KR20230118936A - 당뇨병을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
매주 1회 투여에 적합한 장기-작용 인슐린 수용체 효능제, 예컨대 매주 기저 인슐린-Fc (BIF)에 대한 고정 용량 및 투여 레지멘이 본원에 기재된다.
Description
본 발명은 당뇨병을 치료하기 위한 방법, 용도, 투여 레지멘 및 제품에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 장기-작용 인슐린 수용체 효능제를 포함하는 조성물 및 제품으로 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법은 매주 1회 투여에 적합한 장기-작용 인슐린 수용체 효능제, 예컨대 매주 기저 인슐린-Fc (BIF)에 대한 고정 용량 및 투여 레지멘, 및 이러한 레지멘에 사용하기 위한 제품 제시를 포함한다.
당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용, 또는 둘 다의 결함으로부터 초래되는 고혈당증을 특징으로 하는 만성 장애이다. 제2형 당뇨병 (T2D)은 손상된 인슐린 분비, 인슐린 저항성, 과도한 간 글루코스 산출, 및/또는 상기의 모두로부터의 기여로부터 초래되는 상승된 혈액 글루코스 수준을 특징으로 한다. T2D를 갖는 환자의 치료는 전형적으로 규정된 체중 감소, 운동, 및 당뇨병 식이로 시작하지만, 이들 조치가 상승된 혈당을 제어하는데 실패하는 경우, 경구 의약 및 인크레틴-기반 요법이 필요할 수 있다. 이들 의약이 여전히 불충분한 경우, 인슐린으로의 치료가 고려된다. 그의 질환이 인슐린 요법이 필요한 지점까지 진행한 T2D 환자는 일반적으로 장기-작용, 기저 인슐린의 단일 매일 주사에 착수된다.
현재 이용가능한 기저 인슐린 유사체는 상표명 란투스(LANTUS)®, 토제오(TOUJEO)®, 바살글라르(BASAGLAR)® 및 셈글리(SEMGLEE)® 하에 판매되는 인슐린 글라진, 상표명 레베미르(LEVEMIR)® 하에 판매되는 인슐린 데테미르, 및 상표명 트레시바(TRESIBA)® 하에 판매되는 인슐린 데글루덱을 포함한다. 이들 인슐린은 각각 매일 1회 투여를 위해 지시된다. 그러나, 많은 T2D 환자는 부분적으로 규칙적 기초로 가변적인 용량의 계산을 필요로 하는 매일 주사 및 용량 요구에 대한 필요로 인해 인슐린 요법을 개시하고/거나 이에 순응하는데 주저한다. 따라서, 심지어 인슐린 요법의 개시 후에도, 많은 당뇨병 환자는 혈액 글루코스 수준의 면밀한 제어를 유지하는데 필요한 인슐린 요법으로 순응하기를 꺼리거나 할 수 없거나, 또는 순응하는 것이 불가능하다.
보다 긴 작용의 지속기간을 갖고; 따라서, 매주 1회만큼 드물게를 포함하는 현재 이용가능한 인슐린 제품보다 더 적은 주사를 필요로 하는 인슐린 제품을 확인하기 위한 연구가 수행되고 있다. 예를 들어, WO2014/009316은 당뇨병 환자가 인슐린의 충분한 기저 투여를 얻기 위해 매주 약 1회의 빈도로 이들을 투여하는데 충분한 충분히 긴 작용의 시간을 갖는 것으로 언급된 인슐린 유도체를 기재한다. 이들 유도체에 대한 치료 레지멘은 WO2016/001185에 제안된다. US2016/0324932는 BIF를 포함하는 매주 1회만큼 드물게 투여에 충분한 인슐린 수용체에서의 연장된 작용의 지속기간을 갖는 융합 단백질을 기재한다. 구체적인 투여 레지멘은 기재되어 있지 않다.
이들 개시내용에도 불구하고, 현재 이용가능한 인슐린 제품보다 더 적은 주사를 필요로 하고, 충분한 혈당 제어를 여전히 제공하면서 간단하고 편리한 투여 레지멘으로 투여될 수 있는 인슐린 요법에 대한 필요가 남아 있다. 또한, 보다 간단하고/거나, 보다 편리하고/거나, 보다 덜 고통스러운 환자 경험을 제공하는 이러한 요법의 제시에 대한 필요가 남아 있다. 또한, 현재 이용가능한 인슐린 제품과 비교하여 저혈당증의 위험을 증가시키지 않거나 감소시키는 이러한 인슐린 요법을 사용한 치료 방법에 대한 필요가 남아 있다.
따라서, 본 발명은 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 혈당 제어 제공을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 BIF의 고정 용량을 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 환자에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
a) 100 U의 기저 인슐린-Fc (BIF)의 초기 용량을 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 단계;
b) 100 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 150 U의 BIF로 증가시키는 단계;
c) 150 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 250 U의 BIF로 증가시키는 단계; 및
d) 250 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 400 U의 BIF로 증가시키는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 b) 내지 d)는 환자의 공복 글루코스 (FG)가 > 130 mg/dL인 경우 수행된다.
본 발명은 또한 하기를 포함하고:
a) 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 양의 BIF의 고정 용량;
b) 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및
c) 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤;
약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는
수성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 T2D를 갖는 환자에서 혈당 제어를 개선시키는데 사용하기 위한 단일-사용 오토인젝터로서, 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 BIF의 고정 용량을 포함하는 단일-사용 오토인젝터를 제공한다.
본 출원은 매주 1회 투여에 적합한 장기-작용 인슐린 수용체 효능제, 예컨대 BIF를 포함하는 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0324932에 기재된 것들에 대한 투여 레지멘, 용도 및 치료 방법의 다수의 측면을 제공한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 레지멘 및 방법은 BIF의 고정 용량의 투여를 포함한다. 다른 측면에서, 본원에 기재된 레지멘 및 방법은 T2D 환자를 치료하는데 사용되고 있는 BIF의 고정 용량이 변화되어야 하는지 여부의 결정을 포함한다. 다른 측면에서, 본원에 기재된 레지멘 및 방법은 BIF의 고정 용량을 투여하기 위한 간단하고 편리한 장치의 확인을 포함한다. 다른 측면에서, 본원의 레지멘 및 방법은 BIF의 고정 용량을 제공하는데 사용하기 위한 비-보존된 제제를 기재한다.
BIF, 일명 인슐린 에프시토라 알파는 인간 IgG Fc 영역에 융합된 인슐린 수용체 효능제의 이량체를 포함하고, 여기서 인슐린 수용체 효능제는 제1 펩티드 링커의 사용을 통해 인슐린 A-쇄 유사체에 융합된 인슐린 B-쇄 유사체를 포함하고, 인슐린 A-쇄 유사체의 C-말단 잔기는 제2 펩티드 링커의 N-말단 잔기에 직접 융합되고, 제2 펩티드 링커의 C-말단 잔기는 인간 IgG Fc 영역의 N-말단 잔기에 직접 융합된다. BIF는 하기 화학명을 제공하는 CAS 등록 번호 2131038-11-2에 의해 확인된다: (1) 이뮤노글로불린 G2 (인간 Fc 단편), 이량체를 갖는 펩티드 (합성 20-아미노산 링커) 융합 단백질을 갖는 인슐린 [47-트레오닌, 51-아스파르트산, 58-글리신] (인간 A-쇄) 융합 단백질을 갖는 펩티드 (합성 7-아미노산 링커) 융합 단백질을 갖는 인슐린 [16-글루탐산, 25-히스티딘, 27-글리신, 28-글리신, 29-글리신, 30-글리신] (인간 B-쇄) 융합 단백질; 및 (2) 알파 글리코실화된 CHO 세포에서 발현되는 트리스(테트라글리실글루타미닐)펜타글리실 (59-78) 호모 사피엔스(Homo sapiens) 이뮤노글로불린 중쇄 불변 감마 2 {del-CH1, 힌지-(7-12), CH2, CH3[K107>del(300)]} (79-299), 이량체 (80-80':83-83')-비스디술피드를 갖는 디글리실세릴테트라글리실 (31-37) 인슐린 A-쇄 [I10>T(47), Y14>D(51), N21>G(58)] (38-58) 융합 단백질을 갖는 호모 사피엔스 인슐린 B-쇄 [Y16>Y(16), F25>H(25), TPKT27-30>GGGG(27-30)] (1-30) 융합 단백질.
