KR20020061111A - 트리플루오로메틸―치환된 비페닐카르복실산의 제조 방법및 신규한 트리클로로메틸― 및 트리플루오로메틸―치환된비페닐카르보니트릴 - Google Patents

트리플루오로메틸―치환된 비페닐카르복실산의 제조 방법및 신규한 트리클로로메틸― 및 트리플루오로메틸―치환된비페닐카르보니트릴 Download PDF

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페터 뮐러
알브레흐트 마르홀트
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 상응하는 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴로 전환하고, 그의 트리클로로메틸기를 트리플루오로메틸기로 전환하여 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 얻고, 가수분해에 의해 이로부터 상응하는 카르복실산을 제조함으로써 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 제조한다. 이 과정 중에 생성되는 다수의 중간체들은 신규 화합물이다.

Description

트리플루오로메틸―치환된 비페닐카르복실산의 제조 방법 및 신규한 트리클로로메틸― 및 트리플루오로메틸―치환된 비페닐카르보니트릴 {Process for the Preparation of Trifluoromethyl-Substituted Biphenylcarboxylic Acids and Novel Trichloromethyl- and Trifluoromethyl-Substituted Biphenylcarbonitriles}
본 발명은 상응하는 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴로부터 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 제조하는 방법 및 그의 중간체로서 생기는 신규한 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 및 신규한 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴에 관한 것이다.
트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산은 활성 제약 성분의 제조를 위한 중간체이다. 4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카르복실산은 그 자체가 제날리핀으로 공지된 활성 제약 성분이다.
팔라듐, 니켈, 아연 또는 그리냐아르 시약을 사용하여 적합한 벤조트리플루오라이드 유도체를 적합한 보호기로 블로킹된 카르복실 관능 전구체 (예를 들면, 알데히드 또는 에스테르)를 갖는 적절한 커플링 파트너와 아릴 커플링 반응시켜서 트리플루오로메틸-치환된 비페닐계를 형성하고, 커플링 반응에 후속하여 카르복실전구체의 변환 또는 보호기의 제거에 의해 카르복실산 관능기를 형성함으로써 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 제조할 수 있다는 것은 공지되어 있다 (예를 들어, Organ. Prep. Proced. Int., 27(3), 367 (1995), WO 00/32582 및 EP-A 59983 참조).
이러한 방법들은 모두 유기금속 화합물을 제조하고 다루어야 하며, 이는 고도로 복잡한 기술에 의해서만 가능하기 때문에, 공업 규모에서 이들 방법은 적합하지 않다. 또한, 커플링 방법에 따라서, 고비용이고(이거나) 복잡한 방법에 의해서만 제조할 수 있는 벤조트리플루오라이드 유도체 또는 치환된 벤조산 유도체가 사용된다. 어떤 카르복실 전구체를 선택하느냐에 따라서 추가의 보호기를 도입했다 다시 제거하는 것이 필요하다.
따라서 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산의 제조를 위해 특별히 복잡하지 않게 공업 규모에서 신뢰성 있게 수행할 수 있으며 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 출발할 수 있는 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 공업 규모에서도 수행할 수 있는 방법에 의해 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 제조하는 것이다.
본 발명에 와서야, 하기 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 하기 화학식 3의 상응하는 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴로 전환시키고, 그의 트리클로로메틸기를 트리플루오로메틸기로 전환시켜서 하기 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 얻고, 마지막으로 가수분해에 의해 이로부터 상응하는 카르복실산을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산의 제조 방법을 찾아 내었다.
식 중,
X1및 X2는 동일하거나 상이하며 각각의 경우에서 수소, 염소 또는 불소를 나타낸다.
