药物的既往稳定疗法。
基于随机分配给参与者的治疗，将提供按每周总单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供皮下每周一次施用BIF，或按每天单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供每天一次施用德谷胰岛素。在两个治疗组中，将向参与者提供自我监测血糖的葡萄糖计、教授低血糖识别和治疗并且给予研究方案相关任务培训。研究者将根据研究方案确定参与者的胰岛素剂量并且监督剂量调整以实现血糖目标，同时避免低血糖。研究的主要终点在52周。治疗持续时间是52周，并且拯救疗法启用将始于16周后。
研究团队实施设盲安全性数据的正式定期审查(遵循本研究的试验层面安全性审查计划)，并且外部数据监查委员会将审核揭盲的安全性数据，因为该委员会跨全部BIFIII期研究评价安全性。
关键设计特征包括下表39中所述的那些。
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表39.缩略语：BG＝血糖；CGM＝连续葡萄糖监测；FBG＝空腹血糖；FDA＝美国食品药品监督管理局；FGM＝扫描式葡萄糖监测；GLP-1RA＝胰高血糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c＝糖化血红蛋白A1c；LY＝BIF；MIDD＝模型引导的药物开发；NI＝非劣效性；OAM＝口服抗高血糖药物；PD＝药效动力学；PK＝药代动力学；PwT2D＝2型糖尿病人群；SD＝标准差。
本研究纳入标准包括以下：1.筛选时至少18岁(或根据当地法规为更大)；2.确诊根据WHO标准的2型糖尿病(T2D)；3.筛选时具有7.0％至10.5％(包括端点值)的基线糖化血红蛋白A1c(HbA1c)值；4.可接受的非胰岛素糖尿病治疗药可以包括以下0种到至多3种：磺酰脲类、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶(DPP-4)IV抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)-2抑制剂、双胍类(例如，二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；5.胰岛素初用。但是，允许筛选日之前用短期胰岛素治疗最长14天，也允许针对妊娠糖尿病的既往胰岛素治疗；6.筛选时具有≤45kg/m2的BMI，同时过去3个月内无显著增重或减重(≥5％)；7.在研究者看来，上进、能够且愿意如本研究方案要求那样学习如何自我注射治疗。
从本研究排除如果以下任何标准适用的个体：1.确诊1型糖尿病、迟发自身免疫性糖尿病或除T2D之外的特定类型糖尿病(例如，单基因糖尿病，胰腺外分泌部疾病、药物所致或化学品所致糖尿病)；2.先前30天内已经接受过以下任何不允许的糖尿病药物，包括：那格列奈类、普兰林肽、基础胰岛素、餐时胰岛素、胰岛素混合物、吸入性胰岛素、连续皮下胰岛素输注疗法；3.筛选前6个月内具有超过1次需要住院的酮症酸中毒或高渗性状态/昏迷发作史；4.筛选前6个月内有过任何重度低血糖发作；5.按照研究者的观点出现低血糖未察觉；6.心血管(CV)：筛选前过去3个月中有过纽约心脏学会IV类心力衰竭或以下任何CV病状中任一者：急性心肌梗死、脑血管意外(卒中)或冠脉心脏搭桥手术；7.胃肠道：在筛选前1年内已接受过胃旁路(减重)术、限制性减重术(例如，)或袖状胃切除术或按照研究者的观点已存在有临床意义的胃肌轻瘫；8.肝：具有急性或慢性肝炎、肝硬化或任何其他肝脏疾病的明显临床体征或症状，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)例外(即，NAFLD研究参与者有资格参与)，和/或具有如筛选时通过中心实验室所测定并且如下的升高的肝酶量值：总胆红素>2x正常值上限(ULN)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸氨基转移酶(SGPT)>2.5x ULN、或天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草酰乙酸转氨酶(SGOT)>2.5x ULN、碱性磷酸酶(ALP)>2.5x ULN；9.