BIF의 각각의 단량체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는다:
(서열식별번호: 1). 각각의 단량체는 위치 7 및 44, 19 및 57, 43 및 48, 114 및 174 및 220 및 278에서의 시스테인 잔기 사이에 쇄내 디술피드 결합을 포함한다. 2개의 단량체는 위치 80 및 83에서의 시스테인 잔기 사이의 디술피드 결합에 의해 부착되어 이량체를 형성한다. BIF의 구조, 기능 및 생산은 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0324932에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "BIF"는 제품의 승인을 추구하는 당사자가 실제적으로 인슐린 수용체 효능제를 BIF로서 확인하는지 또는 일부 다른 용어를 사용하는지 여부와 무관하게, BIF에 관한 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에 의해 규제 기관에 제출된 데이터에 전체적으로 또는 부분적으로 의존하는 인슐린 수용체 효능제 제품의 승인을 추구하는 규제 제출의 대상인 임의의 단백질을 포함하는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 2개의 단량체로 구성된 임의의 인슐린 수용체 효능제를 지칭한다.
BIF는 매주 1회보다 빈번하지 않게 투여되는 경우 식사 사이의 혈액 글루코스 수준을 제어하기 위해 충분히 연장된 약동학 및 약역학 프로파일을 갖는 장기-작용 인슐린 수용체 효능제이다. 주어진 시점에서의 환자의 필요에 대한 개별화되고 가변적인 용량 결정을 필요로 하는 기존의 인슐린 요법과는 달리, 1에 가까운 피크 대 트로프 비를 갖는 BIF의 상대적으로 플랫한 약동학 프로파일은 별개의 수의 고정 용량의 투여를 포함하는 간단하고 편리한 투여 레지멘에서의 그의 사용을 허용한다. 이러한 접근법은 제한된 수의 용량 강도가 제공되고 이용가능한 최대 용량이 캡핑되는 고정 용량 약물 요법과 유사하다.
이 단순화된 수의 용량 제공은 인슐린 요법에 대해 나이브인 T2DM을 갖는 환자에서 인슐린 요법으로의 전이를 용이하게 할 것으로 예상된다. 이러한 레지멘은 실세계 실시에서 기저 인슐린의 효과적인 적정을 제한하는 임상적 관성을 완화시키는 것을 도울 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법, 용도 및 레지멘은 폭넓은 범위의 T2D 환자에서 혈당 제어를 제공하는데 사용될 수 있지만, 이들은 기저 인슐린으로 현재 치료되고 있지 않고 매주 1회 인슐린 수용체 효능제에 착수하고 있는 환자 - 본원에서 "인슐린-나이브 환자"로 지칭됨 -에 대해 특히 적합하다.
특정 실시양태에서 환자는 7.0% 내지 10.0%의 당화 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 값을 갖는다. 특정 실시양태에서 환자는 또한 티아졸리딘디온 (TZD), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 (SGLT2) 억제제, 비구아니드 (예를 들어 메트포르민), 알파-글루코시다제 억제제, 또는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 최대 3개의 추가적인 항고혈당 요법으로 치료되고 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 신체 질량 지수 (BMI) ≤45 kg/m2를 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 고정 용량 레지멘으로 치료되는 환자는 7.5% 및 10.0% (경계값 포함)의 HbA1c를 갖는 T2DM을 갖고, GLP-1 RA와 함께 또는 없이 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 인슐린 나이브 환자이다.
특정 실시양태에서, 환자는 초기 용량에 대한 치료를 개시하고, 주어진 기간 동안 초기 용량으로의 치료 후에 필요한 경우 다음 보다 높은 용량으로 증량된다. 예를 들어, 환자는 다수의 주, 예컨대 4주 동안 동일한 고정 용량을 투여받고, 이어서 환자가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우 다음 고정 용량 수준으로 증량된 그의 또는 그녀의 용량을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 그의 또는 그녀의 FG가 특정 수준 초과, 전형적으로 약 120-140 mg/dL인 경우 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 환자는 그의 또는 그녀의 FG가 >120 mg/dL인 경우 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 환자는 그의 또는 그녀의 FG가 >140 mg/dL인 경우 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 것으로 간주된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 환자는 그의 또는 그녀의 FG가 >130 mg/dL인 경우 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 환자가 가장 높은 고정 용량으로의 치료 후에 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우, 환자는 본 개시내용의 범주 밖의 가변적인 용량 레지멘으로의 치료로 전이될 것이다.
특정 실시양태에서, 환자는 그들의 FG가 특정 수준 미만인 경우 이전의 보다 낮은 용량으로 감소할 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 그들의 FG가 특정 수준 미만, 예컨대 <80 mg/dL인 경우 이전의 보다 낮은 용량으로 감소할 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 그들이 가장 낮은 용량을 받으면서 야간 저혈당증의 ≥1 에피소드 또는 임의의 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 치료를 중단할 수 있다.
본 발명의 방법, 용도 및 레지멘에 사용하기 위한 BIF의 용량은 인슐린 단위 (IU, 또는 U) 또는 mg의 BIF 중 어느 하나로 표현될 수 있다. BIF의 용량이 U로 표현되는 특정 실시양태에서, 이용가능한 용량은 약 50 내지 약 1050 U이다. 특정 실시양태에서 용량은 약 100 내지 500 U이다. 특정 실시양태에서, 용량은 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 및 500 U로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시양태에서 이용가능한 용량은 100, 150, 250 및 400 U이다. 본원에 기재된 고정 용량은 매주 1회 제공되는 것으로 의도되기 때문에, 주어진 용량에 대해 확인된 단위는 용량이 1주의 과정에 걸쳐 제공되는 것으로 의도되는 인슐린 활성의 단위의 총 수를 지시한다.
이러한 용량을 구성하는 바람직한 투여 레지멘은 하기 표 1에 제시된다:
표 1.
표 1에 제시된 레지멘에 따르면, 환자는 100U 초기 용량에 착수하고, 이어서 그의 또는 그녀의 FG가 130 mg/dL 초과인 경우 적어도 4주 동안 치료 후에 150U 용량으로 증가할 것이다. 유사하게, 150U 용량으로 치료되고 있는 환자에 대한 용량은 그의 또는 그녀의 FG가 130 mg/dL 초과인 경우 150U 용량에 대한 적어도 4주 동안의 치료 후에 250U로 증가할 것이다. 유사하게, 250U 용량으로 치료되고 있는 환자에 대한 용량은 그의 또는 그녀의 FG가 130 mg/dL 초과인 경우 250U 용량에 대한 적어도 4주 동안의 치료 후에 400U로 증가할 것이다. 마지막으로, 환자는 그들의 FG가 80 mg/dL 미만인 경우 임의의 시간에 이전의 보다 낮은 용량으로 감소할 것이다. 또한, 환자는 그들이 가장 낮은 용량을 받으면서 야간 저혈당증의 ≥1 에피소드 또는 임의의 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 치료를 중단할 수 있다.
