CN116585309A - 硝唑尼特及衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用、药物组合物及杀菌方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了硝唑尼特及衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用、药物组合物及杀菌方法，属于生物医药技术领域。本发明通过棋盘法和时间‑杀菌曲线法验证硝唑尼特或其衍生物能够协同多粘菌素对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性菌的杀菌活性，通过建立小鼠腹腔感染模型证明硝唑尼特或其衍生物联用多粘菌素对革兰氏阴性菌感染具有良好的治疗效果。有益效果：硝唑尼特及衍生物是一种有效的多粘菌素抗菌增效剂，按一定比例与多粘菌素联用，能减少多粘菌素药物使用剂量，对革兰氏阴性菌感染具有良好的治疗学作用。

Description

硝唑尼特及衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用、药 物组合物及杀菌方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体公开了硝唑尼特及衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用、药物组合物及杀菌方法。
背景技术
目前细菌感染依然是医学领域的一大难题，而随着抗生素在世界范围的广泛使用，产生了越来越多的耐药菌。由于新型抗生素的研发周期赶不上细菌耐药的速度，寻求新的抗细菌感染的方法和技术成为当前解决抗生素耐药问题的优先选择。非抗菌活性的药物联合抗菌药物产生协同抗菌治疗效果也被认为是提高抗生素效能，降低抗生素使用量，延缓耐药发展的有效方法，因此开发安全有效的抗生素佐剂是非常有前景的治疗细菌感染的有效途径。
多粘菌素被用作治疗革兰氏阴性“超级细菌”感染的最后防线，但也在临床上被出现了耐多粘菌素的细菌菌株，尤其是质粒介导的多粘菌素耐药基因mcr-1出现后对多药耐药肠杆菌科的严重感染构成了巨大的临床威胁。据报道去甲二氢愈创木酸(公告号CN113209058 B中国专利)、小白菊内酯(公告号CN 112957354 B中国专利)、芬布芬(公布号CN115414342 A的中国专利申请)、青蒿素衍生物(申请公布号CN 113082026 A的中国专利申请)等化合物能通过抑制MCR-1耐药酶等机制增加多粘菌素的抗菌效果。这为寻找能与多粘菌素协同发挥杀菌效力，从而降低多粘菌素用量并延缓细菌耐药提供了可能的解决方案。
硝唑尼特(Nitazoxanide，简称NTZ)，化学名称为2-乙酰氧基-N(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺，其结构式为最初于1976年由英国的Romark实验室合成。21世纪初，美国FDA批准硝唑尼特作为首个专门用来治疗隐孢子虫感染的药物，在美国、新西兰、澳大利亚等多个国家上市。替唑尼特(2-羟基-N(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺,TIZ)是硝唑尼特衍生化合物，也是主要的代谢活性产物。硝唑尼特、替唑尼特的抗菌活性十分微弱，仅对厌氧菌如：脆弱类杆菌(Bacterooides fragilis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)等具有较好的抗菌效果，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄葡萄球菌等常见微需氧感染细菌却几乎没有抗菌活性[见文献In vitro evaluation ofactivities of nitazoxanide and tizoxanide against anaerobes and aerobicorganisms.Antimicrobial agents and chemotherapy,1996,40(10),2266–2270.和Nitazoxanide inhibits biofilm production and hemagglutination byenteroaggregative Escherichia coli strains by blocking assembly of AafAfimbriae.Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54(4),1526–1533.]。3,4-二氯-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺(代号WMM2)是硝唑尼特衍生化合物，具有抗革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、马腺疫链球菌等活性，但对革兰氏阴性细菌也几乎没有活性[公布号CN111777570A的中国专利申请]。截至目前国内外未见硝唑尼特及其衍生物协同多粘菌素提高抗革兰氏阴性细菌活性的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于如何找出一种能与多粘菌素协同发挥杀菌效力的化合物，从而降低多粘菌素用量并延缓细菌耐药。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