肾：有肾移植史，目前正接受肾脏透析或具有通过慢性肾脏疾病-流行病学公式计算的估计肾小球滤过率(eGFR)<20mL/分钟/1.73m2，如中心实验室在筛选时所测定；10.具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，已经从有临床意义的恶性肿瘤(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)消退少于5年或按照研究者的观点面临升高的癌症形成或癌症复发风险；11.对研究药物或其赋形剂中任一者具有已知的超敏反应或***反应；12.患有按照研究者的观点，将会带给研究参与者显著风险、妨碍研究参与者遵循和完成研究方案的任何其他严重疾病或病状(例如，已知的药物或酒精滥用精神疾病)；13.按照研究者的观点，6个月时间期限以内具有如依据DSM-5定义的任何严重程度的任何物质使用障碍的当前史或最新史证据，尼古丁或咖啡因使用障碍例外；14.血液学：在访视1之前90天内有过输血或重度失血或患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血或按照研究者的观点具有已知干扰HbA1c测量的任何其他血红蛋白异常性状；15.正接受长期(>14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括局部用、眼内、鼻内和吸入制剂)或已经在筛选前当月以内接受这种疗法>14天。
施用BIF和德谷胰岛素的时序和指示将相似于上文对正在接受每天基础胰岛素治疗的T2DM患者的III期研究所述者，例外是的研究中参与者尚未使用研究前基础胰岛素剂量，从而必须使用标准化每周预期维持剂量，其中预期所述维持剂量对这个患者群体适宜且为其所耐受。
对于随机分配接受BIF的参与者，每周预期维持剂量将100U，并且将使用3X负荷剂量，从而访视4(第1周)时初始剂量将是300U。任何调整每周维持剂量的需要此后将根据上述用于正在接受每天基础胰岛素治疗的T2DM患者III期研究的标准来确定，所述患者还受上述低血糖标准约束。
对于随机分配接受德谷胰岛素的参与者，第1天施用的初始剂量将是10U，并且此后将将根据上述用于正在接受每天基础胰岛素治疗的T2DM患者III期研究的标准，基于每周做出调整。
下表40中示出疗效和安全性目标、评估和终点
表40.疗效和安全性目标、评定和终点
接受MDI治疗的T2DM患者
一项III期、平行设计、开放标签、随机分配对照试验旨在进入研究之前接受每天一次或两次基础胰岛素及至少两次每天餐时胰岛素注射的T2D患者中评价BIF与甘精胰岛素相比的疗效和安全性。研究期间参与者将继续采用0种至3种已允许非胰岛素糖尿病药物的既往稳定疗法。
基于随机分配给参与者的治疗，将提供按每周总单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供皮下每周一次施用BIF，或按每天单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供每天一次施用甘精胰岛素。在两个治疗组中，将向参与者提供自我监测血糖的葡萄糖计、教授低血糖识别和治疗并且给予研究方案相关任务培训。研究者将如下所述那样确定参与者的胰岛素剂量并且监督剂量调整以实现血糖目标，同时避免低血糖。
关键设计特征包括下表41中所述的那些。
表41.缩略语：BG＝血糖；CGM＝连续葡萄糖监测；FBG＝空腹血糖；FDA＝美国食品药品监督管理局；FGM＝扫描式葡萄糖监测；GLP-1RA＝胰高血糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c＝糖化血红蛋白A1c；MIDD＝模型引导的药物开发；NI＝非劣效性；OAM＝口服抗高血糖药物；PD＝药效动力学；PK＝药代动力学；PwT2D＝2型糖尿病人群；SD＝标准差。
