CN113402373A - 多取代二苯基甲酮的制备方法 - Google Patents
多取代二苯基甲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，包括：(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；其中，X选自H、F、Cl、Br、I；R1选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1‑C6的烷基；X’选自F、Cl、Br、I。本发明能够提高目标产物的收率及选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代二苯基甲酮的制备方法，属于药物化学合成领域。
背景技术
多取代二苯基甲酮应用广泛，如可以作为合成药物的中间体或原料，以达格列净(dapagliflozin，FarxigaTM)为例，达格列净的结构式如下式A所示，其是一种新型的抗糖尿病药物，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，也是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，商品名为Farxiga)，可作为糖尿病药物治疗的重要选择，而如下式I-1所示的多取代二苯基甲酮((5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮)是合成达格列净的重要中间体。
目前，主要是通过取代的苯甲酰氯与苯***的傅克酰化反应制备5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮等多取代二苯基甲酮类化合物，例如，专利文献WO201022313 A2公开了按照如下反应式1所示的路径制备5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的方案，该类方案中，所用原料较为昂贵，成本较高，且也易产生较难分离的产物异构体(例如上述专利文献中的苯***的邻位与取代的苯甲酰氯反应生成5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的邻位异构体)，导致目标产物的选择性及收率低。
另有专利文献CN107311847A公开了按照如下反应式2所示的路径制备多取代二苯基甲酮的方案和专利文献106928040A公开了按照如下反应式3所示的路径制备多取代二苯基甲酮的方案，该类方案同样存在着目标产物收率低、成本高等缺陷。
因此，优化多取代二苯基甲酮的制备工艺，降低成本，提高目标产物的选择性及收率，是本领域技术人员面临的重要课题。
发明内容
本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，具有成本低、目标产物选择性及收率高等优点，能够有效克服现有技术存在的缺陷。
本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，包括：(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；
其中，X选自H、F、Cl、Br、I；R1选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1-C6的烷基；X’选自F、Cl、Br、I。
根据本发明的一实施方式，步骤(1)包括：使式III所示化合物与第一氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使所述酰氯化产物与所述式II所示化合物进行缩合反应，合成所述式IV所示化合物。
根据本发明的一实施方式，所述酰氯化反应和缩合反应在第一溶剂中进行，且所述缩合反应在碱的存在下进行，并满足所述式III所示化合物、式II所示化合物、碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)：(1.0～5.0)。
根据本发明的一实施方式，所述碱包括无机碱和/或有机碱，所述有机碱包括三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑、三乙烯二胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基***啉中的至少一种，所述无机碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，所述第一溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，所述酰氯化反应的反应温度为-50℃～100℃；和/或，所述缩合反应的反应温度为35～40℃。
根据本发明的一实施方式，所述Fries重排反应在催化剂的催化作用下进行，其中，所述式IV所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；和/或，所述催化剂包括三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸盐、氟化氢、甲磺酸中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，所述Fries重排反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二硫化碳、硝基苯、苯腈、1,2-二氯苯、氯苯中的至少一种；和/或，所述Fries重排反应的反应温度为50～200℃。
根据本发明的一实施方式，所述式V所示化合物与卤化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)。
根据本发明的一实施方式，所述卤化试剂包括第二氯化试剂，所述第二氯化试剂包括三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜、四氯化碳、N-氯代琥珀酰亚胺、氯气、五氯化磷中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，所述卤化反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；和/或，所述卤化反应的反应温度为50～200℃。