화학식 1 내지 4에서 X1및 X2는 수소를 나타내는 것이 바람직하다. 화학식 1 및 2에서의 트리플루오로메틸기, 화학식 3에서의 트리클로로메틸기 및 화학식 4에서의 메틸기는 비페닐 결합에 대해 파라 위치에 위치하는 것이 바람직하다. 화학식 1에서의 카르복실기 및 화학식 2, 3 및 4에서의 니트릴기는 비페닐 결합에 대해 오르토 위치가 바람직하다. 본 발명에 따라 4'-메틸-2-비페닐카르보니트릴로부터 4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카르복실산을 제조하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 첫번째 단계인 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴의 제조는 예를 들어, 승온의 사용, 광원의 조사 및(또는) 라디칼 개시제의 첨가에 의해 화학식 4의 상응하는 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴의 자유-라디칼 측쇄 염소화반응 형태로 수행할 수 있다. 특히 적합한 광원으로는 할로겐 램프, 및 중간압 및 고압 수은 램프가 있다. 적합한 라디칼 개시제의 예로는 벤조일 과산화물, 디-tert-부틸 과산화물, 2,2'-아자비스(이소부티로니트릴), 2-페닐아조-2,4-디메틸-4-메톡시발레로니트릴, tert-부틸퍼옥시 2-에틸헥사노에이트 등이 있다. 승온에서 광원을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 예를 들어, 80 ℃ 내지 250 ℃일 수 있다. 100 ℃ 내지 200 ℃가 바람직하고, 110 ℃ 내지 160 ℃가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 첫번째 단계에서 사용되는 염소화제는 염소 원소가바람직하다. 적절한 경우 자유-라디칼 측쇄 염소화반응에 적합한 다른 염소화제를 사용할 수도 있다.
화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 염소화제를 예를 들어 2 내지 10 당량, 바람직하게는 4 내지 7 당량으로 사용할 수 있다.
자유-라디칼 측쇄 염소화반응은 용매 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴이 반응 조건에서 고체인 경우에는 용매가 반드시 필요하다. 적합한 용매의 예로는 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 트리클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소, 4-클로로벤조트리플루오라이드와 같은 할로겐화된 벤조트리플루오라이드, 할로겐화된 비스(트리플루오로메틸)벤젠 및 옥시염화인이 있다. 예를 들어, 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1 g 당 용매 0.5 g 내지 2.5 g을 사용하는 것이 가능하다. 용매로는 2-클로로벤조트리플루오라이드 및 4-클로로벤조트리플루오라이드가 바람직하다.
적합한 경우 자유-라디칼 측쇄 염소화반응 후에 기체크로마토그래피를 수행할 수 있으며, 자유-라디칼 측쇄 염소화반응은 사용된 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴이 가능한 한 목적 생성물로 전환될 때까지 수행하는 것이 바람직하다.
첫번째 단계를 수행한 후, 예를 들어, 불활성 기체를 통과시키거나 또는 진공을 걸어 잔류 염소를 초기에 제거함으로써 반응 혼합물을 후처리할 수 있다. 생성된 조생성물은 다음 반응 단계에서 바로 사용할 수 있다. 원하는 경우, 생성된 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 예를 들어, 결정화 또는진공 증류에 의해 추가로 정제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 위해서는 과량의 염소를 제거한 후 남아있는 원료를 더 처리하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 두번째 단계인 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴의 상응하는 트리플루오로메틸 화합물로의 전환은 예를 들면, 적합한 경우 안티몬 펜타플루오라이드, 안티몬 펜타클로라이드, 붕소 트리플루오라이드 또는 티탄 테트라클로라이드와 같은 플루오르화 촉매의 존재하에 무수 플루오르화수소산과 같은 플루오르화제와 반응시켜 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위해 무수 플루오르화수소산을 사용하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 무수 플루오르화수소산 200 내지 500 ㎖ 또는 상응하는 양의 다른 플루오르화제를 사용할 수 있다. 플루오르화 촉매의 양은 예를 들어, 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 0 내지 0.2몰일 수 있다.