纳入标准包括以下：1.筛选时至少18岁(或根据当地法规为更大)；2.确诊根据WHO标准的目前每天接受基础胰岛素和至少两次餐时胰岛素注射治疗的2型糖尿病(T2D)；4.筛选时每天胰岛素总量小于或等于2单位/kg/天；5.筛选时具有7.0％至10％(包括端点值)的基线糖化血红蛋白A1c(HbA1c)值；6.已经在筛选前伴随或未伴随非胰岛素糖尿病治疗药，接受根据本地产品标签使用的以下胰岛素之一的稳定治疗方案治疗至少90天：每天一次U100或U200德谷胰岛素；每天一次U100或U300甘精胰岛素；每天一次或两次U100地特胰岛素；每天一次或两次人胰岛素中性鱼精蛋白锌(胰岛素)；7.已经在筛选前接受根据本地产品标签使用的以下胰岛素之一至少每天二次给药的稳定治疗方案治疗至少90天(一次餐时胰岛素给药必须在晚餐前进行)：赖脯胰岛素(U100和U200)；赖脯胰岛素-aabc(U100或U200)；门冬胰岛素(U100；包括Fiasp和Novolog)；谷赖胰岛素(U100)；普通胰岛素(U100)；可接受的非胰岛素糖尿病治疗药可以包括0种到至多3中以下：二肽基肽酶IV抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂、双胍类(例如，二甲双胍)或胰高血糖素样肽-1受体激动剂。注：全部非胰岛素糖尿病治疗药必须在筛选时根据相应的本地产品标签使用，并且参与者应当愿意根据研究方案在整个研究期间继续稳定给药。8.具有≤45kg/m2(包括端点值)的BMI，同时过去3个月内无显著增重或减重(≥5％)。
排除标准包括以下：1.在研究者看来过去3个月内已经出现显著增重或减重(例如，≥5％)；2.确诊1型糖尿病或迟发自身免疫性糖尿病或除T2D之外的特定类型糖尿病(例如，单基因糖尿病，胰腺外分泌部疾病、药物所致或化学品所致糖尿病)；3.90天内任何时间目前正接受以下任何胰岛素疗法(妊娠除外)(因急性状况短期治疗例外)并且直至最长连续4周：胰岛素混合物，Affreza(吸入性人常规胰岛素)、连续皮下胰岛素输注治疗、普通胰岛素U500；4.先前90天内已经接受过以下任何不允许的糖尿病药物，包括那格列奈类、磺酰脲类、普兰林肽、α-葡糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮；5.筛选前6个月内具有超过1次需要住院的酮症酸中毒或高渗性状态/昏迷发作史；6.筛选前6个月以内有过任何重度低血糖发作；7.按照研究者的观点出现低血糖未察觉；8.无cgm使用变更意图(例如，启动、停止、更换装置)在研究期间；9.心血管(CV)：筛选前过去3个月中有过纽约心脏学会IV类心力衰竭或以下任何CV病状中任一者：急性心肌梗死、脑血管意外(卒中)或冠脉心脏搭桥手术；10.胃肠道：在筛选前1年内已接受过胃旁路(减重)术、限制性减重术(例如，)或袖状胃切除术(sleeve gastrectomy)或按照研究者的观点已存在有临床意义的胃肌轻瘫；11.肝：具有急性或慢性肝炎或任何其他肝脏疾病的明显临床体征或症状，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)例外(即，NAFLD研究参与者有资格参与)，和/或具有如筛选时通过中心实验室所测定并且如下的升高的肝酶量值：总胆红素>2x正常值上限(ULN)，先前诊断的Gilbert病例外；丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸的氨基转移酶>2.5x ULN；或天冬氨酸氨基转移酶/血清谷草酰乙酸转氨酶>2.5x ULN；12.肾：有肾移植史，目前正接受肾脏透析或具有通过慢性肾脏疾病-流行病学公式计算的估计肾小球滤过率<30mL/分钟/1.73m2，如中心实验室在筛选时所测定；13.具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，已经从有临床意义的恶性肿瘤(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)消退少于5年或按照研究者的观点面临升高的癌症形成或癌症复发风险；13.血液学：在访视1之前90天内有过输血或重度失血或患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血或镰状细胞性贫血或按照研究者的观点具有已知干扰HbA1c测量的任何其他血红蛋白异常性状；14.正接受长期(>14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括局部用、眼内、鼻内和吸入制剂)或已经在筛选前当月以内接受这种疗法>14天。
如下表42和表43中描述那样提供启用和滴定BIF治疗的指示：