本发明提供的多取代二苯基甲酮的制备方法，原料廉价易得，操作简单，合成路线短，成本低，且原料转化率高，目标产物收率及选择性高，由此还可以简化后续的目标产物提纯过程，并提高目标产品质量，对于实际产业化应用具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1制得的式I所示的多取代二苯基甲酮的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图2为实施例2制得的式I所示的多取代二苯基甲酮的1H-NMR图；
图3为实施例3制得的式I所示的多取代二苯基甲酮的1H-NMR图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的方案，下面对本发明作进一步地详细说明。
本发明提供的多取代二苯基甲酮的制备方法，包括：(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；
其中，X选自H、F、Cl、Br、I；R1选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1-C6的烷基；X’选自F、Cl、Br、I。
上述制备过程中，先将式II所示的酚类化合物与式III所示的芳香羧酸类化合物酯化生成式IV所示的芳香羧酸的酚酯，然后通过Fries重排反应，使芳香羧酸的酚酯重排为式V所示的邻位酰基酚类化合物，然后再在卤化试剂条件下通过卤化反应对式V所示化合物的羟基进行卤化，制得式1所示的目标化合物。其中，在Fries重排过程中，一般可以使芳香羧酸的酚酯重排为邻位或对位酰基酚类化合物，但由于式IV所示化合物的对位有取代基(X)，只能重排为式V所示的邻位酰基酚类化合物，因此，在本发明的制备体系下，可以高选择性的获得母体结构(式V所示化合物)，进而可以提高式I所示化合物的选择性和收率，提高原子利用率，简化后续目标产品的纯化过程，从而显著提高目标多取代二苯基甲酮的生产效率及节约成本，利于实际工业化生产。
在一些实施例中，X可以是Br，R1可以是乙氧基(OCH2CH3/OEt，即R是乙基(CH2CH3/Et))，X’可以是Cl，多取代二苯基甲酮是5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮，本发明能够显著提高5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的制备效率，原料转化率高，且5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的收率及选择性高，其摩尔收率可达75％以上，纯度可达99％以上。
一般情况下，步骤(1)可以包括：使式III所示化合物与第一氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使酰氯化产物与式II所示化合物进行缩合反应，合成式IV所示化合物，利于进一步提高制备效率及目标产物选择性。
具体地，在一些实施例中，酰氯化反应和缩合反应在第一溶剂中进行，且缩合反应在碱的存在下进行，并满足式III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：(1.0～5.0)，式III所示化合物与碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)，即满足式III所示化合物、式II所示化合物、碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)：(1.0～5.0)，其中，III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比例如为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围，式III所示化合物与碱的摩尔比例如为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围。
其中，碱可以包括无机碱和/或有机碱，有机碱包括三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、咪唑、三乙烯二胺(DABCO)、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基***啉中的至少一种，无机碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾，一般优选有机碱，更优选三乙胺，利于进一步提高产物收率。第一溶剂可以包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种，优选二氯甲烷。第一氯化试剂例如包括草酰氯、氯化亚砜、三光气、三氯氧磷、五氯化磷等中的至少一种。
为进一步提高制备效率，上述酰氯化反应可以在催化剂作用下进行，该催化剂可以包括N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，酰氯化反应的反应温度可以为-50℃～100℃，例如0～50℃，优选20～30℃(室温)。缩合反应的反应温度可以为35～40℃。
具体实施时，可以将式III所示化合物与第一溶剂混合(若有催化剂时，可以将式III所示化合物、催化剂和第一溶剂混合)，得到第一混合体系；将第一混合体系的温度调至0～10℃(例如0℃、3℃、5℃、7℃、10℃)，向其中加入第一氯化试剂(例如可以将氯化试剂滴加入第一混合体系中)，然后将温度调至酰氯化反应的反应温度，在搅拌状态下进行酰氯化反应，生成酰氯化产物，得到含有酰氯化产物的溶液；其中，可以通过高效液相色谱法(HPLC)跟踪酰氯化反应，即通过HPLC检测反应体系中式III所示化合物，待式III所示化合物基本反应完全后，停止搅拌(即酰氯化反应结束)，酰氯化反应时间一般为至少2小时。