플루오르화반응은 예를 들어, 플루오르화수소의 비점 미만의 온도 (대기압 하에서), 예컨대 -20 ℃ 내지 +15 ℃에서 출발하고, 더 높은 온도, 예컨대 50 ℃ 내지 150 ℃에서 완결시킴으로써 수행할 수 있다. 더 높은 온도에서는 플루오르화수소의 증기압으로 인해 압력이 예를 들어, 100 bar까지 이를 수 있으며, 이 때문에 적절한 내압 반응기를 사용하는 것이 필요하다. 예를 들어, 유리되는 염화수소는 +20 ℃보다 높은 온도에서 압력 유지 밸브를 통해 감압될 수 있다.
반응이 완결된 후, 초기에 과량의 플루오르화수소산을 예를 들어 증류에 의해 제거함으로써 염화수소를 냉각 및 감압시켜 반응 혼합물을 후처리할 수 있다.제조된 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴은 예를 들어, 증류, 결정화 또는 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 세번째 단계를 수행하는 경우에는 니트릴기의 알칼리 가수분해에 의해 상응하는 카르복실 화합물을 얻는 것이 바람직하다. 가수분해는 예를 들어, 알칼리 수용액, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 수용액 형태의 알칼리 금속 수산화물 2.5 내지 6 몰을 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 5 내지 50 중량% 범위의 농도로 사용할 수 있다.
예를 들면, 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 내압 반응기 내에서 예를 들어, 130 ℃ 내지 200 ℃에서 5 내지 40 시간 동안 알칼리 금속 수산화물 수용액과 함께 가열함으로써 가수분해 반응을 수행할 수 있다. 이 과정에서 압력이 예를 들어 100 bar까지 이를 수 있으며, 이 때문에 적절한 내압 반응기를 사용하는 것이 필요하다.
알칼리 가수분해 후, 예를 들어, 존재하는 고상 성분을 초기에, 적절한 경우 예를 들면 여과에 의해, 바람직하게는 셀룰로스, 셀라이트(등록상표) 또는 제올라이트와 같은 여과 보조제를 첨가한 후에 제거함으로써 반응 혼합물을 후처리할 수 있다.
추가로 정제하기 위해서, 수성 여액을 수불혼화성 유기 용매로 추출할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 예로는 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 및 디에틸 에테르,메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 1,2-디에톡시에탄과 같은 수불혼화성 에테르가 있다.
후속적으로, 예를 들면, 염산 또는 황산 수용액과 같은 산을 첨가함으로써 수상으로부터 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 얻는 것이 가능하다. 화학식 1의 특히 순수한 생성물을 얻기 위해서는 알칼리 반응 용액에 산을 첨가하여 pH를 예를 들어, 7 내지 1, 바람직하게는 7 내지 6으로 조정하는 것이 이롭다. 그다음 침전된 생성물을 예를 들어 여과에 의해 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여, 쉽게 얻을 수 있고 때로는 구입할 수 있는 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴로부터 용이하며 공업적으로 양호하게 수행할 수 있는 방법에 의해 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 우수한 수율로 제조하는 것이 가능하다. 모든 반응 단계를 고려하면, 수율은 명백하게 이론치의 65 %보다 높다.
화학식 1, 2 및 3의 화합물은 일부 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산, 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 및 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴에 관한 것이다 (여기서, X1및 X2는 동일하거나 상이하며 각각은 염소 또는 불소를 나타냄). 비페닐 구조에서 치환기의 위치는 상기한 바와 같은 위치가 바람직하다. 신규 화합물의 제법도 마찬가지로 상기 기재하였다.
신규 화합물에는 본 발명에 따른 방법에 의한 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산의 제조에서의 신규한 중간체가 포함된다. 이들 화합물에 의해 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 기초로 하는 중간체의 범위를 확장하는 것이 가능하므로, 활성 제약 성분으로서의 적합성을 시험할 수 있는 생성물 제조의 가능성이 증대된다.