本发明的第一方面提出一种硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，所述硝唑尼特衍生物为WMM2(化学名为3,4-二氯-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺)，结构式为
有益效果：本发明提供了一种硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的新用途，公开了硝唑尼特及其衍生物能够协同多粘菌素，提高多粘菌素对革兰氏阴性条件致病菌的杀菌活性，降低了多粘菌素的使用剂量，提高了药效，延缓了耐药。
优选的，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(4～128):1。
优选的，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(16～128):1。
优选的，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(4～64):1。
优选的，所述硝唑尼特与多粘菌素的浓度比为64:1。
优选的，所述硝唑尼特与多粘菌素的浓度比为16:1。
优选的，所述多粘菌素为多粘菌素B或多粘菌素E。
优选的，所述抗菌增效剂为抗大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性条件致病细菌的增效剂。
本发明的第二方面提出一种含硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的药物组合物。
本发明的第三方面提出一种杀灭革兰氏阴性菌的方法，该方法中所使用药物为上述药物组合物与药学上可接受的辅料制成的制剂。
本发明的优点在于：
1、本发明提供了一种硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的新用途，公开了硝唑尼特及其衍生物能够协同多粘菌素，提高多粘菌素对革兰氏阴性条件致病菌的杀菌活性，降低了多粘菌素的使用剂量，提高了药效，延缓了耐药。
2、本发明通过体内实验展示了硝唑尼特联用多粘菌素B对大肠杆菌引起的感染治疗效果优异，在抗革兰氏阴性致病菌感染中具有广泛的医用用途。
3、本发明通过棋盘法最小抑菌浓度试验和时间-杀菌曲线法、细菌形态、细菌细胞通透性等研究，发现硝唑尼特及其衍生物提高了细菌对多粘菌素的敏感度，能够协同多粘菌素抗菌增效。
4、本发明试验所用细菌主要包括对多粘菌素耐药或敏感的临床分离大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性条件致病菌。进一步通过建立小鼠腹腔感染模型，证明硝唑尼特与多粘菌素B联用能对革兰氏阴性条件致病菌感染产生良好的治疗效果，降低多粘菌素B的药物用量。
附图说明
图1为本发明实施例2的时间-杀菌曲线，其中图1A为对多粘菌素敏感的大肠杆菌ATCC25922菌株，图1B对多粘菌素耐药的大肠杆菌B2菌株；
图2为本发明实施例3的细菌耐药性实验结果图；
图3为本发明实施例4的细菌超微结构检查图；
图4为本发明实施例5协同用药后对小鼠感染模型体内细菌载量的影响结果图，其中图4A为肝脏细菌载量的变化，图4B为脾脏细菌载量的变化；
图5为本发明实施例5协同用药后肝脏、脾脏的病理变化对比图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：
最小抑菌浓度试验
将不同浓度的多粘菌素工作液和硝唑尼特(或WMM2)工作液分别加入已灭菌的96孔培养基中，按棋盘法进行倍比稀释，加入终浓度为5×105CFU/mL的菌悬液，置于37℃培养箱中培养16-20h，确定多粘菌素、硝唑尼特单用及二者联用的MIC值，计算部分抑菌浓度指数(FIC)。
抗生素(A)和非抗菌药物(B)单独使用时，最小抑菌浓度分别为MICA和MICB，联合使用后，将会出现一个新的MICa和MICb，FIC值计算公式为：
当FIC<0.5时，可以判断两种药物为协同作用，当0.5≤FIC<2时，为相加作用，当FIC≥2时，则为拮抗作用。结果见表1：
表1硝唑尼特联用多粘菌素B对大肠杆菌和沙门氏菌的MIC及FIC值
由表1可见，硝唑尼特不具备抑菌效果，与多粘菌素B联用能够降低多粘菌素对大肠杆菌、沙门氏菌的MIC值8倍，它们的FIC数值表明硝唑尼特和多粘菌素二者具有协同作用。
考虑到硝唑尼特和WMM2都不具备抑制革兰氏阴性菌效果，MIC值都大于200μg/mL，在计算FIC时最小抑菌浓度MICB并不准确，进一步采用SynergyFinder的zero interactionpotency(Zip)评分法对硝唑尼特(或WMM2)与多粘菌素的药物协同作用进行评估。具体方法是在进行棋盘法检测MIC时，采用酶标仪测量每孔OD值，利用OD值所反映的每孔细菌生长情况带入SynergyFinder软件计算Zip评分。当Zip>0时，可以判断两种药物为协同作用；当Zip＝0时，无相互作用时；当Zip<0时，则为拮抗作用。结果见表2：
表2硝唑尼特或WMM2与多粘菌素联合用药的Zip评分
注：——表示未进行检测。
由表2可见，硝唑尼特及其衍生物WMM2能协同多粘菌素B或多粘菌素E杀灭大肠杆菌、肺炎克雷氏菌、奇异变形杆菌。
实施例2：
时间-杀菌曲线试验
将来自平板的单个细菌菌落接种到LB培养基过夜培养，以达到约108CFU/ml的浓度。接下来，将对数生长期的细菌加入到无抗生素对照组、多粘菌素B组、硝唑尼特组、多粘菌素B和硝唑尼特联用组，细菌终浓度为1×105CFUs/ml在孵育后分别在0h、0.5h、2h、4h、8h、12h、24h时在各组中取出10μl菌悬液进行菌落计数。绘制时间-杀菌曲线，结果见附图1。
