CN116640064A - 一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4’‑氯‑2‑氨基联苯的合成方法，具体步骤依次为：2,5‑二氯苯磺酰氯的合成、2,5‑二氯‑N‑苯苯磺酰胺的合成、2‑氯‑6H‑二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5‑二氧化物的合成、4'‑氯‑2‑氨基联苯的合成，该合成方法简单,无需使用贵金属催化剂、过渡金属、温和且绿色的反应后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料,合成成本较低，收率高，非常适合工业化生产。

Description

一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法。
背景技术
啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的一种烟酰胺类杀菌剂，主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等，于2004年在英国、德国和瑞士登记为农药杀菌剂。啶酰菌胺属于线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，对孢子的萌发有很强的抑制能力，且与其它杀菌剂无交互抗性。啶酰菌胺的制备方法主要是由4’-氯-2-氨基联苯和2-氯烟酰氯反应得到。中间体2-氯烟酰氯已实现工业化生产，因此4’-氯-2-氨基联苯的制备是合成啶酰菌胺的关键，也是目前的研究难点之一。
目前，普遍采用钯催化邻硝基氯(溴)苯与对氯苯硼酸反应得到4’-氯-2-硝基联苯，然后使用Pd/C还原制备4’-氯-2-氨基联苯。但是该方法使用到了昂贵的原料对氯苯硼酸、钯催化剂、Pd/C等，这会使生产成本过大。
中国专利CN111662184及CN113831280及CN115286514使用9-芴酮原料经开环、氯化、霍夫曼降解等有机合成手段合成4’-氯-2-硝基联苯。CN111662184中在氯化工段使用危险化学品三氯化锑为催化剂，以开环产物2-甲酸联苯为原料、磺酰氯为氯化剂进行氯代此反应副反应多，主产物4’-氯-2-甲酸联苯难以纯化，进而导致目标产物收率低。专利CN113831280A中也有提及将制备的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应生成4’-氯-2-酰胺联苯，虽避免了危险化学品三氯化锑的使用，但却用到了毒性危险品氯气为氯化剂，并且是在加热条件下通入氯气氯化。在对其进行重复实验时发现有氯化异构体及多氯化产物生成，分离纯化困难，实际分离收率不高。CN115286514中虽然不用三氯化锑、氯气等危化品以较高的收率得到4’-氯-2-硝基联苯，降低了成本，但随着9-芴酮这个重要的有机合成中间体应用范围不止在农药领域使用，还可用于合成双酚芴、芴基苯并恶嗪树脂、丙烯酸酯树脂、聚酯、环氧树脂的改性剂；在医药、染料、电子材料等领域也被发现有重大得应用价值。9-芴酮应用方面的增多，原料供应不足近年来价格有了大幅的提升，以9-芴酮为原料合成4’-氯-2-氨基联苯不再有成本低的优势。
Synlett,2011,14,2064-2068,中报道了合成的l,4-二氯苯的格式试剂，经过氯化锂催化制备格式试剂,然而该方案反应不彻底,收率低,并且使用了昂贵的金属钯作为催化剂，不适合规模化生产。
WO2013132006中报道了以苯肼类似物和苯胺类似物为起始原料，按照文献报道的方法,对氯苯肼和过量的苯胺(20倍当量)在过量的二氧化锰的条件下，以收率41％得到4'-氯-2-氨基联苯,但反应中用到了过量的二氧化锰和苯胺以及收率极低,因此不利于产业化。
Journal of the American Chemical 2007,129,4824-4833中报道了邻硝基苯甲酸和1,4-对二氯苯在金属钯的催化条件下,偶联得到4'-氯-2-硝基联苯,反应中等收率(66％)并且使用了昂贵的钯催化剂。
中国专利CN114230433中采用苯胺和对氯碘苯为原料，使用氯化钴通过光催化剂偶联反应生成4’-氯-2-氨基联苯，收率高，污染少等优点，但是对氯碘苯、光催化剂价格较贵，并且得使用特殊光源设备发出特殊波长的光源才能高收率的得到4’-氯-2-氨基联苯，这无形中提高了生产成本，不适合工业化生产。
综上所述,已报道的啶酰菌胺中间体4’-氯-2-氨基联苯合成工艺大多使用价格昂贵的催化剂，价格高的对氯苯硼酸、9-芴酮、光催化剂等原料很大程度上提高了生产成本,增加了大批量生产的难度。而且鉴于啶酰菌胺具有杀菌谱广、对环境友好等优点,以及市场需求量大的特点,寻找一种新颖的适合大生产的生产工艺是迫不及待的。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法,该合成方法简单,无需使用贵金属催化剂、过渡金属、温和且绿色的反应后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料,合成成本较低，收率高，非常适合工业化生产。
本发明的技术方案具体如下：
一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，合成方法的反应方程式为:
优选地，合成方法具体如下：
(1)2,5-二氯苯磺酰氯的合成：采用二氯苯、氯磺酸合成；
(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成：采用二氯苯磺酰氯和苯胺合成；
(3)2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成：通过2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺还原环化合成；