실시예
실시예 1
2-시아노-4'-트리클로로메틸비페닐
2-시아노-4'-메틸비페닐 5040 g을 10 ℓ유리 플라스크 내의 4-클로로벤조트리플루오라이드 4000 g에 도입하고 교반하면서 130 ℃로 가열하였다. 반응기를 UV 램프로 조사하면서, 염소 기체 7430 g을 33 시간에 걸쳐 통과시켰다. 그다음 질소를 사용하여 잔류 염소를 없애고, 4-클로로벤조트리플루오라이드 30.8 % (GC, 면적%) 및 2-시아노-4'-트리클로로메틸비페닐 67 % (GC, 정량)를 함유하는 혼합물 11560 g을 얻었다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 2.5일 후에 2-시아노-4'-트리클로로메틸비페닐이 침전되었다 (융점 67 ℃ 내지 68 ℃).1H-NMR 스펙트럼은 다음과 같은 특징적인 흡수 피크를 포함하였다 (δ/ppm, CDCl3): 7.52 (ddd, 1H, J=7.6 ㎐, J=7.7 ㎐, J=1.3 ㎐, H-4); 7.54 (dd, 1H, J=7.6 ㎐, J=1.3 ㎐, H-6); 7.64 (d, 2H, J=8.8 ㎐, H-2', H-6'); 7.69 (ddd, 1H, J=7.7 ㎐, J=1.4 ㎐, H-5); 7.81 (dd, 1H, J=7.7 ㎐, J=1.4 ㎐, H-3); 8.06 (d, 2H, J=8.8 ㎐, H-3', H-5').
실시예 2
2-시아노-4'-트리플루오로메틸비페닐
무수 플루오르화수소산 1600 ㎖를 수직 응축기 (-10 ℃의 냉각제로 기능함) 및 압력 조절기가 있는 5 ℓ스테인레스강 교반 오토클레이브에 도입하였다. 그다음, -2 내지 0 ℃에서 50분에 걸쳐 실시예 1에서 얻은 혼합물 2100 g을 적가하였다. 염화수소가 서서히 발생되기 시작하였다. 그다음 온도를 19 ℃로 상승시키고, 질소 3 bar를 주입하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하고 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그다음 오토클레이브를 냉각 및 감압하고, 과량의 플루오르화수소는 진공에서 증류하였다. 잔류물을 빙수 3000 g에 붓고 n-헥산 2700 ㎖를 첨가하여 침전시켰다.
이러한 방법으로 얻어진 침전물을 여과하고, n-헥산으로 2회 세척하고 건조시켰다. 순도가 98.9 % (GC, 면적%)이고 융점이 101 ℃ 내지 102 ℃인 옅은 베이지색의 고형분 735 g (이론치의 63 %)을 얻었다. 여액으로부터 유기상을 제거하고, 진공에서 부피의 1/3로 농축시킴으로써 생성물을 더 얻는 것이 가능하였다. n-헥산 500 ㎖를 첨가하여 추가의 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고 n-헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이러한 방법으로 순도가 99.2 % (GC, 면적%)이고 융점이 101 ℃ 내지 102 ℃인 옅은 베이지색의 고형분 161 g (이론치의 14 %)을 더 얻었다.
그다음 얻어진 여액의 또다른 상응하는 처리로 생성물을 더 얻고, 그 결과 이론치의 86 %의 총수율로 생성물을 얻었다.
실시예 3
4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카르복실산
2-시아노-4'-트리플루오로메틸비페닐 113 g을 14 중량%의 수산화칼륨 수용액과 함께 혼합하고 24 시간 동안 오토클레이브 내에서 자생 압력하에 160 ℃에서 교반하였다. 그다음 오토클레이브를 냉각시키고, 수성 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출하였다. 후속적으로 염산 수용액으로 수상의 pH를 7 내지 6으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하였다. 순도가 97.2 % (HPLC, 면적%)이고 융점이 169 ℃ 내지 170 ℃인 연갈색 고형분 117 g (이론치의 95 %)을 얻었다.
