CN1164582C - 丹参丹酚酸b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一咱丹参丹酚酸B的制备方法。其工艺步骤为：1.水提取；2.酸化提取液；3.柱层析法分离、纯化丹酚酸B；4.干燥。用本发明方法制备丹酚酸B提取率高、纯度高，提取物中丹酚酸B的含量可达到90%以上，且质量稳定，可大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参丹酚酸B的制备方法。丹酚酸B的结构式如下：
背景技术
丹参是我国传统医学中常用药物之一，丹参作为治疗心血管性疾病的药物，具有广泛的临床用药基础，且疗效显著，有悠久的临床应用历史。现代药理表明丹参的药理作用主要是对心脑血管***，能扩张血管、加快血流，抗氧化，改善微循环，改变血液粘滞性，抗凝血、增加心肌供血量、供氧量、降低心肌耗氧量，抗肝纤维化等。用于治疗心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病和肝纤维化、肾衰等疾病。
最近几年，许多专家用现代医学方法，结合化学、分子生物学和细胞生物学等多学科的技术手段，对丹参进行了较***的研究，取得了大量的新的认识和实验结果。丹参水溶性有效成分是丹参的重要活性成分，受到医学界极大的重视。水溶性成分包括原儿茶醛、丹参素、和丹酚酸A、B、C、D、E等，其中酚酸类的成分活性最强，尤以丹酚酸B的作用显著，经药效学实验证实，它具有显著的抗脂质过氧化，清除自由基和抗血栓的作用。
心血管***疾病为中老年人的高发病。成功的开发出丹酚酸B系列产品将会为人类防治心血管病做出具大的贡献。
近几年来，关于丹参的提取及丹参复方制剂临床应用的报道很多。丹参单独应用的制剂较少，一般是与其它药物组成复方制剂应用于临床。出现了很多剂型，如复方丹参片、复方丹参滴丸、复方丹参冲剂、复方丹参胶囊、复方丹参颗粒剂、复方丹参气雾剂、复方丹参注射液、复方丹参口服液等。这些产品的研制成功为丹参的临床应用开辟了更为广阔的前景。但这些产品多是采用水煮醇沉法或醇提取的旧工艺，提取过程中丹参的水溶性有效成分大部分丢失或被破坏，而脂溶性杂质含量较高甚至大多保留了其脂溶性成分，其中以二萜醌类的丹参酮为主。部分产品保留了较多的水溶性成分，但也主要是原儿茶醛、丹参素，因其两种成分较易从药材中分离获得，这两种成分很可能是丹酚酸类的分解产物，其中原儿茶醛的毒副作用较大。另外传统的提取工艺所得产品原生药中非活性成份含量很高，提取物重量一般为原生药的20％左右，其中大部分为非活性物质。
传统的丹参制剂多采用醇提法。如根据《中国药典》(2000年版一部)复方丹参片中丹参需提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过。合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成清膏。这种醇提工艺所制成的复方丹参片中的丹参有效成分以二萜醌类的丹参酮为主，水溶性成分基本丢失。