(4)4'-氯-2-氨基联苯的合成：采用H2SO4裂解2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物合成。
进一步优选地，步骤(1)中对二氯苯、氯磺酸的投料摩尔比为1:1～3。更为优选地，步骤(1)中采用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯甲烷、四氯化炭、硝基苯、甲基硝基苯中的一种或几种，溶剂的质量是对二氯苯质量的1～10倍。
进一步优选地，步骤(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成中，采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氟化铯、碳酸铯、碳酸钙、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种，碱的物质的量是苯胺物质的量的1～10倍。更为优选地，步骤(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成中，采用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的以中一种或几种，溶剂的质量是苯胺质量的5～25倍。
进一步优选地，步骤(3)中2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成的具体步骤为：将2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺、甲醛化次硫酸钠和氢氧化钾混合得到混合物，氮气置换后，向混合物中加入二甲基亚砜，氮气保护下，在80℃～130℃搅拌，待原料反应完毕，缓慢冷却至室温，经后处理后得到2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物。更为优选地，步骤(3)中，甲醛化次硫酸钠与2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺物质的量的比为1：2～1：8；甲醛化次硫酸钠与氢氧化钾物质的量的比1：1～1：9；2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的质量与二甲基亚砜体积的比为1：5～1：50g/ml。
进一步优选地，步骤(4)中4'-氯-2-氨基联苯的合成的具体步骤为：将2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物加入到硫酸中得到混合物，混合物煮沸26-28h，经后处理得到4'-氯-2-氨基联苯。更为优选地，步骤(4)中2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物与硫酸的物质的量比为1：3～1：20；进一步优选的，所述硫酸的质量分数为50％-98％；最优选的，所述硫酸的质量分数为70％。
本发明提供的一种联苯合成方法路线，不止限于用此发明合成4’-2-氨基联苯，还包括用此发明合成其他联苯类化合物，具体合成通式如下：
X1、X2独立地是CH、CF、CCH3或N
R1、R2、R3、R4是下述(a)、(b)、(c)、(d)的任意组合。
(a)F、Cl、Br、I、H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO、NO2、NH2、COOH、COOMe、OH、OMe、SH、-SSMe、SO2Me、Se、CHO、COCH3、CS2H、COSH、-CH2CH3、PO3H、PO2OMe；
(b)任选被1-3个氟取代的C1-C6烷基；
(c)是任选地被一个或多个取代基取代的苯基；
(d)是任选地被一个或多个取代基取代的芳香杂环；
本发明提供的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，该合成方法简单,无需使用贵金属催化剂、过渡金属、温和且绿色的反应后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料,合成成本较低，收率高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行进一步的说明,但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内,任何对于本发明非本质的改进和变化,都应该包含在本发明的技术范围内。
实施例1：2,5-二氯苯磺酰氯的合成：
在装有滴液漏斗、温度计和回流冷凝器的2L四口烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷500g，磁力搅拌下缓慢加入对二氯苯147g(1mol)，在150min时间内滴加氯磺酸291g(2.5mol)，温度维持在90～100℃之间，在完全加入氯磺酸后，将反应混合物在室温下再搅拌45分钟，将反应混合物在含有冰和盐的冷冻混合物浴中在0℃下机械搅拌；用三份500毫升的氯仿提取产物(每次用500ml氯仿萃取三次)，用无水硫酸钠干燥过夜后，氯仿被减压蒸馏出来，得2,5-二氯苯磺酰氯196g(收率80％)，产物足够纯，不需要进一步纯化，它被直接用于下一步反应。
实施例2：2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成