실시예 4
2-시아노-3'-클로로-4'-트리클로로메틸비페닐
2-시아노-3'-클로로-4'-메틸비페닐 180 g을 1 리터 유리 플라스크 내의 4-클로로벤조트리플루오라이드 180 g에 도입하고 교반하면서 120 ℃ 내지 140 ℃로 가열하였다. 반응기를 UV 램프로 조사하면서, 염소 기체 2114 g을 31 시간에 걸쳐 통과시켰다. 질소 기체를 사용하여 과량의 염소를 제거한 후에 4-클로로벤조트리플루오라이드 40.4 % (GC, 면적%) 및 2-시아노-3'-클로로-4'-트리클로로메틸비페닐 43.6 % (GC)의 혼합물 421 g이 남았다. 이 혼합물을 플루오르화 반응에서 조생성물로서 사용하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 다음과 같은 특징적인 흡수 피크를 포함하였다 (CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H, J=8.36 ㎐, H-5'); 7.84 (dd, 1H, J=1.3 ㎐, J=8.07 ㎐, H-3); 7.75 (d, 1H, J=1.98 ㎐, H-2'); 7.73 (dt, 1H, J=1.35 ㎐, J=7.62 ㎐, H-5);7.61 (d, 1H, J=1.98 ㎐, H-6'); 7.56 (dt, 1H, J=1.2 ㎐, J=6.48 ㎐, H-4); 7.55 (d, 1H, J=7.8 ㎐, H-6); 다음과 같은 GC-MS 스펙트럼을 얻었다 (EI, 70 eV, I/%): 331 (5.0, M+); 296 (100, M-Cl)+); 260 (11, M-2 Cl)+); 224 (20, (M-3Cl)+); 188 (13, (M-4Cl)+).
실시예 5
2-시아노-3'-클로로-4'-트리플루오로메틸비페닐
43.6 % 농도의 (GC) 2-시아노-3'-클로로-4'-트리클로로메틸비페닐 용액 381 g을 수직 응축기 (-10 ℃의 냉각제로 기능함) 및 압력 조절기가 있는 2 ℓ스테인레스강 교반 오토클레이브에 도입하였다. 0 ℃에서, 무수 플루오르화수소산 300 ㎖를 흘려넣은 다음, 이 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 염화수소 발생이 멈춘 후에 질소 5 bar를 주입하고 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고 60 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. 오토클레이브를 냉각 및 감압하고, 과량의 플루오르화수소산을 진공에서 증류하였다. 먼저 잔류물에 빙수 500 ㎖를 조심스럽게 첨가하고, 그다음에 디클로로메탄 2 ℓ를 첨가하였다. 유기상을 분리 및 건조시키고 진공에서 농축하였다. n-헥산 1 리터를 격렬하게 교반시키는 잔류물에 첨가하여 조생성물을 얻은 다음, n-헥산 1 리터로 재결정시켰다. 건조시켜 융점이 138 내지 140 ℃인 연갈색 고형분 120 g (이론치의 71 %)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼은 다음과 같은 특징적인 흡수 피크를 포함하였다 (CDCl3,δ/ppm): 7.86 (d, 1H, J=8.15 ㎐, H-3); 7.85 (ddd, 1H, J=0.5 ㎐, J=1.58 ㎐, J=7.79 ㎐, H-5'); 7.74 (dt, 1H, J=1.38 ㎐, J=7.72 ㎐, H-5); 7.71 (m, 1H, H-2'); 7.61 (m, 1H, H-6'); 7.58 (dt, 1H, J=1.25 ㎐, J=7.68 ㎐, H-4); 7.55 (ddd, 1H, J=0.54 ㎐, 1.24 ㎐, 7.81 ㎐, H-6). 다음과 같은 GC-MS 스펙트럼을 얻었다 (EI, 70 eV, I/%): 281 (100, M+); 246 (35, (M-Cl)+); 226 (29, (M-Cl-HF)+).