随后，将式II所示化合物、碱、第一溶剂混合，得到第二混合体系；将第二混合体系的温度调至0～10℃，向其中加入上述含有酰氯化产物的溶液(例如可以将含有酰氯化产物的溶液滴加入第二混合体系中)，然后升温至缩合反应的反应温度进行缩合反应，生成式I所示的多取代二苯基甲酮；其中，可以通过HPLC跟踪缩合反应，即通过HPLC检测反应体系中式II所示化合物，待式II所示化合物基本反应完全后(即缩合反应结束)，将反应体系降温至0～10℃，向其中加入水淬灭反应，搅拌均匀后再静置分层，上层为含有式IV所示化合物的有机相，下层为水相，将有机相和水相分离后，采用碳酸氢钠溶液和/或食盐水等水溶液对有机相进行洗涤，再采用无水硫酸钠等干燥剂对有机相进行除水干燥，通过过滤等方式除去有机相中的干燥剂后，再通过减压浓缩使有机相中的式IV所示化合物析出，得到式IV所示化合物，或者，将减压浓缩后得到的第一产物粗品溶于有机溶剂中进行重结晶，得到式IV所示化合物。
通过上述步骤(1)的合成过程，能够获得高收率及纯度的式IV所示化合物，其摩尔收率可达92％以上，纯度可达97.8％以上，进而利于后续Fries重排反应及卤化反应等过程，提高目标产物收率及纯度；此外，步骤(1)的合成过程还具有原料廉价易得、条件温和等优点，利于进一步降低能耗及成本。
一般情况下，Fries重排(Fries Rearrangement)反应在催化剂的催化作用下进行，该催化剂可以包括路易斯酸(Lewis)和/或质子酸，在一些实施例中，该催化剂包括三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸盐、氟化氢、甲磺酸中的至少一种，优选包括路易斯酸，如三氯化铝。以三氯化铝作为催化剂为例，Fries重排反应的过程和机理主要是：酚酯(式IV所示化合物)的羰基氧与三氯化铝的铝原子进行配位形成铝基，然后铝基重排到酚基团的氧原子上，C-O键断裂，产生酚基铝化物酰基正离子基团，酰基正离子基团在苯环上酚基团的邻位发生亲电方向取代(对位有取代基X，所以无法在对位发生亲电方向取代)，再经水解得到羟基芳酮产物(式V所示化合物)。
在一些实施例中，式IV所示化合物与催化剂的摩尔比可以为1：(1.0～5.0)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围，利于进一步提高反应效率，获得高收率及纯度的目标产物。
对于Fries重排反应，原理上对位产物一般是动力学控制产物，邻位产物使热力学控制产物，在较高温度时主要是得到邻位产物，本发明的制备体系下，式IV所示化合物的对位有取代基(X)，温度偏低则Fries重排反应较慢，适当提高温度，更利于反应效率及原料转化完全，但温度过高所需的能耗较大，对设备的要求苛刻，且也易导致底物碳化，影响目标产物的收率，综合考虑该些因素，在一些优选实施例中，一般可以控制Fries重排反应的反应温度为50～200℃，例如50℃、80℃、100℃、120℃、150℃、180℃、200℃或其中的任意两者组成的范围，优选80～90℃。
在一些实施例中，Fries重排反应在第二溶剂中进行，第二溶剂可以包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二硫化碳、硝基苯、苯腈、1,2-二氯苯、氯苯中的至少一种，相对而言，采用硝基苯作为第二溶剂利于进一步提高Fries重排反应效率，且在Fries重排反应结束后，便于通过水蒸气蒸馏等方式蒸出产物体系中的硝基苯进行回收套用，进一步节约成本，减少三废量，更加环保。
具体实施时，可以将式IV所示化合物、催化剂、第二溶剂混合，得到第三混合体系，将第三混合体系升温至Fries重排反应的反应温度，在搅拌状态下进行Fries重排反应，生成式V所示化合物；其中，可以通过HPLC跟踪Fries重排反应，即通过HPLC检测反应体系中式IV所示化合物，待式IV所示化合物基本反应完全后(即Fries重排反应结束)，向其中加入冰水淬灭反应，通过蒸馏等方式除去体系中的溶剂，然后向其中加入有机溶剂和水，搅拌均匀后再静置分层，上层为含有式IV所示化合物的有机相，下层为水相，将有机相和水相分离后，采用碳酸氢钠溶液和/或食盐水等水溶液对有机相进行洗涤，再采用无水硫酸钠等干燥剂对有机相进行除水干燥，通过过滤等方式除去有机相中的干燥剂后，再通过减压浓缩使有机相中的式IV所示化合物析出，得到第二产物粗品；然后将第二产物粗品溶于有机溶剂后进行重结晶，即得到式V所示化合物。
通过上述步骤(2)的过程，能够获得高收率及纯度的式V所示化合物，其摩尔收率可达68％以上，纯度可达98％以上，进而利于后续卤化反应等过程，提高目标产物收率及纯度。
经进一步研究，步骤(3)中，式V所示化合物与卤化试剂的摩尔比可以为1：(1.0～5.0)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围。
上述卤化试剂具体可以包括氯化试剂，相应地，卤化反应包括氯化反应，在一些具体实施例中，卤化试剂包括第二氯化试剂，第二氯化试剂可以包括三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜、四氯化碳、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、氯气、五氯化磷中的至少一种，相对而言，氯化亚砜活性较弱，原料转化慢，反应不彻底，三氯化磷和三氯氧磷在后处理过程中不易从产物体系中分离，易产生较多的酸水，氯气和NCS等氯化试剂容易进行亲电取代反应，在芳环上引入氯原子，因此，在本发明的制备体系下，优选采用五氯化磷，五氯化磷经卤化反应后产生的副产物为三氯氧磷，一方面，三氯氧磷的沸点约为105.8℃，利于通过蒸馏等方式回收，另一方面，三氯氧磷可以作为氯化试剂使用，从而提高原子经济利用率，减少对环境的污染，更加符合工业化生产要求。
一般情况下，卤化反应在第三溶剂中进行，第三溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种，优选甲苯。
进一步地，卤化反应的反应温度可以为50～200℃，例如50℃、80℃、100℃、120℃、150℃、180℃、200℃或其中的任意两者组成的范围。