在装有滴液漏斗、温度计、搅拌棒的3L烧瓶中，加入二氯乙烷1kg，苯胺81.8g(0.88mol)，无水碳酸钠127.2g(1.2mol),开启搅拌并用冰浴冷却降温至0℃，将上述实施例1制备的2，5-二氯苯磺酰氯196g(0.8mol)溶于500ml二氯乙烷添加到滴液漏斗中，保持温度在0-5℃之间缓慢滴加(向烧瓶中的物质滴加)，滴加完毕，撤去冰浴缓慢升到室温，搅拌混合物过夜；加入1L蒸馏水萃取得有机相，水层丢弃，有机相用饱和食盐水500ml、蒸馏水500ml洗涤；浓缩有机相得灰白色固体，用二氯乙烷和石油醚重结晶得白色固体2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺217g，收率：90％。1H NMR(400MHz,chloroform-d):δ7.98(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,2H),7.26(dd,J＝8.8,6.9Hz,2H),7.18-7.10(m,3H),7.04(s,1H)
实施例3：2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成
将上述实施例2合成的2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺30.2g(0.1mol)、rongalite[保险粉(甲醛化次硫酸钠)](0.3mol)和粉状KOH(0.3mol)装入配备有磁力搅拌棒的2L四口圆底烧瓶中，用氮气置换三次，用注射器向混合物中加入DMSO(250mL)，氮气保护下使所得反应混合物在80℃的油浴中搅拌24小时，液相HPLC跟踪原料反应完全(原料消失)使反应混合物冷却至室温；用2L水缓慢滴加到上述反应液中，用甲基叔丁基醚(20mL x 3)萃取混合物，用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，使用乙酸乙酯/石油醚(30/70)打浆重结晶纯化，得到2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物19.4g，收率：73.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,rt):δ11.56(br.s,1H),8.36(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,rt):δ137.6,136.9,133.8,133.0,131.1,128.5,125.9,125.4,124.0,123.3,120.5,119.7.H
对比例1：2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成
将上述实施例2合成的2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺30.2g(0.1mol)和甲酸钠二水合物(8.16g，0.12mol)溶于280mL二甲基亚矾中，所得混合物于120℃反应8个小时，然后加入水500mL，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(500mL×2),合并有机相,依次用100mL水、100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品；用二氯甲烷/石油醚(体积比2:1)柱层析分离纯化，得白色固体精品10.6g,收率40％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,rt):δ11.56(br.s,1H),8.36(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H)。
通过实施例3和对比例1相比，实施例3相对于对比例1收率明显提升。
实施例4：4'-氯-2-氨基联苯的合成
将实施例3合成的2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物19.4g(0.073mol)添加到500ml中的97ml(5ml/g)70％硫酸(50ml浓酸，用31ml水稀释)(0.9mol)中，将混合物轻轻煮沸26小时，热量由保持在165–195°的油浴提供；然后在搅拌作用下将反应混合物倒入1升冰水中，加入甲苯200ml x 2萃取，有机相丢弃，水相用10％氢氧化钠溶液中和至中性，用100ml x水洗三次，用500ml x 2甲苯萃取得有机相，在真空条件下减压除去甲苯得纯4'-氯-2-氨基联苯11.8g，收率：80％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.47(d,J＝8.4Hz,2H,ArH′-3′,5′),7.42(d,J＝8.4Hz,2H,ArH′-2′,6′),7.04(td,J＝7.4,1.1Hz,1H,ArH-5),6.96(d,J＝7.5Hz,1H,ArH-6),6.75(d,J＝8.1Hz,1H,ArH-3),6.62(t,J＝7.5Hz,1H,ArH-4),4.80(s,2H,NH2-2)
对比例2：4'-氯-2-氨基联苯的合成
将实施例3合成的2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物19.4g(0.073mol)添加到500ml中的97ml(5ml/g)80％硫酸(50ml浓酸，用23ml水稀释)0.9mol)中。将混合物轻轻煮沸26小时，热量由保持在165–195°的油浴提供；然后在搅拌作用下将反应混合物倒入1升冰水中，加入甲苯200ml x 2萃取有机相丢弃，水相用10％氢氧化钠溶液中和至中性，用100ml x水洗三次，用500ml x2甲苯萃取得有机相，在真空条件下减压除去甲苯得纯4'-氯-2-氨基联苯9.42g，收率：63％。
对比例3：4'-氯-2-氨基联苯的合成