结论：硝唑尼特联用多粘菌素B能够分别在2h和4h内彻底杀死对多粘菌素敏感的大肠杆菌ATCC25922菌株(图1A)和对多粘菌素耐药的大肠杆菌B2菌株(图1B)。
图1为本发明实施例2的时间-杀菌曲线，其中图1A为对多粘菌素敏感的大肠杆菌ATCC25922菌株，图1B对多粘菌素耐药的大肠杆菌B2菌株。
实施例3：
细菌耐药性实验
将细菌在0.5μg/mL多粘菌素B，64μg/mL的硝唑尼特以及两种药物混合协同处理大肠杆菌ATCC25922菌株，并进行药物孵育和传代，测定5代、10代、15代、20代、25代、30代细菌的MIC以及FIC，将没有任何药物传代的细菌作为对照，对比是否出现变化以检查获得性耐药性，结果如图2所示。
结论：在连续传代之后，单独使用多粘菌素以及两种药物共同孵育的细菌组已经对多粘菌素产生较高的耐药性。但是通过棋盘法测试出协同作用的FIC结果发现，药物传代诱导耐药后多粘菌素B和硝唑尼特联用仍具有很好的协同作用(FIC<0.5，图2)。因此说明经过耐药诱导后联合用药仍具有协同作用。
实施例4：
细菌超微结构检查
细菌分别使用0.5μg/mL多粘菌素、32μg/mL硝唑尼特和两种药物联合处理，另设空白对照组。药物处理2h后，4000rpm离心10min，PBS清洗药物以及培养基，加入终浓度为2.5％的戊二醛，置于常温6h后放入4℃冰箱过夜固定。样品按要求进行切片染色后，置透射电子显微镜下观察。
结论：多粘菌素组出现了少量细菌破坏的情况，个别细菌出现内容物泄露情况，小部分细菌细胞膜破裂，大部分细菌仍处于正常状态。而硝唑尼特组与对照组相比，出现了染色质部位凝结的现象，细胞膜细胞壁形态完整，细胞膜和细胞壁结构形态清晰，并无细胞破裂情况。在同浓度的协同组中，细菌被破坏的比例明显升高，细菌细胞膜、细胞壁出现明显的损坏，多数细菌染色质凝结，细菌外部出现胞质泄露情况，细菌表面有绒毛状凸起，细菌整体破坏情况严重，染色情况比正常细菌浅(如图3所示)。
实施例5：
小鼠全身感染菌落定植试验
我们选取具有代表性的大肠杆菌建立了小鼠全身感染模型
ICR小鼠(雄性，约20g)保定后，经腹腔注射大肠杆菌(ATCC25922)悬液(1.5×108CFUs)，建立小鼠全身感染模型。小鼠腹腔接种细菌后立即分别按1.5mg/kg.bw多粘菌素B、24mg/kg.bw的硝唑尼特，多粘菌素E(1.5mg/kg.bw)联用硝唑尼特(24mg/kg.bw)，感染6h后给药。阳性对照组给与200μl的DMSO空白溶剂，不给予任何药物进行治疗；另单独设立未感染小鼠的溶剂对照组，皮下给予200μl的DMSO空白溶剂以考察所用DMSO溶剂的安全性。按给药方案给药后，给药24h后处死小鼠，取小鼠肝脏称重，匀浆，倍比稀释后涂板计数,并取肝脏、脾脏组织进行HE染色，观察病理变化。结果如图4、图5所示。
结论：经硝唑尼特联用多粘菌素B治疗后，显著降低小鼠肝脏组织(图4A)和脾脏组织(图4B)的菌落定植数，联合用药组效果强于多粘菌素B单独治疗组，而多粘菌素B单独治疗组效果比硝唑尼特单独治疗组或空白组也有显著的效果。HE染色结果(图5)显示，联合用药显著降低了大肠杆菌感染诱发的炎症反应。
实施例6：
本实施例与实施例3的区别在于：将“64μg/mL的硝唑尼特”改为“2μg/mL的硝唑尼特”，其它步骤与实施例3相同。
本实施例的多粘菌素B和硝唑尼特联用产生的协同作用与实施例3相比稍低。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特衍生物为WMM2(化学名为3,4-二氯-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺)，结构式为
2.根据权利要求1所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(4～128):1。
3.根据权利要求2所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(4～64):1。
4.根据权利要求2所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的浓度比为(16～128):1。
5.根据权利要求2所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特与多粘菌素的浓度比为16:1。
6.根据权利要求2所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述硝唑尼特与多粘菌素的浓度比为64:1。
7.根据权利要求1所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述多粘菌素为多粘菌素B或多粘菌素E。
8.根据权利要求1所述的硝唑尼特及其衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，其特征在于，所述抗菌增效剂为抗大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性条件致病细菌的增效剂。
9.一种含有如权利要求1所述的硝唑尼特或其衍生物与多粘菌素的药物组合物。
10.一种杀灭革兰氏阴性菌的方法，其特征在于，该方法中所使用药物为权利要求9所述的药物组合物与药学上可接受的辅料制成的制剂。
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