《药物制剂注解》(人民卫生出版社1983.402)公开的复方丹参注射液采用水煮醇沉法，丹参洗净后用水煎煮提取三次，过滤，合并三次煎液，浓缩至每ml含药材1.5～2g。加入95％乙醇使药液含醇量达75％，放置40小时后过滤，滤液回收乙醇并浓缩至每ml含药材3g，最后加95％乙醇使药液含醇量达85％，放置4小时过滤，滤液回收乙醇浓缩至每ml含药材3～5g，冲入13倍的蒸馏水，放置24小时后过滤，滤液回收乙醇并浓缩至无醇味。丹酚酸B为二分子丹参素与一分子原紫草酸缩合而成的四聚咖啡酸类化合物，在摄氏100度极不稳定，易降解成单体丹参素与寡聚咖啡酸的脱水、脱羧产物，或氧化成原儿茶醛、原儿茶酸，水煮三次后有效成份丹酚酸B已大部分被破坏。不同的醇沉浓度对丹参的有效成分含量影响也较大，因酚酸类成份在植物中多以镁、钾、氨等盐的形式存在，在水中易溶而在醇中溶解性差，70％醇沉淀在除去杂质的同时，水溶性酚酸类有效成份损失量可达50％以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的缺陷，提供一种丹参水溶性成份的有效制备方法，尤其是丹参丹酚酸B的制备方法。
本发明丹参丹酚酸B的制备方法，其工艺步骤为：
1.水提取
在0～99℃的温度下用水提取丹参中的水溶性成份。
所用水可为常水、蒸馏水，去离子水，反渗透水等。水中可含有微量的酸、碱、无机盐、有机盐、醇类等。
提取的方法可以采用浸渍法，也可以采用渗滤法、超声提取法或微波萃取法。
上述浸渍法可以为一次浸渍提取，也可为多次浸渍提取。现以两次浸渍提取的方法为例进行说明。
第一次浸渍，取丹参原药材制成饮片，或用其它适当方法粉碎，加水适量，加水量一般为药材量的6～15倍，低温或保温浸渍。可先于40℃以下浸泡(本文中浸泡即浸渍，两者为同一意义)，然后再加热至40～99℃保温浸泡。推荐方案为：加水量为丹参量的10倍左右，先常温浸泡1～4小时，然后加热至40～70℃，浸泡2～6小时。分离第一次提取液。
第二次浸渍，加水适量，加水量一般为药材量的4～10倍。在40～99℃保温浸泡一定时间后，分离得到第二批提取液。推荐方案为：加水量为丹参量的8倍，加热至40～70℃，浸泡2～6小时。
合并两次提取液，采用过滤、自然沉淀或离心法的方法，初步除去提取液中的固体杂质。
上述渗滤法具体方法是取丹参饮片或用其它方法粉碎后的丹参，装于一有机玻璃制成的渗滤柱或桶中，边装边适当压实，渗滤柱或桶上端留出约1/5体积。加水至所有药材浸没，静止浸泡4小时。打开渗滤柱下端阀门，使渗滤液缓缓流出，每小时流出渗滤液的量约为丹参干重的一倍，同时不断注入水至渗滤柱上端。以FeCl3点样观察渗滤液中丹酚酸B的含量，至显色反应较弱时停止渗滤。
上述超声法具体方法是在浸渍法的基础上，提取过程在超声波下完成。超声提取技术主要是利用超声波的空化作用加速植物有效成分的浸出提取，另外超声波的次级效应，加机械振动、乳化、扩散。击碎、化学效应等也能加速欲提取成分的扩散释放并充分与溶剂混合，利于提取。
上述微波法具体方法是在浸渍法的基础上，提取过程在微波下完成。微波是利用微波能来提高提取率的一种最新发展起来的新技术。它的原理是在微波场中，吸收微波能力的差异使得基体物质的某些区域或萃取体系中的某些组分被选择性加热，从而使得被提取物质从基体或体系中分离，进入到介电常数较小、微波吸收能力相对差的溶剂中。
2.酸化提取液
将上述浸渍液中加入无机或有机酸调pH，使浸渍液pH值为1～6，采用过滤、自然沉淀或离心法的方法，除去酸化后出现的固体杂质。其中所用酸可为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸等。 最佳为盐酸或硫酸。