表42.启用BIF治疗指示。
表43.确定BIF每周维持剂量的指示。a降低可以取决于参与者的FBG值和其他独立临床特征，根据研究者的决定处于10-20单位范围内。
下表44中示出疗效和安全性目标、评定和终点
表44.疗效和安全性目标、评定和终点
T1D患者
设计一项III期、平行设计、开放标签、随机分配对照试验，所述试验将在进入研究之前接受基础推注MDI治疗的T1D参与者中评价BIF与德谷胰岛素相比的疗效和安全性。下表45中以更多细节提供研究说明。来自相似群体中比较BIF与德谷胰岛素的上述II期研究的可获得疗效数据和安全性数据支持选择研究群体和胰岛素活性药物。基于随机分配给参与者的治疗，将提供按每周总单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供皮下每周一次施用BIF，或按每天单位显示并递送胰岛素剂量的胰岛素预充笔供每天一次施用德谷胰岛素。在两个治疗组中，将向参与者提供用于管理糖尿病的揭盲CGM和葡萄糖计、教授低血糖识别和治疗并且给予研究方案相关任务培训。研究者将根据研究方案确定参与者的胰岛素剂量并且监督剂量调整以实现葡萄糖目标，同时避免低血糖。
关键设计特征包括下表45中所述的那些。
/>
表45.缩略语：CGM＝连续葡萄糖监测；FDA＝美国食品药品监督管理局；HbA1c＝糖化血红蛋白A1c；MIDD＝模型引导的药物开发；NI＝非劣效性；PD＝药效动力学；PK＝药代动力学；SD＝标准差。
纳入标准包括以下：1.筛选时至少18岁(或根据当地法规为更大)；2.筛选前确诊根据WHO标准的1型糖尿病(T1D)至少1年；3.筛选时具有7.0％至10％(包括端点值)的血红蛋白A1c(HbA1c)值；4.已经在筛选前根据本地产品标签接受基础推注胰岛素类似物MDI疗法至少90天，所述疗法包括：基础胰岛素类似物(甘精胰岛素U-100、甘精胰岛素U-300、德谷胰岛素、地特胰岛素)联用推注胰岛素类似物(胰岛素赖脯门冬谷赖胰岛素、Fiasp、Lyumjev)联用膳食；和5.具有≤35.0kg/m2的BMI。
排除标准包括以下：1.确诊2型糖尿病或迟发自身免疫性糖尿病；2.筛选前6个月以内具有多于1次需要住院的糖尿病性酮症酸中毒或高渗性状态/昏迷发作史；3.筛选前6个月以内有过超过1次重度低血糖发作(定义为因神经***失能性低血糖而需要辅助)；4.按照研究者的观点出现低血糖未察觉；5.具有过度的胰岛素抵抗，后者定义为筛选时已经接受>1.5单位/kg的胰岛素每天总剂量；6.心血管(CV)：筛选前过去3个月中有过纽约心脏学会IV类心力衰竭或以下任何CV病状中任一者：急性心肌梗死、脑血管意外(卒中)或冠脉心脏搭桥手术；7.胃肠道：在筛选前1年内已接受过胃旁路(减重)术、限制性减重术(例如，)或袖状胃切除术；按照研究者的观点存在有临床意义的胃肌轻瘫；8.肝：具有急性或慢性肝炎、肝硬化或任何其他肝脏疾病的明显临床体征或症状，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)例外(即，NAFLD研究参与者有资格参与)，和/或具有如筛选时通过中心实验室所测定并且如下的升高的肝酶量值：总胆红素>2x正常值上限(ULN)；丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸氨基转移酶>2.5x ULN、或天冬氨酸氨基转移酶/血清谷草酰乙酸转氨酶>2.5xULN、碱性磷酸酶(ALP)>2.5x ULN；9.肾：有肾移植史，目前正接受肾脏透析或具有通过慢性肾脏疾病-流行病学公式计算的估计肾小球滤过率<30mL/分钟/1.73m2，如中心实验室在筛选时所测定；10.具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，已经从有临床意义的恶性肿瘤(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)消退少于5年或按照研究者的观点面临升高的癌症形成或癌症复发风险；11.血液学：在访视1之前3个月以内有过输血或重度失血或患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血或镰状细胞性贫血或按照研究者的观点具有已知干扰HbA1c测量的任何其他血红蛋白异常性状；12.