BIF의 용량이 mg으로 표현되는 특정 실시양태에서, 이용가능한 용량은 1, 1.5, 2, 2.5, 2.85, 3, 3.5, 4, 4.3, 4.5, 5, 5.5, 5.7, 6.5, 7, 7.15, 8, 8.6, 9, 10, 11, 11.45, 12, 12.85, 13, 14, 14.3, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 이용가능한 용량은 1, 1.5, 2, 2.85, 3, 4.3, 4.5, 6, 7.15, 10, 11.45, 12, 12.85 및 14.3 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 이용가능한 용량은 2.85, 4.3, 7.15 및 11.45 mg이다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "고정 용량"은 단일 투여 형태로 이용가능하고 그로부터 투여되는 특이적 용량을 지칭한다. 본원에 기재된 BIF의 고정 용량을 위한 투여 형태는 수용액의 피하 투여에 사용하기 위해 이용가능한 임의의 투여 형태, 예컨대 바이알, 카트리지, 펜 인젝터 또는 펌프일 수 있지만, 바람직한 실시양태에서 고정 용량은 단일-사용 오토인젝터, 예컨대 미국 특허 번호 8,734,394에 기재된 것들에서 제공된다.
본원에 사용되는 경우 용어 "고정 용량 레지멘"은 어느 고정 용량이 주어진 시점에서 투여되어야 하는지 결정하기 위한 복수의 고정 용량 및 지침을 수반하는 치료 레지멘을 지칭한다. 예를 들어, 고정 용량 레지멘은 그들 고정 용량 중 어느 것이 임의의 주어진 주 동안 투여되어야 하는지 결정하기 위한 다중 고정 용량 및 지침의 세트를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 고정 용량 및 레지멘의 이점은 이들이 보존제의 사용을 필요로 하지 않는 제제를 사용하여 수행될 수 있다는 것이다. 기존의 인슐린 요법은 전형적으로 규제 요건을 충족시키기 위해 충분한 항미생물 유효성을 갖는 보존된 제제를 필요로 하는 다중-사용 제시를 갖는 가변적인 용량 레지멘을 사용하여 투여되는 반면, 본원에 기재된 고정 용량은 바람직하게는 단일-사용 장치로부터 투여되기 때문에, 이들은 비-보존된 제제에서 제공될 수 있다. 이러한 비-보존된 제제의 사용은 안정성 관점에서 전통적인 보존된 인슐린 제제에 비해 유리할 수 있는데, 이는 기존의 인슐린 요법에 사용되는 페놀성 보존제, 예컨대 메타-크레솔 및 페놀이 단백질 및 펩티드로의 안전성 쟁점을 생성하는 것으로 공지되어 있기 때문이다. 따라서, 이러한 제제는 전형적으로 충분한 안정성을 보장하기 위해 추가적인 부형제의 포함을 필요로 한다.
본 발명의 고정 용량 레지멘에 사용하기 위한 비-보존된 제제는 BIF의 고정 용량, 완충제 및 긴장성 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, BIF의 농도는 약 5 내지 약 25 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, BIF는 100, 150, 250 및 400 인슐린 단위 (IU, 또는 U)로 이루어진 군으로부터 선택되는 고정 용량의 투여를 허용하는 농도이다. 특정 실시양태에서, BIF는 100, 150, 250 및 400 인슐린 단위 (IU, 또는 U)로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이다. 특정 실시양태에서, BIF는 2.85, 4.3, 7.15 및 11.45 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이다. 특정 실시양태에서, BIF의 고정 용량은 5.7, 8.6, 14.3 및 22.9 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되는 BIF 농도를 갖는 0.5 mL 용액에서 제공된다.
완충제의 예는 포스페이트, 예컨대 2염기성 인산나트륨, 시트레이트, 아세트산나트륨 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 또는 트리스(TRIS)이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 10 mM의 범위의 농도의 시트레이트 완충제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 10 mM의 범위의 농도의 포스페이트를 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mM의 농도의 포스페이트를 포함한다. 특정 실시양태에서 완충제는 약 10 mM이다.
전형적인 긴장성 작용제는 글리세롤 (글리세린), 만니톨 및 염화나트륨을 포함한다. 긴장성 작용제의 첨가가 필요한 경우, 글리세린이 바람직하다. 특정 실시양태에서 글리세롤의 농도는 약 10 내지 약 50 mg/mL이다. 특정 실시양태에서 글리세롤의 농도는 약 15 내지 약 35 mg/mL이다. 특정 실시양태에서 글리세롤의 농도는 약 15, 17, 20, 21 및 35 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 글리세린의 농도는 약 25 mg/mL이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 5.5 내지 약 7.5, 바람직하게는 적어도 약 6.1의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH는 약 6.2 내지 약 7.4의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, pH는 약 6.3 내지 약 6.9의 범위이다. 특히 바람직한 실시양태에서, pH는 약 6.5이다.
조성물은 또한 안정화제, 예컨대 계면활성제를 포함하는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 비경구 제약 조성물에 사용하기 위해 개시된 계면활성제의 예는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 (트윈(TWEEN)® 20) 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80), 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 400, PEG 3000, 트리톤(TRITON)™ X-100, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 (CAS 번호: 9002-92-0, 상표명 BRIJ® 하에 판매됨), 알콕실화 지방산, 예컨대 MYRJ™, 폴리프로필렌 글리콜, 블록 공중합체, 예컨대 폴록사머 188 (CAS 번호 9003-11-6, 상표명 플루로닉(PLURONIC)® F-68 하에 판매됨) 및 폴록사머 407 (플루로닉® F127), 소르비탄 알킬 에스테르 (예를 들어, 스판(SPAN)®), 폴리에톡실화 캐스터 오일 (예를 들어, 콜리포르(KOLLIPHOR)®, 크레모포르(CREMOPHOR)®) 및 트레할로스 및 그의 유도체, 예컨대 트레할로스 라우레이트 에스테르를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 포함한다. 가장 바람직한 것은 폴록사머 188이다. 특정 실시양태에서, 계면활성제의 농도는 약 0.01 내지 약 10 mg/mL 또는 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 범위이다. 계면활성제가 폴록사머 188인 바람직한 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.4 mg/mL이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 2.5 내지 25 mg/mL의 농도의 BIF, 완충제, 및 긴장성 작용제를 포함하고, 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 100-400 U의 양의 BIF를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 100, 150, 250 또는 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 양의 BIF를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제는 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트 완충제이고, 긴장성 작용제는 15-35 mg/mL의 농도의 글리세롤이고, pH는 6.3-6.9이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서 계면활성제는 0.01 내지 10 mg/mL의 농도의 폴록사머 188이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 100, 150, 250 또는 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 양의 BIF, 약 10 mM의 농도의 포스페이트, 약 25 mg/mL의 농도의 글리세롤, 약 0.4 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 보존제(들)를 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 안정화제로서 아연을 함유하지 않는다.