실시예 6
4'-(트리플루오로메틸)-3'-클로로-2-비페닐카르복실산
2-시아노-3'-클로로-4'-트리플루오로메틸비페닐 60 g을 물 325 ㎖ 중의 수산화칼륨 용액 38.7 g과 함께 혼합하고 24 시간 동안 오토클레이브 내에서 자생압력하에 160 ℃에서 교반하였다. 그다음 오토클레이브를 냉각하고 수성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 후속적으로 톨루엔으로 매번 200 ㎖씩 2회 추출하였다. 10 % 농도의 염산으로 수상의 pH를 6 내지 7로 만들었다. 침전된 고형분을 여과하고, 물로 세척 및 건조하였다. 융점이 181 내지 184 ℃인 옅은 베이지색 고형분 30 g (이론치의 47 %)을 92.7 % (HPLC, 면적%)의 순도로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼은 다음과 같은 특징적인 흡수 피크를 포함하였다 (MeOH-d4, δ/ppm): 7.97 (dd, 1H, J=7.78 ㎐, J=1.41 ㎐, H-3); 7.79 (d, 1H, J=8.07 ㎐, H-5'); 7.64 (dt, 1H, J=1.41 ㎐, J=7.56 ㎐, H-5); 7.56 (m, 1H, H-2'); 7.54 (dt, 1H, J=1.33 ㎐, J=7.57 ㎐, H-4); 7.43 (m, 1H, H-6'); 7.39 (dd, 1H, J=1.29 ㎐, J=7.65, H-6).
본 발명에서는, 용이하며 공업적으로 양호하게 수행할 수 있으며, 쉽게 입수가능한 출발물질로부터 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 우수한 수율로 제조할 수 있는 방법을 찾아내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 하기 화학식 3의 상응하는 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴로 전환시키고, 그의 트리클로로메틸기를 트리플루오로메틸기로 전환시켜서 하기 화학식 2의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 얻고, 마지막으로 가수분해에 의해 이로부터 상응하는 카르복실산을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    식 중,
    X1및 X2는 동일하거나 상이하며 각각의 경우에서 수소, 염소 또는 불소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1 내지 4에서의 X1및 X2가 수소를 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1 및 2에서의 트리플루오로메틸기, 화학식 3에서의 트리클로로메틸기 및 화학식 4에서의 메틸기가 비페닐 결합에 대해 파라 위치에 위치하고, 화학식 1에서의 카르복실기 및 화학식 2, 3 및 4에서의 니트릴기가 비페닐 결합에 대해 오르토 위치에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴은, 광원을 조사하고(하거나) 라디칼 개시제를 첨가하고 염소화제로서 염소를 사용하면서 80 내지 250 ℃의 온도에서 자유-라디칼 측쇄 염소화반응 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 염소화제 2 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴을 무수 플루오르화수소산과 반응시켜 상응하는 트리플루오로메틸 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 트리클로로메틸-치환된 비페닐카르보니트릴 1몰 당 안티몬 펜타플루오라이드, 안티몬 펜타클로라이드, 붕소 트리플루오라이드 및 티탄 테트라클로라이드의 군으로부터 선택된 플루오르화 촉매 0 내지 0.2 몰을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 가수분해를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 알칼리 가수분해 후 존재하는 고형 성분을 적합한 경우 먼저 반응 혼합물로부터 제거하고, 얻어진 수성 여액을 수불혼화성 유기 용매로 추출하고, 산 첨가에 의해 추출된 수상으로부터 화학식 1의 트리플루오로메틸-치환된 비페닐카르복실산을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    식 중,
    X1및 X2는 동일하거나 상이하며 각각은 염소 또는 불소를 나타낸다.
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