在筛选(访视1)前90天以内已接受包括NPH胰岛素、U-500胰岛素、常规人用胰岛素或任何预混胰岛素的胰岛素治疗方案；13.在筛选(访视1)前90天以内已经使用人胰岛素吸入粉剂(Afrezza)；14.在筛选(访视1)前90天以内已使用连续皮下胰岛素输注(CSII)治疗；15.在筛选(访视1)前90天内正接受除胰岛素之外，意在治疗糖尿病的任何口服或注射用药物；16.正接受长期(>14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括肾上腺功能不全的替代疗法；局部用、眼内、鼻内和吸入制剂)或已经在筛选前当月以内接受这种疗法>14天。
下表46和表47中描述启用和滴定BIF(包括达标治疗给药算法)的指示：
表46.确定负荷剂量和第一个每周维持剂量的指示
表47.后续每周维持剂量的剂量调整。
另外，提供针对某些低血糖事件降低剂量至先前较低剂量的准则。
使用改良Riddle达标治疗算法，将德谷胰岛素滴定至80-120mg/dL的FG目标。
下表48中示出疗效和安全性目标、评定和终点
表48.疗效和安全性目标、评定和终点。
T2DM患者的其他研究
在其他研究中，关键纳入标准包括在用稳定背景疗法的糖尿病既往诊断、至少18岁、基线HbA1c值为大约7至10％，和体重指数(BMI)介于20和45kg/m2之间。纳入标准和背景疗法将根据研究群体变动。
这些研究的主要目标是研究BIF与上市的基础胰岛素样甘精胰岛素或德谷胰岛素相比控制血糖的效果。相关的主要终点是展示非劣效性BIF相比这些基础胰岛素之一对于HbA1c距基线变化的非劣效性。次要疗效目标和安全性目标可以包括以下：实现HbA1c目标(有或无低血糖)的参与者的百分数；空腹葡萄糖变化；治疗阶段期间低血糖事件的比率；体重变化；抗药物抗体形成；和CGM衍生终点如处于目标范围、高于或低于目标范围的时间
研究参与者及其护理人员将酌情就高血糖和低血糖的体征和症状和如何按照研究方案指示进行葡萄糖监测受到培训。他们还可以根据需要频繁如检查其葡萄糖水平并且受到指示在各研究访视之间重度、持续性高血糖或重度低血糖情况下联系研究中心。将在研究日记中收集关于每次低血糖发作的适当信息。
将利用(使用经批准用于这个目的装置)自我血糖监测或连续葡萄糖监测来告知剂量调整并监测高血糖和低血糖。基于专用的预定阈值，出现重度、持续性高血糖的参与者将接受额外的降糖干预措施。另外，在患者满足低血糖风险升高定义的情况下，将提供指示以根据相应的给药算法首次降低BIF的剂量并且如果需要，随后停用研究药物。将向研究中心和研究参与者提供关于如何管理高血糖和低血糖的详细指示。将贯穿完整研究阶段密切监测研究参与者的安全，包括安全随访。
在一项III期研究中，胰岛素初用参与者的起始剂量推算自FG和BW，类似于上文在胰岛素初用II期2研究中所述的方案。下表49中描述这种方案的示例：
表49.
对于先前正在接受基础胰岛素治疗的参与者，将基于既往基础胰岛素剂量和FG数据确定起始剂量。
将基于前一周中的FG确定剂量调整。下表50中描述一套剂量调整准则的示例：
表50.
另外，除上述基于FG的剂量调整准则之外，还将在以下任何低血糖情况出现时执行剂量降低：记录到SMBG<70mg/dL的低血糖多次发作；重度低血糖(需要辅助)；和/在前一周中详实记录到≤54mg/dL的低血糖。此外，若在前一周中任何时间在<70mg/dL详实记录到任何SMBG读数，则剂量可以不升高。
设计一项额外研究以检验这些给药方案，它们旨在提供更简单的准则，同时仍实现预期血糖目标的给药方案，尽管有能更渐进地实现，并且不升高低血糖风险。
对于胰岛素初用参与者，相比先前接受每天基础胰岛素治疗过的那些初用参者，这些研究中施用的第一个剂量不同。胰岛素初用参与者的起始剂量是约70I.U。先前用基础胰岛素治疗的参与者将接受基于1对1单位从其先前每天胰岛素剂量换算成每周剂量乘以系数3的负荷剂量。例如，接受30I.U.每天甘精胰岛素的参与者将以开始BIF负荷剂量630I.U.(30I.U.×7天×3)。这个负荷剂量策略旨在实现有效暴露量以在这个转换阶段期间减少一过性高血糖。
全部参与者的后续每周剂量调整将基于如下表51中所示的FG值：
FG值(mg/dL) 剂量调整(I.U.)
<54 -28
55-70 -14
71-100 无变化
101-125 14
>125 28
表51.