바람직한 조성물은 안정성의 손실 없이 5℃에서 적어도 24개월의 저장 및 최대 30℃의 온도에서 적어도 2주의 저장을 허용하는데 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 25℃에서 8주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 25℃에서 12주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 30℃에서 8주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 30℃에서 12주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정하다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "대략" 및 "약"은 측정의 성질 또는 정확성을 고려하여 지시된 양 또는 양에 대한 오차의 허용가능한 정도를 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 오차의 정도는 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 측정에 대해 제공되는 유효 숫자의 수에 의해 지시될 수 있으며, 양 또는 양에 대해 보고된 가장 정확한 유효 숫자에서 +/-1의 변동을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%) 내, 바람직하게는 10% 내, 및 보다 바람직하게는 5% 내이다. 본원에서 제공된 수치적 양은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 이는 명백하게 언급되지 않는 경우 용어 "약"이 추론될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "용량" 또는 "용량들"은 특정한 시점에서 별개의 양으로 개체에게 투여되는 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "공복 글루코스", "FG", "공복 혈액 글루코스", "FBG", "공복 혈장 글루코스" 또는 "FPG"는 환자가 밤새 공복한 후 계속적 글루코스 모니터링 (CGM)을 통해 취해지거나 얻어진 혈액의 샘플로부터의 혈장 글루코스 수준을 지칭한다. 환자에게 투여되는 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 용량을 결정하는 맥락에서 사용되는 경우, 본원에서 달리 특정되지 않는 한, 환자의 FG는 다수의 일, 전형적으로 적어도 3일 및 7일 이하로부터의 중위 FG로서 결정된다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "치료", "치료하다", "치료하는" 등은 질환 또는 장애의 진행을 감속시키거나 약화시키는 것을 포함하는 것으로 의미된다. 이들 용어는 또한 장애 또는 상태가 실제적으로 제거되지 않는다고 하더라도 및 장애 또는 상태의 진행이 그 자체가 감속되거나 반전되지 않는다고 하더라도, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 개선시키거나, 약화시키거나, 제거하거나, 또는 감소시키는 것을 포함한다.
"혈당 제어"는 예를 들어 혈액 글루코스 및/또는 HbA1c 수준에 의해 측정된 바와 같은 대상체의 혈당 수준을 지칭하고; 혈당 제어를 "제공하는"은 혈당 제어를 유지하거나 개선시키는 것을 지칭하고; 혈당 제어를 "유지하는"은 표적 범위 내의 혈액 글루코스 수준을 갖는 시간을 유지하는 것 및/또는 HbA1c를 유지하거나 감소시키는 것을 지칭하고; 혈당 제어를 "개선시키는"은 표적 범위 내의 혈액 글루코스 수준을 갖는 시간을 증가시키는 것 및/또는 HbA1c의 감소를 지칭하고; "추가의" 혈당 제어를 "필요로 하는"은 표적 범위에서의 혈액 글루코스 수준을 갖는 증가된 시간 및/또는 HbA1c의 감소에 대한 필요를 지칭한다.
"HbA1c"는 헤모글로빈이 혈액에서 글루코스와 결합하는 경우 발달하는 당화 헤모글로빈 수준을 지칭한다. HbA1c 수준은 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 제어의 통상적으로 사용되는 척도이다.
"저혈당증"은 낮은 혈당을 지칭하고, 저혈당증의 "에피소드"는 예를 들어 혈장 글루코스 시험에서 관찰된 바와 같은 낮은 혈당의 사례 또는 많은 경우에 약 70 mg/dL 미만의 개인 혈액 글루코스 측정기 (BGM) 또는 CGM 장치로부터의 값을 지칭한다.
"중증" 저혈당증의 에피소드는 저혈당증의 치료를 위한 도움을 필요로 하는 변경된 정신적 및/또는 신체적 상태를 특징으로 하는 중증 사건이다. 예를 들어, 변경된 정신적 상태를 갖는 대상체는 그들 자신의 관리를 도울 수 없었거나, 또는 반의식 또는 무의식이었거나, 또는 발작과 함께 또는 없이 혼수상태를 경험하였고, 또 다른 사람의 도움은 탄수화물, 글루카곤, 또는 다른 소생적 작용을 활성적으로 투여하는데 필요하였다. 글루코스 측정은 이러한 사건 동안 이용가능하지 않을 수 있지만, 정상으로의 글루코스 농도의 복원에 기인하는 신경학적 회복은 사건이 낮은 글루코스 농도에 의해 유도된 충분한 증거로 간주된다.
본원에 기재된 치료 방법, 레지멘 및 용도는 경구 T2D 의약, 예컨대 메트포르민, 인크레틴 및/또는 다른 주사가능한 의약을 포함하는 다른 T2D 치료와 동시 또는 순차적 조합으로 제공될 수 있다. 인크레틴의 예는 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 둘라글루티드 또는 세마글루티드, GIP/GLP-1 공동-효능제, 예컨대 티르제파티드, 및 GIP/GLP-1/글루카곤 삼중 효능제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법, 레지멘 및 용도는 다른 기저 인슐린 및/또는 신속-작용 인슐린과 동시 또는 순차적 조합으로 제공될 수 있다.
본원에 기재된 방법, 용도 및 치료의 특정 실시양태는 하기 기재된 바와 같다:
실시양태 1. 당뇨병을 갖는 대상체에서 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 당뇨병을 갖는 대상체를 확인하는 단계;
b) 하나 이상의 주 동안 하나의 매주 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제1 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
c) 대상체의 FG를 제1 용량의 가장 최근의 투여 후의 주 동안 다수회 측정하는 단계;
d) 단계 c)에 기재된 측정으로부터의 대상체의 중위 FG가 > 130 mg/dL인지 여부를 결정하는 단계;
e) 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 다음 용량을 하기 기준에 따라 선택하는 단계로서: (i) 대상체의 FG가 > 130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량으로 전환시키거나; 또는 (ii) 대상체의 FG가 < 130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제1 용량에 대해 유지하는 것인 단계; 및
f) 단계 e)에서 선택된 용량을 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 2. 단계 f)에서 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 용량이 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량이고, 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량이 하나 이상의 주 동안 투여되었고; 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 1의 방법:
g) 대상체의 FG를 제2 용량의 가장 최근의 투여 후의 주 동안 다수회 측정하는 단계;
h) 단계 g)에 기재된 측정으로부터의 대상체의 중위 FG가 > 130 mg/dL인지 여부를 결정하는 단계; 및
i) 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 다음 용량을 하기 기준에 따라 선택하는 단계로서: (i) 대상체의 FG가 > 130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량으로 전환시키거나; (ii) 대상체의 FG가 81-130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량에 대해 유지하거나; 또는 (iii) 대상체의 FG가 <81인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제1 용량으로 전환시키는 것인 단계;
j) 단계 i)에서 선택된 용량을 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 3. 단계 j)에서 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 용량이 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량이고, 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량이 하나 이상의 주 동안 투여되었고; 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 2의 방법:
k) 대상체의 FG를 제3 용량의 가장 최근의 투여 후의 주 동안 다수회 측정하는 단계;
l) 단계 k)에 기재된 측정으로부터의 대상체의 중위 FG가 > 130 mg/dL인지 여부를 결정하는 단계;
m) 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 다음 용량을 하기 기준에 따라 선택하는 단계로서: (i) 대상체의 FG가 > 130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제4 용량으로 전환시키거나; (ii) 대상체의 FG가 81-130 mg/dL인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량에 대해 유지하거나; 또는 (iii) 대상체의 FG가 <81인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량으로 전환시키는 것인 단계;
n) 단계 m)에서 선택된 용량을 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 4. 단계 n)에서 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 용량이 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제4 용량이고, 제4 용량이 하나 이상의 주 동안 투여되었고; 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 3의 방법:
o) 대상체의 FG를 제4 용량의 가장 최근의 투여 후 다수회 측정하는 단계;
p) 단계 o)에 기재된 측정으로부터의 대상체의 중위 FG가 적어도 2개의 연속적인 주 동안 > 140 mg/dL인지 여부를 결정하는 단계;
q) 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 다음 용량을 하기 기준에 따라 선택하는 단계로서: (i) 대상체의 FG가 2개의 연속적인 주 동안 > 140 mg/dL인 경우, 투여되는 다음 용량을 청구항 11-17, 23-24, 30, 32 또는 36 중 어느 하나에 제시된 기준에 따라 결정하거나; (ii) 대상체의 FG가 가장 최근의 용량의 투여 후 <81인 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량으로 전환시키거나; 또는 (iii) 대상체의 FG가 가장 최근의 용량의 투여 후 > 81이고, 2개의 연속적인 주 동안 > 140 mg/dL가 아닌 경우, 대상체를 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제4 용량에 대해 유지하는 단계; 및
r) 단계 q)에서 선택된 용량을 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 5. 환자가 제1 용량을 받으면서 야간 저혈당증의 하나 이상의 에피소드 또는 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 환자가 치료를 중단하는 것인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 방법.