具体实施时，可以将式V所示化合物、卤化试剂、第三溶剂混合，得到第四混合体系；将第四混合体系升温至卤化反应的反应温度进行卤化反应，生成式I所示的多取代二苯基甲酮；其中，可以通过HPLC跟踪卤化反应，即通过HPLC检测反应体系中式V所示化合物，待式V所示化合物基本反应完全后(即卤化反应结束)，将体系降至室温，通过减压蒸馏等方式除去体系中的第三溶剂及回收卤化试剂转化而成的副产物(如由五氯化磷转化而成的三氯氧磷副产物等)，然后向其中加入有机溶剂和水，搅拌均匀后再静置分层，上层为含有式I所示的多取代二苯基甲酮的有机相，下层为水相，将有机相和水相分离后，采用碳酸氢钠溶液和/或食盐水等水溶液对有机相进行洗涤，再采用无水硫酸钠等干燥剂对有机相进行除水干燥，通过过滤等方式除去有机相中的干燥剂后，再通过减压浓缩使有机相中的式I所示化合物析出，得到第三产物粗品；然后将第三产物粗品溶于有机溶剂后进行重结晶，即得到式V所示化合物。
通过上述步骤(3)的过程，能够获得高收率及纯度的式I所示的多取代二苯基甲酮，其摩尔收率可达72％以上，纯度可达98.5％以上。
本发明中，如无特别说明，所用有机溶剂可以包括石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇中的至少一种。具体实施过程中，所用原料和辅料等试剂均可以是工业级。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。如无特别说明，下述所用试剂均为常规试剂，可商购或按照常规制备方法制得。
实施例1
1、合成式IV所示化合物(4-乙氧基苯甲酸对溴苯酯)
以4-乙氧基苯甲酸和对溴苯酚为原料、草酰氯为第一氯化试剂，合成式IV所示化合物，合成过程如下：
向1000mL四口反应瓶中加入4-乙氧基苯甲酸(50g，0.30mol，1.00eq)、二氯甲烷(500mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，加料完毕后，得到第一混合体系，将第一混合体系降温至5℃，向其中滴加草酰氯(38.6g，0.31mol，1.02eq)，滴加完毕后，将体系温度升至室温，于室温下继续搅拌2.0小时(体系溶清，HPLC跟踪反应完毕)，得到4-乙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液；
向另外的2000mL四口反应瓶中加入对溴苯酚(51.90g，0.30mol，1.0eq)、三乙胺(60.71g，0.6mol，2.0eq)、二氯甲烷(200mL)，搅拌溶解，得到第二混合体系；将第二混合体系降温至0～10℃，向其中滴加4-乙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液(按纯度为100％理论计，加入的4-乙氧基苯甲酰氯共55.4g，1.0eq)，大约1.0小时滴加完毕，然后将体系升温至35～40℃反应3.0小时(HPLC跟踪反应完毕)；随后将体系降温至0～10℃，向其中加入水(400g)淬灭反应，搅拌均匀后静置分层，分离有机相和水相后，依次采用饱和碳酸氢钠溶液(400g)、食盐水(400g)对有机相进行洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠进行除水干燥，然后过滤出有机相中的干燥剂等固体物质，对有机相进行减压浓缩，得到式IV所示化合物产物(约88.64g)；该合成过程的反应式示意如下：
通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式IV所示化合物产物结构如上述(IV)所示，其中，IV所示化合物产物的1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,2H),7.52(d,2H),7.09(d,2H),6.96(d,2H),4.12(q,2H),1.46(t,3H)；
按照如下过程测得4-乙氧基苯甲酸对溴苯酯产物的摩尔收率为92％，HPLC纯度为97.8％(实施例2和3中摩尔收率及HPLC纯度的计算方式与本实施例相同)：
(1)摩尔收率w＝x1/x2，x1为经上述制备过程制得的式IV所示化合物产物的质量(约88.64克)除以式IV所示化合物的分子量计算得到的实际摩尔数，x2为根据式II所示化合物的用量(摩尔数)换算出的式IV所示化合物的理论摩尔数；
(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对式IV所示化合物产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为A总，其中的式IV所示化合物的峰面积为A1，则HPLC纯度＝A1/A总。
2、制备式V所示化合物((5-溴-2-羟基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮)
向1000mL四口反应瓶中加入无水三氯化铝(32g，0.24mol，1.02eq)、上述式IV所示化合物(75.5g，0.235mol，1.00eq)、硝基苯(500mL)，在氮气保护下，将得到的第三混合体系升温至80～90℃，搅拌1.0小时(HPLC跟踪反应完毕)，然后向其中加入冰水(300g)淬灭反应，通过水蒸气蒸馏除去体系中的硝基苯，向得到的残留物中加入二氯甲烷(500mL)和水(300g)，搅拌溶解后静置分层，分离有机相和水相后，依次采用饱和碳酸氢钠溶液(300g)、食盐水(300g)对有机相进行洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠进行除水干燥，然后过滤出有机相中的干燥剂等固体物质，对有机相进行减压浓缩，得到第二产物粗品；将第二产物粗品溶于乙醇中进行重结晶，得到式V所示化合物产物(淡黄色固体，约64.2g)；该过程的反应式示意如下：
通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式V所示化合物产物结构如上述(V)所示，其中，式V所示化合物产物的1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.87(s,1H),7.75(d,2H),7.64(d,1H),7.46(S,1H),7.04(m,3H),4.17(q,2H),1.50(t,3H)；