另外，还将在以下任何低血糖情况出现时执行剂量降低：记录到SMBG<70mg/dL的低血糖多次发作；重度低血糖(需要辅助)；和/在前一周中详实记录到≤54mg/dL的低血糖。此外，若在前一周中任何时间在<70mg/dL详实记录到任何SMBG读数，则剂量可以不升高。
序列
SEQ ID NO:1
/>
序列表
<110> 伊莱利利公司
<120> 治疗糖尿病的方法
<130> X22854
<150> US 63/125,165
<151> 2020-12-14
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 299
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Glu
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Thr Cys
35 40 45
Ser Leu Asp Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gln Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gly Glu Cys
65 70 75 80
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
85 90 95
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
100 105 110
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
115 120 125
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
130 135 140
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
145 150 155 160
Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
165 170 175
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
180 185 190
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
195 200 205
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
210 215 220
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
225 230 235 240
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
245 250 255
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
260 265 270
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
275 280 285
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
290 295

Claims (43)

1.一种在患有糖尿病的有需求受试者中提供血糖控制的方法，包括：
a)根据以下标准，向所述受试者施用初始剂量的每周基础胰岛素-Fc(BIF)：
i)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有II型糖尿病(T2D)且空腹葡萄糖(FG)>120mg/dL；或
c.患有I型糖尿病(T1D)；
ii)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中初始剂量是3倍于每周预期维持剂量的负荷剂量。
3.根据权利要求1或2中所述的方法，其中受试者为胰岛素初用，并且负荷剂量是300U。
4.根据权利要求2所述的方法，其中受试者患有T2D并且FG>120mg/dL，并且其中每周预期维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素日剂量。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高20单位；或
iv)如果受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高40单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于每周预期维持剂量，如若该维持剂量是BIF的初始剂量；或者等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>10单位/天的基础胰岛素治疗。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>20单位/天的基础胰岛素治疗。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前，具有基线FG≤120mg/dL和/或正在接受<20单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高10单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高20单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前正在接受<10单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高5单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高10单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前剂量。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中如果在前一周中受试者具有<70mg/dL的血糖发作，则不升高每周维持剂量。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中如果在前一周中，受试者具有以下情况中任一者，则每周维持剂量降低40单位：
a)≥3次≤70mg/dL的血糖发作；
b)≥1次≤70mg/dL的夜间血糖发作；
c)≥1次≤54mg/dL的血糖发作；或
d)任何的重度低血糖发作。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，其中受试者尚未用MDI治疗。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中受试者患有T2D并且正在接受MDI治疗，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果每周维持剂量是BIF的初始剂量，则每周维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量；
b)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且受试者具有≤120mg/dL的基线FG或在启用BIF治疗之前接受<20单位的每天基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低10-20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高10单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
c)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且如果受试者具有>120mg/dL的基线FG且在启用BIF治疗之前接受≥20单位/天的基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高40单位。
14.根据权利要求1或2中所述的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准确定负荷剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7x3；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7x3；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7x3。
15.根据权利要求1-2或14中任一项所述的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第一个每周维持剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7。
16.根据权利要求1-2或14-15中任一项所述的方法，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第二个和后续每周维持剂量：
a)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低每周维持剂量到先前的较低剂量；
b)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
c)如果前一周期间受试者的中位FG是121-150mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高5单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高10单位；
d)如果前一周期间受试者的中位FG是151-180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高10单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高20单位；