실시양태 6. 환자가 T2DM을 갖는 것인 실시양태 1-5 중 어느 하나의 방법.
실시양태 7. 환자가 인슐린-나이브인 실시양태 1-6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 8. 환자가 비제어된 고혈당증을 갖는 것인 실시양태 1-7 중 어느 하나의 방법.
실시양태 9. 환자가 7.5 내지 10.0%의 HbA1c를 갖는 것인 실시양태 1-8 중 어느 하나의 방법.
실시양태 10. 환자가 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 것인 실시양태 1-9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 11. 환자가 GLP-1 수용체 효능제를 받고 있는 것인 실시양태 1-10 중 어느 하나의 방법.
실시양태 12. 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제가 BIF인 실시양태 1-11 중 어느 하나의 방법.
실시양태 13. BIF의 제1 용량이 1.5 mg인 실시양태 12의 방법.
실시양태 14. BIF의 제2 용량이 3.0 mg인 실시양태 1-13 중 어느 하나의 방법.
실시양태 15. BIF의 제3 용량이 4.5 mg인 실시양태 1-14 중 어느 하나의 방법.
실시양태 16. BIF의 제4 용량이 6.0 mg인 실시양태 1-15 중 어느 하나의 방법.
실시양태 17. 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 1.5, 3.0, 4.5 및 6.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 BIF의 고정 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 18. 인슐린 수용체 효능제의 용량이 투여되는 인슐린 수용체 효능제의 다음 용량을 선택하기 전에 적어도 4주 동안 투여된 것인 실시양태 1-17 중 어느 하나의 방법.
실시양태 19. 당뇨병을 갖고 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 대상체에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계;
b) 최소 4주 동안 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제1 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
c) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는지 여부를 결정하고; 대상체가 단계 c)에서 결정된 바와 같이 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우, 최소 4주 동안 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 20. 대상체가 최소 4주 동안 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제2 용량을 투여받았고, 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 19의 방법:
d) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는지 여부를 결정하는 단계; 및
e) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우, 최소 4주 동안 매주 1회 투여에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 21. 대상체가 최소 4주 동안 매주 1회에 적합한 인슐린 수용체 효능제의 제3 용량을 투여받았고, 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 20의 방법:
f) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는지 여부를 결정하는 단계; 및
g) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우, 최소 2주 동안 매주 1회의 제4 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 22. 인슐린 수용체 효능제가 BIF인 실시양태 19-21 중 어느 하나의 방법.
실시양태 23. 제1 용량이 1.5 mg인 실시양태 22의 방법.
실시양태 24. 제2 용량이 3.0 mg인 실시양태 23의 방법.
실시양태 25. 제3 용량이 4.5 mg인 실시양태 24의 방법.
실시양태 26. 제4 용량이 6.0 mg인 실시양태 25의 방법.
실시양태 27. 대상체가 최소 2주 동안 매주 1회 6.0 mg의 BIF가 투여되었고, 하기 단계를 추가로 포함하는 실시양태 26의 방법:
h) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는지 여부를 결정하는 단계; 및
i) 대상체가 추가의 혈당 제어를 필요로 하는 경우, 청구항 11-17, 23-24, 30, 32 또는 36 중 어느 하나에 제시된 기준에 따라 결정된 BIF의 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
실시양태 28. 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 혈당 제어 제공을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 기저 인슐린-Fc (BIF)의 고정 용량을 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 29. 환자에게 투여되는 BIF의 제1 용량이 100 U인 실시양태 28의 방법.
실시양태 30. 환자가 적어도 4주 동안 동일한 용량을 투여받고, 용량이 환자가 추가적인 혈당 제어를 필요로 하는 경우 증가되는 것인 실시양태 28 또는 29 중 어느 하나의 방법.
실시양태 31. 환자의 용량이 적어도 4주 동안 제1 고정 용량으로의 치료 후에 환자의 FG가 > 130 mg/dL인 경우 증가되는 것인 실시양태 28-30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 32. 환자의 용량이 단지 환자가 혈액 글루코스 < 70 mg/dL의 0개의 에피소드를 갖는 경우 증가되는 것인 실시양태 30 또는 31 중 어느 하나의 방법.
실시양태 33. 환자의 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 감소되는 것인 실시양태 28-32 중 어느 하나의 방법.
실시양태 34. 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 혈당 제어 개선을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 100 U의 기저 인슐린-Fc (BIF)의 초기 용량을 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 단계;
b) 100 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 150 U의 BIF로 증가시키는 단계;
c) 150 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 250 U의 BIF로 증가시키는 단계; 및
d) 250 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 400 U의 BIF로 증가시키는 단계.
실시양태 35. 단계 b) 내지 d)가 환자의 공복 글루코스 (FG)를 감소시키기 위해 수행되는 것인 실시양태 34의 방법.
실시양태 36. 단계 b) 내지 d)가 환자의 FG가 > 130 mg/dL인 경우 수행되는 것인 실시양태 34의 방법.
실시양태 37. 단계 b) 내지 d)가 단지 환자가 FG < 70 mg/dL의 0개의 에피소드를 갖는 경우 수행되는 것인 실시양태 34-36 중 어느 하나의 방법.
실시양태 38. 환자의 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 이전 용량으로 감소되는 것인 실시양태 34-37 중 어느 하나의 방법.
실시양태 39. 환자가 야간 저혈당증의 하나 이상의 에피소드 또는 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 환자가 치료를 중단하는 것인 실시양태 28-38 중 어느 하나의 방법.
실시양태 40. 환자가 인슐린-나이브인 실시양태 28-39 중 어느 하나의 방법.
실시양태 41. 환자가 비제어된 고혈당증을 갖는 것인 실시양태 28-40 중 어느 하나의 방법.