按照如下过程测得式V所示化合物产物的摩尔收率为85.0％，HPLC纯度为98.3％(实施例2和3中摩尔收率及HPLC纯度的计算方式与本实施例相同)：
(1)摩尔收率w＝x3/x4，x3为经上述制备过程制得的式V所示化合物产物的质量(约64.2克)除以式V所示化合物的分子量计算得到的实际摩尔数，x4为根据式IV所示化合物的用量(摩尔数)换算出的式V所示化合物的理论摩尔数；
(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对式V所示化合物产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为B总，其中的式V所示化合物的峰面积为B1，则HPLC纯度＝B1/B总。
3、制备式I所示的多取代二苯基甲酮((5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮)
向1000mL四口反应瓶中加入上述式V所示化合物(64.2g，0.20mol，1.00eq)、甲苯(300mL)、五氯化磷(43.75g，0.21mol，1.05eq)，得到第四混合体系；将第四混合体系升温至110～120℃回流反应6.0小时(HPLC跟踪反应完毕)，然后将体系降温至室温，减压蒸出其中的甲苯及回收三氯氧磷，向得到的残余物中加入二氯甲烷(500mL)和水(300mL)，搅拌溶解后静置分层，分离有机相和水相后，依次采用饱和碳酸氢钠溶液(300g)、食盐水(300g)对有机相进行洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠进行除水干燥，然后过滤出有机相中的干燥剂等固体物质，对有机相进行减压浓缩，得到第三产物粗品(约72.2g)；将第三产物粗品溶于乙醇(100mL)中进行重结晶，得到式I所示的多取代二苯基甲酮产物(白色固体，约51.6g)；该过程的反应式示意如下：
通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式I所示化合物产物结构如上述(I)所示，其中，式I所示的多取代二苯基甲酮产物的1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,2H),7.53(d,1H),7.51(s,1H),7.30(d,1H)，6.92(d,2H)，4.10(q,2H)，1.43(t,3H)，1H-NMR谱图见图1；
按照如下过程测得式I所示的多取代二苯基甲酮产物的摩尔收率76.1％，HPLC纯度99.0％(实施例2和3中摩尔收率及HPLC纯度的计算方式与本实施例相同)：
(1)摩尔收率w＝x5/x6，x5为经上述制备过程制得的式I所示的多取代二苯基甲酮产物的质量(约51.6克)除以式I所示的多取代二苯基甲酮的分子量计算得到的实际摩尔数，x6为根据式V所示化合物的用量(摩尔数)换算出的式I所示化合物的理论摩尔数；
(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对式I所示的多取代二苯基甲酮产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为C总，其中的式I所示的多取代二苯基甲酮的峰面积为C1，则HPLC纯度＝C1/C总。
实施例2
1、合成式IV所示化合物(4-氟苯甲酸对溴苯酯)
采用4-氟苯甲酸替换实施例1中的4-乙氧基苯甲酸，4-氟苯甲酸的用量为2.0g，参照实施例1的过程，得到式IV所示化合物产物(约3.53g)，其摩尔收率为84.0％，HPLC纯度为97.5％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式IV所示化合物产物结构如下述(IV)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(m,2H),7.55(d,2H),7.18(t,2H),7.10(d,2H)。该合成过程反应式示意如下：
2、制备式V所示化合物((5-溴-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮)
采用上述式IV所示化合物(4-氟苯甲酸对溴苯酯)，用量为3.0g，参照实施例1的过程，制得式V所示化合物产物(约2.31g)，其摩尔收率为77.0％，HPLC纯度为98.2％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式V所示化合物产物结构如下述(V)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.90(s,1H),8.18(m,2H),7.53(s,1H)，7.48(d,1H),7.18(t,2H),7.04(d,1H)。该过程反应式示意如下：
3、制备式I所示的多取代二苯基甲酮((5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮)
采用上述式V所示化合物((5-溴-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮)，用量为2.4g，参照实施例1的过程，制得式I所示化合物产物(约1.99g)，其摩尔收率为78.0％，HPLC纯度为98.6％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式I所示化合物产物结构如下述(I)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(m,2H),7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.33(d,1H)，7.15(t,2H)；1H-NMR谱图见图2。该过程反应式示意如下：
实施例3
1、合成式IV所示化合物(4-乙氧基苯甲酸对碘苯酯)
采用对碘苯酚替换实施例1中的对溴苯酚，对碘苯酚的用量为2.0g，参照实施例1的过程，得到式IV所示化合物产物(约2.98g)，其摩尔收率为89.0％，HPLC纯度为98.1％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式IV所示化合物产物结构如下述(IV)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,2H),7.54(d,2H),7.11(d,2H),6.97(d,2H),4.13(q,2H),1.48(t,3H)。该合成过程反应式示意如下：