e)如果前一周期间受试者的中位FG是>180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高20单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高30单位。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中如果受试者出现一个或多个据信归因于BIF而非受试者餐时胰岛素的低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中如果受试者出现一次或多次夜间低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中如果受试者出现一次或多次重度低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在启用BIF治疗后第一个12周中的每周及此后每4周确定调整任何每周维持剂量的需要。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述方法包括在患者中改善血糖控制。
22.用于治疗糖尿病的BIF，其中治疗包括通过以下提供血糖控制：
a)根据以下标准向所述受试者施用BIF的初始剂量：
i)如果受试者属以下情况，则初始剂量是负荷剂量：
a.胰岛素初用；
b.患有T2D且FG>120mg/dL；或
c.患有T1D；
ii)如果受试者患有T2D，但不满足上述a.或b.中所述的标准，则初始剂量是每周维持剂量；并且
b)始于施用初始剂量后的一周，向所述受试者每周一次施用一个或多个每周维持剂量。
23.用于权利要求22中的BIF，其中初始剂量是3倍于每周预期维持剂量的负荷剂量。
24.用于权利要求22或23中的BIF，其中受试者为胰岛素初用并且负荷剂量是300U。
25.用于权利要求23中的BIF，其中受试者患有T2D并且FG>120mg/dL，并且其中每周预期维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素日剂量。
26.用于权利要求22-25任一项中的BIF，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高20单位；或
iv)如果受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高40单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于每周预期维持剂量，如若该维持剂量是BIF的初始剂量；或者等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
27.用于权利要求22-26任一项中的BIF，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>10单位/天的基础胰岛素治疗。
28.用于权利要求22-27任一项中的BIF，其中在启用BIF治疗之前，受试者正在接受>20单位/天的基础胰岛素治疗。
29.用于权利要求22-26任一项中的BIF，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前，具有基线FG≤120mg/dL和/或正在接受<20单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高10单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高20单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前维持剂量。
30.用于权利要求22-26任一项中的BIF，其中受试者患有T2D并且在启用BIF治疗之前正在接受<10单位/天的基础胰岛素治疗，并且其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果先前剂量是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以下(i)-(iv)项根据需要调整的每周预期维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则等于先前剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则升高5单位；或
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则升高10单位；
b)如果先前剂量不是负荷剂量，则每周维持剂量等于根据以上(i)-(iv)项根据需要调整的先前剂量。
31.用于权利要求27-30任一项中的BIF，其中如果在前一周中受试者具有<70mg/dL的血糖发作，则不升高每周维持剂量。
32.用于权利要求22-31任一项中的BIF，其中如果在前一周中，受试者具有以下情况中任一者，则每周维持剂量降低40单位：
a)≥3次≤70mg/dL的血糖发作；
b)≥1次≤70mg/dL的夜间血糖发作；
c)≥1次≤54mg/dL的血糖发作；或
d)任何的重度低血糖发作。
33.用于权利要求26-32任一项中的BIF，其中受试者尚未用MDI治疗。
34.用于权利要求22-25任一项中的BIF，其中受试者患有T2D并且正在接受MDI治疗，其中根据以下标准选择每一个每周维持剂量：
a)如果每周维持剂量是BIF的初始剂量，则每周维持剂量大约7倍于受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量；
b)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且受试者具有≤120mg/dL的基线FG或在启用BIF治疗之前接受<20单位的每天基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低10-20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高10单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
c)如果每周维持剂量不是BIF的初始剂量并且如果受试者具有>120mg/dL的基线FG且在启用BIF治疗之前接受≥20单位/天的基础剂量，则每周维持剂量等于根据以下标准根据需要调整的先前维持剂量：
i)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则每周维持剂量降低20单位；
ii)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
iii)如果前一周期间受试者的中位FG是121-140mg/dL，则每周维持剂量升高20单位；
iv)如果前一周期间受试者的中位FG是>140mg/dL，则每周维持剂量升高40单位。
35.用于权利要求22或23中的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准确定负荷剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7x3；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7x3；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，则负荷剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7x3。
36.用于权利要求22-23或35任一项中的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第一个每周维持剂量：
a)如果受试者的基线FG是≤140mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量)x7；
b)如果受试者的基线FG是140-160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约10-20％)x7；
c)如果受试者的基线FG是>160mg/dL，则第一个每周维持剂量＝(受试者在启用BIF治疗之前的基础胰岛素每天剂量升高约20-30％)x7。
37.用于权利要求22-23或25-26任一项中的BIF，其中受试者患有T1D并且其中根据以下标准选择受试者的第二个和后续每周维持剂量：
a)如果前一周期间受试者的中位FG是<80mg/dL，则降低每周维持剂量到先前的较低剂量；
b)如果前一周期间受试者的中位FG是80-120mg/dL，则不改变每周维持剂量；
c)如果前一周期间受试者的中位FG是121-150mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高5单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高10单位；
d)如果前一周期间受试者的中位FG是151-180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高10单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高20单位；
e)如果前一周期间受试者的中位FG是>180mg/dL，则若先前每周维持剂量<100U，每周维持剂量升高20单位；或若先前每周维持剂量≥100U，每周维持剂量升高30单位。
38.用于权利要求34-37任一项中的BIF，其中如果受试者出现一个或多个据信归因于BIF而非受试者餐时胰岛素的低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
39.用于权利要求34-38任一项中的BIF，其中如果受试者出现一次或多次夜间低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
40.用于权利要求34-38任一项中的BIF，其中如果受试者出现一次或多次重度低血糖事件，则不升高每周维持剂量。
41.用于权利要求22-40任一项中的BIF，其中在启用BIF治疗后第一个12周中的每周及此后每4周确定调整任何每周维持剂量的需要。
42.用于权利要求22-41任一项中的BIF，其中治疗包括在患者中改善血糖控制。
43.BIF在制造药物中的用途，所述药物用于权利要求1-21任一项所述的方法中或用于根据权利要求22-42中任一项所述治疗糖尿病。
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