실시양태 42. 환자가 7 내지 10%의 HbA1c를 갖는 것인 실시양태 28-41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 43. 환자가 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 것인 실시양태 28-42 중 어느 하나의 방법.
실시양태 44. 환자가 GLP-1 수용체 효능제를 받고 있는 것인 실시양태 28-43 중 어느 하나의 방법.
실시양태 45. BIF가 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤을 포함하고; 약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 수성 조성물로 투여되는 것인 실시양태 28-44 중 어느 하나의 방법.
실시양태 46. 조성물이 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 것인 실시양태 45의 방법.
실시양태 47. 포스페이트가 약 10 mM의 농도이고; 글리세롤이 약 25 mM의 농도이고; 폴록사머 188이 약 0.4 mg/mL의 농도이고; 조성물의 pH가 약 6.5인 실시양태 46의 방법.
실시양태 48. 방법이 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 것을 포함하는 것인 실시양태 1-47 중 어느 하나의 방법.
실시양태 49. 하기를 포함하고:
a) 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 양의 BIF의 고정 용량;
b) 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및
c) 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤;
약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는
수성 제약 조성물.
실시양태 50. 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 실시양태 49의 조성물.
실시양태 51. 포스페이트가 약 10 mM의 농도이고; 글리세롤이 약 25 mM의 농도이고; 폴록사머 188이 약 0.4 mg/mL의 농도이고; 조성물의 pH가 약 6.5인 실시양태 50의 조성물.
실시양태 52. 제2형 T2D를 갖는 혈당 제어 개선을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 실시양태 49-51 중 어느 하나의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 53. BIF의 고정 용량이 단일-사용 오토인젝터에서 제공되는 것인 실시양태 28-48 중 어느 하나의 방법.
실시양태 54. 실시양태 28-48 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 단일-사용 오토인젝터.
실시양태 55. 실시양태 49-51 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 단일-사용 오토인젝터.
실시양태 56. 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법에 따른 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 BIF.
실시양태 57. 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 BIF의 용도.
실시양태 58. 조성물이 보존제를 포함하지 않는 것인 실시양태 49-51 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 59. 조성물이 아연을 포함하지 않는 것인 실시양태 49-51 또는 58 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 60. 조성물이 임의의 추가적인 안정화제를 포함하지 않는 것인 실시양태 49-51 또는 58-59 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 61. 조성물이 안정성의 손실 없이 5℃에서 적어도 24개월의 저장 및 최대 30℃의 온도에서 적어도 2주의 저장을 허용하는데 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 것인 실시양태 49-51 또는 58-60 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 62. 조성물이 25℃에서 8주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정한 것인 실시양태 49-51 또는 58-61 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 63. 조성물이 25℃에서 12주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정한 것인 실시양태 49-51 또는 58-62 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 64. 조성물이 30℃에서 8주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정한 것인 실시양태 49-51 또는 58-63 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 65. 조성물이 30℃에서 12주 동안의 저장을 허용하도록 충분히 안정한 것인 실시양태 49-51 또는 58-64 중 어느 하나의 조성물.
본 발명은 제한적인 것으로 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
임상 연구
1상 및 2상 임상적 데이터를 이용한 모델링 및 시뮬레이션 접근법은 3상 임상 평가를 위한 오토인젝터에서의 고정 용량의 형태로 고정 투여 레지멘을 개발하는데 사용된다.
연구에 들어가기 전에, GLP-1 RA와 함께 또는 없이, 배경 경구 항-고혈당 의약 중인 T2D를 갖는 환자에서 글라진과 비교하여 고정 용량 레지멘을 사용한 BIF의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 평행-디자인, 개방-표지, 무작위화 대조 시험이 디자인된다. 참가자는 연구 동안 최대 3개의 허용된 비인슐린 당뇨병 의약으로의 사전 안정한 요법을 계속할 것이다.
참가자는 사전충전된 오토인젝터 인슐린 펜을 사용하여 피하 투여를 통해 매주 1회 BIF, 또는 퀵펜(KwikPen) 장치를 사용하여 투여되는 매일 1회 글라진 중 어느 하나를 받도록 1:1 비로 치료에 무작위로 할당될 것이다. 오토인젝터는 100 U, 150 U, 250 U 및 400 U 단일 용량 장치로서 이용가능할 것이다. 둘 다의 치료 부문에서, 참가자는 혈액 글루코스의 자기-모니터링을 위해 혈당측정기가 제공되고, 저혈당증 인식 및 치료에 관해 지시되고, 프로토콜-관련 과업에 대해 훈련될 것이다. BIF에 무작위화된 환자는 4주 동안 100 단위/주의 초기 용량으로 시작할 것이고, 80-130 mg/dL의 표적 공복 글루코스가 각각의 용량으로 달성되지 않는 경우 4주마다 다음 용량으로 순차적으로 이동될 것이다. 표적 글루코스가 최종 오토인젝터 투여 펜 (400 단위/주)을 사용하여 4주 후에 달성되지 않는 경우, 환자는 BIF를 함유하는 퀵펜 (보다 높고 고정가능한 용량을 투여하는데 사용될 수 있음)으로 전이될 것이다.
조사자는 프로토콜에 따라 참가자의 매일 글라진 인슐린 용량을 결정하고, 저혈당증을 회피하면서 유사한 혈액 글루코스 표적 (80-130 mg/dL)을 달성하기 위한 용량 조정을 감독할 것이다. 연구 참가자는 총 52주 동안 프로토콜-할당된 치료를 계속할 것이고, 1차 종점 분석은 52주에서 예상된다.
핵심 디자인 특색은 표 2에 하기 제시된다.
표 2. 핵심 디자인 특색. 약어: BG = 혈액 글루코스; FBG = 공복 혈액 글루코스; FDA = 식품의약국; GLP-1 RA = 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제; HbA1c = 당화 헤모글로빈 A1c; NI = 비열등성; OAM = 경구 항고혈당 의약; PD = 약역학; PK = 약동학; PwT2D = 제2형 당뇨병을 갖는 사람; SD = 표준 편차; SMBG = 자기-모니터링된 혈액 글루코스.
포함 기준은 하기를 포함한다: 1. 스크리닝에서 적어도 18세 (또는 지역 규제에 따라 그 초과)이다; 2. WHO 기준에 따라 및 인슐린으로 치료되지 않는 제2형 당뇨병 (T2D)의 진단을 갖는다; 3. 스크리닝에서 7.0% 내지 10.0% (경계값 포함)의 기준선 당화 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 값을 갖는다; 4. 허용가능한 비인슐린 당뇨병 요법은 하기 중 0 내지 최대 3개를 포함할 수 있다: 티아졸리딘디온 (TZD); 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 억제제; 비구아니드 (예를 들어 메트포르민); 알파-글루코시다제 억제제, 또는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제 (주: 모든 비인슐린 당뇨병 요법은 스크리닝의 시간에 상응하는 지역 제품 표지에 따라 사용되어야 하고, 참가자는 프로토콜에 따라 연구 전반에 걸쳐 안정한 투여를 기꺼이 계속해야 한다. 환자는 스크리닝 전 적어도 3개월에 안정한 용량 중이고, 연구 전반에 걸쳐 안정한 투여를 기꺼이 계속할 필요가 있다); 5. 인슐린 나이브이거나, 또는 스크리닝의 날 전 최대 14일 동안 단기 인슐린 치료 및/또는 임신성 당뇨병에 대해 사전 인슐린 치료로 치료되었다; 및 6. 과거 3개월에 유의한 체중 증가 또는 감소 (≥5%) 없이 스크리닝에서 BMI ≤45 kg/m2를 갖는다.