2、制备式V所示化合物(5-碘-2-羟基苯基)(4-乙氧苯基)甲酮)
采用上述式IV所示化合物(4-乙氧基苯甲酸对碘苯酯)，用量为3.0g，参照实施例1的过程，制得式V所示化合物产物(约2.04g)，其摩尔收率为68.0％，HPLC纯度为98.0％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式V所示化合物产物结构如下述(V)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.93(s,1H),7.80(d,2H),7.66(d,1H),7.49(S,1H),7.07(m,3H),4.18(q,2H),1.51(t,3H)。该过程反应式示意如下：
3、制备式I所示的多取代二苯基甲酮((2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮)
采用上述式V所示化合物(5-碘-2-羟基苯基)(4-乙氧苯基)甲酮)，用量为2.1g，参照实施例1的过程，制得式I所示化合物产物(约1.59g)，其摩尔收率为72.0％，HPLC纯度为98.5％；通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱分析，测得式I所示化合物产物结构如下述(I)所示，其中，1H-NMR分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H),7.71(dd,1H),7.65(s,1H),7.18(d,1H)，6.92(d,2H)，4.11(q,2H)，1.44(t,3H)；1H-NMR谱图见图3。该过程反应式示意如下：
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多取代二苯基甲酮的制备方法，其特征在于，包括：
(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；
(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；
(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；
其中，
X选自H、F、Cl、Br、I；
R1选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1-C6的烷基；
X’选自F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：
使式III所示化合物与第一氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；
使所述酰氯化产物与所述式II所示化合物进行缩合反应，合成所述式IV所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应和缩合反应在第一溶剂中进行，且所述缩合反应在碱的存在下进行，并满足所述式III所示化合物、式II所示化合物、碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)：(1.0～5.0)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述碱包括无机碱和/或有机碱，所述有机碱包括三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑、三乙烯二胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基***啉中的至少一种，所述无机碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，
所述第一溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述酰氯化反应的反应温度为-50℃～100℃；和/或，
所述缩合反应的反应温度为35～40℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Fries重排反应在催化剂的催化作用下进行，其中，
所述式IV所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；和/或，
所述催化剂包括三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸盐、氟化氢、甲磺酸中的至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，
所述Fries重排反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二硫化碳、硝基苯、苯腈、1,2-二氯苯、氯苯中的至少一种；和/或，
所述Fries重排反应的反应温度为50～200℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式V所示化合物与卤化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂包括第二氯化试剂，所述第二氯化试剂包括三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜、四氯化碳、N-氯代琥珀酰亚胺、氯气、五氯化磷中的至少一种。
10.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，
所述卤化反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；和/或，
所述卤化反应的反应温度为50～200℃。
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