向将实施例3合成的2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物2.65g(10mmol)和Mg粉(1.2g，50mmol)在THF(5.0mL)中的混合物中加入Ti(O-i-Pr)4(2.9mL，10mmol)和Me3SiCl(2.0mL，15mmol)氩气气氛；将所得混合物在50℃下搅拌12小时，通过TLC监测原料已全部转化后，在室温下，向反应液中加入3mol/L的NaOH水溶液4mL、甲基叔丁基醚(150mL)在、氟化钠(1g)和硅藻土(1g)，搅拌后30分钟，将混合物通过滤纸过滤(过滤时滤纸上铺一层硅藻土)，向所得滤液中加入3mol/L NaOH水溶液(150mL)，混合物用甲基叔丁基醚(150ml)萃取，有机相3M 3mol/L NaOH水溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物为通过甲基叔丁基醚/石油醚柱层析分离纯化得4'-氯-2-氨基联苯1.02g，收率：50％。
通过实施例4的方法，可以获得的产品的收率为80％，而通过对比例2和3的方法，产品收率仅为63％、50％，收率明显低于实施例4，且实施例4的后处理操作简单，本发明的合成方法相对于其他现有技术常规的方法具有明显的优势。
本发明提供的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法,该合成方法简单,无需使用贵金属催化剂、过渡金属、温和且绿色的反应后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料,合成成本较低，收率高，非常适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为:
2.根据权利要求1所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体如下：
(1)2,5-二氯苯磺酰氯的合成：采用二氯苯、氯磺酸合成；
(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成：采用二氯苯磺酰氯和苯胺合成；
(3)2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成：通过2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺还原环化合成；
(4)4'-氯-2-氨基联苯的合成：采用H2SO4裂解2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物合成。
3.根据权利要求2所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中对二氯苯、氯磺酸的投料摩尔比为1:1～3。
4.根据权利要求3所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中采用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯甲烷、四氯化炭、硝基苯、甲基硝基苯中的一种或几种，溶剂的质量是对二氯苯质量的1～10倍。
5.根据权利要求2所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成中，采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氟化铯、碳酸铯、碳酸钙、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种，碱的物质的量是苯胺物质的量的1～10倍。
6.根据权利要求5所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(2)2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的合成中，采用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的以中一种或几种，溶剂的质量是苯胺质量的5～25倍。
7.根据权利要求2所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物的合成的具体步骤为：将2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺、甲醛化次硫酸钠和氢氧化钾混合得到混合物，氮气置换后，向混合物中加入二甲基亚砜，氮气保护下，在80℃～130℃搅拌，待原料反应完毕，缓慢冷却至室温，经后处理后得到2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物。
8.根据权利要求7所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，甲醛化次硫酸钠与2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺物质的量的比为1：2～1：8；甲醛化次硫酸钠与氢氧化钾物质的量的比1：1～1：9；2,5-二氯-N-苯苯磺酰胺的质量与二甲基亚砜体积的比为1：5～1：50g/ml。
9.根据权利要求2所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中4'-氯-2-氨基联苯的合成的具体步骤为：将2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物加入到硫酸中得到混合物，混合物煮沸26-28h，经后处理得到4'-氯-2-氨基联苯。
10.根据权利要求9所述的一种4’-氯-2-氨基联苯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中2-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5-二氧化物与硫酸的物质的量比为1：3～1：20；进一步优选的，所述硫酸的质量分数为50％-98％；最优选的，所述硫酸的质量分数为70％。
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