배제 기준은 하기를 포함한다: 1. 제1형 당뇨병 또는 잠재성 자가면역 당뇨병, 또는 T2D 이외의 특이적 유형의 당뇨병 (예를 들어, 단일유전자성 당뇨병, 외분비 췌장의 질환, 약물-유도된 또는 화학물질-유도된 당뇨병)의 진단을 갖는다; 2. 글리니드, 프람린티드, 술포닐우레아, 인슐린을 포함하는 스크리닝 전 30일 내에 상기 비허용된 당뇨병 의약 중 임의의 것을 받았다; 3. 제1형 당뇨병 또는 잠재성 자가면역 당뇨병, 또는 T2D 이외의 특이적 유형의 당뇨병 (예를 들어, 단일유전자성 당뇨병, 외분비 췌장의 질환, 약물-유도된 또는 화학물질-유도된 당뇨병)의 진단을 갖는다; 4. 글리니드, 프람린티드, 술포닐우레아, 인슐린을 포함하는 스크리닝 전 30일 내에 상기 비허용된 당뇨병 의약 중 임의의 것을 받았다; 5. 조사자의 의견으로, 연구 참가자에 대한 유의한 위험을 제기하고, 연구 참가자가 프로토콜을 따르고 완결하는 것을 불가능하게 할 임의의 다른 심각한 질환 또는 상태 (예를 들어, 공지된 약물 또는 알콜 남용 또는 정신 장애)를 갖는다; 6. 혈액학적: 방문 1 전 3개월 내에 수혈 또는 중증 혈액 손실을 가졌거나, 또는 공지된 혈색소병증, 용혈성 빈혈 또는 겸상적혈구 빈혈, 또는 조사자의 의견으로 HbA1c의 측정을 방해하는 것으로 공지된 헤모글로빈 비정상의 임의의 다른 소질을 갖는다; 7. 만성 (>14일) 전신 글루코코르티코이드 요법 (국소, 안내, 비강내, 또는 흡입된 제제를 제외함)을 받고 있거나, 또는 스크리닝에 선행하는 월 내에 >14일 동안 이러한 요법을 받았다.
효능 및 안전성 목표, 평가 및 종점은 하기 표 3에 제시된다.
표 3.
표 3에서 보여지는 바와 같이, 1차 효능 측정은 선행하는 2 내지 3개월에 글루코스 수준의 누적 내력을 반영하는 혈당 제어의 폭넓게 사용되는 척도인 HbA1c이다. 이는 장기 당뇨병 합병증의 위험과 잘 상관되는 것으로 밝혀졌다. 이는 약물의 글루코스-저하 효능을 평가하는데 있어서 널리 허용되는 척도이다. 다른 2차 목표는 혈당 제어에 관한 상호보완적 정보를 제공한다. 저혈당증, 유해 사건, 및 면역원성은 안전성을 특징규명하기 위해 평가될 것이다.
mg으로의 4개의 고정 용량 (예를 들어, 1.5, 3.0, 4.5, 6.0 mg)을 포함하는 또 다른 예시적인 레지멘을 연구하기 위한 상기 기재된 것과 유사한 연구가 디자인된다. 이러한 제시는 경구 또는 주사가능한 항당뇨병 의약으로 치료되고 있는 T2DM을 갖는 인슐린-나이브 환자에 대해 디자인된다. 이들 고정 용량을 평가하기 위한 3상 연구가 디자인된다. 연구 집단은 주사가능한 GLP-1 RA와 함께 또는 없이 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 비제어된 고혈당증 (예를 들어 7.5% 내지 10.0% (경계값 포함)의 HbA1c)을 갖는 T2DM을 갖는 인슐린 나이브 환자를 포함한다.
1차 목표는 주사가능한 GLP-1 수용체 효능제와 함께 또는 없이 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 T2DM을 갖는 인슐린 나이브 환자에서 인슐린 글라진 대비 혈당 제어에 대한 고정 용량 BIF의 비열등성을 입증하는 것이다.
환자는 고정 용량 BIF 또는 개별화된 용량의 인슐린 글라진을 받도록 무작위화된다. 고정 용량 BIF에 무작위화된 환자는 가장 낮은 용량 (예를 들어, 1.5 mg/주)으로 치료를 시작할 것이고, 필요한 경우 4주마다 보다 높은 용량으로 증량할 것이다. 현재 모델링 결과는 중위 FG가 >130 mg/dL인 경우 용량이 증량될 수 있음을 시사한다. 환자는 중위 FPG가 <80 mg/dL인 경우 이전의 보다 낮은 용량으로 감소할 수 있다. 환자는 그들이 가장 낮은 용량을 받으면서 야간 저혈당증의 ≥1 에피소드 또는 임의의 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 치료를 중단할 것이다.
가장 높은 고정 용량 (예를 들어 6 mg/주)을 받으면서 여전히 추가적인 혈당 제어를 필요로 하는 환자는 가변적인 용량 페이퍼 알고리즘으로 전이할 수 있다. 예를 들어, 가장 높은 고정 용량을 받으면서 2개의 연속적인 주 동안 FG >140 mg/dL를 갖는 참가자는 상기 기재된 바와 같이 가변적인 용량 알고리즘으로 전이될 수 있다. 안전성 척도는 상기 기재된 가변적인 용량 알고리즘 연구에 기재된 것들과 유사할 것이다.
이 치료 레지멘에 대한 결과는 표준 관리, 즉, 그 제품로 사용된 치료-대-표적 알고리즘에 기반하여 인슐린 글라진 치료와 비교될 것이다. 이 디자인은 인슐린 용량의 매일 적정에 관련된 복잡성을 제한하면서 기저 인슐린을 개시할 필요가 있는 T2DM을 갖는 환자에 대한 단순화된 매주 고정 용량 선택안의 평가를 가능하게 할 것이다. 이 디자인은 또한 추가적인 혈당 제어를 필요로 하는 환자에 대한 페이퍼 알고리즘으로의 가장 높은 고정 용량 사이의 전이의 평가를 가능하게 할 것이다.
시뮬레이션의 결과는 T2DM을 갖는 인슐린 나이브 환자에서, BIF가 표준, 비제한된 적정 레지멘에 따라 조정된 매일 1회 기저 인슐린과 비교하여 3 내지 4개의 용량 강도로 필적하는 이익-위험 프로파일을 달성할 수 있음을 지지한다. 용이한 스타터 매주 기저 인슐린으로서, BIF는 인슐린 글라진과 비교하여 비열등한 효능 및 저혈당증 비율을 제공할 것으로 예상된다. 고정 용량 접근법에 대한 4개의 선택된 용량 수준은 이 집단에서의 대다수의 환자에 의해 사용되는 상응하는 글라진 용량에 합리적으로 근사한다.
제제 연구
본원에 기재된 것들에 걸친 용량의 범위에서 비-보존된 BIF 약물 제품의 안정성을 시험하기 위한 연구가 디자인된다. 2.5 mg/mL 및 25 mg/mL의 농도의 BIF, 10 mM의 농도의 포스페이트 완충제, 25 mg/mL의 농도의 글리세린 및 0.4 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 함유하고, 6.5 +/- 0.2의 pH를 갖는 조성물이 제조된다. 샘플은 0.5 mL의 조성물을 반제품 시린지 내로 충전함으로써 제조되고, 최대 24개월 동안 4개의 저장 조건 중 하나에서 저장된다: 5℃; 25℃/60% 상대 습도 (RH); 0.5℃; 30℃/65% RH.
샘플은 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월의 시점에서 빼내지고, 시험관내 효력, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) (순도, 응집물, 단편), RP-HPLC (주요 피크 순도, 관련 물질), 음이온 교환 크로마토그래피 (AEX) (전하 이질성, 주요 크피, 총 산성 변이체, 총 염기성 변이체), 비-환원 모세관 전기영동 나트륨 도데실 술페이트 (CE-SDS), 폴록사머 함량, pH, 미세유동 영상화 (MFI), 고정확도 액체 입자 카운팅 (HIAC), 및 관능성 시험을 포함하는 다양한 안정성 지시 검정에 의해 분석된다.
결과는 화학적 및 물리적 안정성이 안정성의 손실 없이 5℃에서 적어도 24개월의 저장 및 최대 30℃의 온도에서 적어도 2주의 저장을 허용하는데 충분함을 제시한다.
서열
서열식별번호: 1
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> Method of Treating Diabetes
<130> X30166
<150> US 63/125,165
<151> 2020-12-14
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 299
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Glu
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Thr Cys
35 40 45
Ser Leu Asp Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gln Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gly Glu Cys
65 70 75 80
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
85 90 95
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
100 105 110
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
115 120 125
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
130 135 140
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
145 150 155 160
Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
165 170 175
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
180 185 190
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
195 200 205
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
210 215 220
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
225 230 235 240
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
245 250 255
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
260 265 270
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
275 280 285
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
290 295
Claims (51)
- 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 혈당 제어 제공을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 기저 인슐린-Fc (BIF)의 고정 용량을 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 환자에게 투여되는 BIF의 제1 용량이 100 U인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 적어도 4주 동안 동일한 용량을 투여받고, 용량이 환자가 추가적인 혈당 제어를 필요로 하는 경우 증가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 용량이 적어도 4주 동안 제1 고정 용량으로의 치료 후에 환자의 공복 글루코스 (FG)가 > 130 mg/dL인 경우 증가되는 것인 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 환자의 용량이 단지 환자가 혈액 글루코스 < 70 mg/dL의 0개의 에피소드를 갖는 경우 증가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 감소되는 것인 방법.
- 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 혈당 제어 개선을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법.
a) 100 U의 BIF를 매주 1회 상기 환자에게 투여하는 단계;
b) 100 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 150 U의 BIF로 증가시키는 단계;
c) 150 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 250 U의 BIF로 증가시키는 단계; 및
d) 250 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 400 U의 BIF로 증가시키는 단계. - 제7항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 환자의 FG를 감소시키기 위해 수행되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 환자의 FG가 > 130 mg/dL인 경우 수행되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 단지 환자가 혈액 글루코스 < 70 mg/dL의 0개의 에피소드를 갖는 경우 수행되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 이전의 보다 낮은 용량으로 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 야간 저혈당증의 하나 이상의 에피소드 또는 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 환자가 치료를 중단하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인슐린-나이브인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비제어된 고혈당증을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 7 내지 10%의 HbA1c를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 GLP-1 수용체 효능제를 받고 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, BIF가 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤을 포함하고; 약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 수성 조성물로 투여되는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 조성물이 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 포스페이트가 약 10 mM의 농도이고; 글리세롤이 약 25 mM의 농도이고; 폴록사머 188이 약 0.4 mg/mL의 농도이고; 조성물의 pH가 약 6.5인 방법.
- 하기를 포함하고:
a) 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 양의 BIF의 고정 용량;
b) 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및
c) 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤;
약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는
수성 제약 조성물. - 제21항에 있어서, 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 조성물.
- 제22항에 있어서, 포스페이트가 약 10 mM의 농도이고; 글리세롤이 약 25 mM의 농도이고; 폴록사머 188이 약 0.4 mg/mL의 농도이고; 조성물의 pH가 약 6.5인 조성물.
- 제2형 T2D를 갖는 혈당 제어 제공을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 제공하는 방법으로서, 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, BIF의 고정 용량이 단일-사용 오토인젝터에서 제공되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 단일-사용 오토인젝터.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 단일-사용 오토인젝터.
- 제1항 내지 제20항, 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 환자에서 혈당 제어를 개선시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- T2D의 치료에 사용하기 위한 BIF로서, 여기서 치료는 100, 150, 250 및 400 U로 이루어진 군으로부터 선택되는 BIF의 고정 용량을 매주 1회 투여함으로써 혈당 제어를 개선시키는 것을 포함하는 것인 BIF.
- 제29항에 있어서, BIF의 제1 고정 용량이 100 U인 사용하기 위한 BIF.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 동일한 용량이 적어도 4주 동안 투여되고, 용량이 추가적인 혈당 제어가 필요한 경우 증가되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 적어도 4주 동안 제1 고정 용량으로의 치료 후에 환자의 FG가 > 130 mg/dL인 경우 증가되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 용량이 단지 환자가 FG < 70 mg/dL의 에피소드를 갖지 않는 (0개의 에피소드를 갖는) 경우 증가되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 감소되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- T2D의 치료에 사용하기 위한 BIF로서, 여기서 치료는 하기 단계에 의해 혈당 제어를 개선시키는 것을 포함하는 것인 BIF:
a) 100 U의 BIF의 초기 용량을 매주 1회 투여하는 단계;
b) 100 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 150 U의 BIF로 증가시키는 단계;
c) 150 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 250 U의 BIF로 증가시키는 단계; 및
d) 250 U 용량에 대한 적어도 4주 후에 용량을 매주 1회 400 U의 BIF로 증가시키는 단계. - 제35항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 환자의 FG를 감소시키기 위해 수행되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제35항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 환자의 FG가 > 130 mg/dL인 경우 수행되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 내지 d)가 단지 환자가 혈액 글루코스 < 70 mg/dL의 에피소드를 갖지 않는 (0개의 에피소드를 갖는) 경우 수행되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 환자의 FG가 < 80 mg/dL인 경우 이전 용량으로 감소되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 야간 저혈당증의 하나 이상의 에피소드 또는 저혈당증의 2개 이상의 에피소드를 경험하는 경우 치료가 중단되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인슐린-나이브인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비제어된 고혈당증을 갖는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 7 내지 10%의 HbA1c를 갖는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 2개 이상의 경구 항고혈당 의약을 받고 있는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 GLP-1 수용체 효능제를 받고 있는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, BIF가 약 5 내지 10 mM의 농도의 포스페이트; 및 약 15 내지 35 mM의 농도의 글리세롤을 포함하고; 약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 수성 조성물로 투여되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제46항에 있어서, 조성물이 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL의 농도의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 것인 사용하기 위한 BIF.
- 제47항에 있어서, 포스페이트가 약 10 mM의 농도이고; 글리세롤이 약 25 mM의 농도이고; 폴록사머 188이 약 0.4 mg/mL의 농도이고; 조성물의 pH가 약 6.5인 사용하기 위한 BIF.
- 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, BIF의 용량이 단일-사용 오토인젝터로 투여되는 것인 사용하기 위한 BIF.
- T2D의 치료에 사용하기 위한 BIF로서, 여기서 치료는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여함으로써 혈당 제어를 개선시키는 것을 포함하는 것인 BIF.
- 제29항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 BIF의 용도.
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