酸化的目的如下：(1)丹参中的丹酚酸类成分主要以盐的形式存在，有镁盐，也有钾盐、氨盐等，其成分较复杂。加酸酸化后，可变成单一的丹酚酸B，有利于质量标准的控制。(2)浸渍液中含有大量胶质类杂质，通过酸化，可沉淀除去大部分这类杂质。(3)丹酚酸B为弱酸性类物质，其在酸性条件下易被大孔树脂吸附，提高分离纯化效果。
以上水提取和酸化也可通过用稀酸水溶液提取的方法一步实现：丹参饮片或粉碎后的丹参直接用稀酸水溶液提取，稀酸的pH值为1～6，酸的种类可选有机酸或无机酸，方法可用浸渍法或渗滤法等。
3.柱层析法分离、纯化丹酚酸B
(1)采用特选填料制备色谱柱；(2)色谱柱活化；(3)将上述丹参的水提液加至色谱柱，用水、稀醇水溶液或水-丙酮溶剂洗脱，除去杂质；(4)以醇类、乙腈或适当浓度的醇-水溶液、水-丙酮或乙腈-水溶液洗脱，得到高纯度的丹酚酸B溶液。
在上述步骤(1)中，特选填料是指大孔树脂类、离子交换树脂、MCIGEL-CHP-20P、Sephadex LH-20凝胶、或C18、C8键合相等色谱柱填料，推荐方案为用非极性或弱极性的大孔树脂做色谱柱填料。
上述步骤(2)中，色谱柱活化的方法可用丙酮、甲醇、乙醇、乙腈有机溶剂或其与水的混合物，也可用碱-水溶液，或碱-醇溶液活化。
上述步骤(3)中，洗脱用水中可含微量的酸或无机盐。
上述步骤(3)中，可以单用水洗脱除杂质，或单用稀醇水溶液或低浓度的丙酮-水溶剂洗脱除杂质；也可先用水洗脱然后再用稀醇水溶液或低浓度的丙酮-水溶剂洗脱除杂质。
上述步骤(3)中，稀醇水溶液等溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇的水溶液，也可采用乙腈的水溶液，或它们的混合物。
上述步骤(3)中，稀醇水溶液等溶剂的浓度一般在50％以下，常用为10％-40％，最好用20％-30％的浓度，低浓度的丙酮-水溶液常用丙酮含量一般在60％以下，常用为10％～50％，最好用20％～30％的浓度。洗脱过程也可以采用梯度的方法，即先用低浓度醇或低浓度的丙酮-水溶液洗脱，然后再用较高浓度醇或丙酮溶液等溶剂洗脱。
上述步骤(4)中，适当浓度的丙酮-水、醇-水溶液或乙腈-水溶液中，有机相所占比例一般大于10％，常用为20％-90％，最好用40％-70％的浓度。
4.干燥
洗脱液的干燥可采用一步法，也可采用两步法。两步法为先在减压或加热的条件下将药液浓缩，然后采用喷雾干燥，或真空干燥，薄膜蒸发等方法干燥；一步法则是采用喷雾干燥，薄膜蒸发等方法直接将上述步骤3所得洗脱液干燥，得到丹酚酸B成品。
洗脱液的干燥除上述方法外，也可根据剂型需要，采用真空冷冻干燥；或直接喷洒在固体粉状药用辅料上，再进一步干燥。
本发明丹参丹酚酸B的制备方法，由于用水提取，避免了丹参酮等非水溶性成份的出现；提取时采用低于100℃的温度，可避免丹酚酸B的破坏；加酸酸化可将丹酚酸B的不同盐类转化为单一的丹酚酸B，同时可以沉淀除去从丹参原药材中提取出的杂质，另外在酸性条件下丹酚酸B的柱层析分离效果较好；由于在洗脱去杂质的过程中采用了水和低浓度醇等溶剂，使提取液中的杂质得到进一步除去；在有效成份丹酚酸B的洗脱过程中，由于采用了适当浓度的丙酮-水、醇-水溶液或乙腈-水溶液，使丹酚酸B与丹参其它成份间得到了较好的分离。最终制得了纯度较高的丹酚酸B，可使提取物中丹酚酸B的含量达到90％以上，且质量稳定、工艺成熟、可以大规模生产。与其它含丹参制剂的传统制备方法相比，避免了丹参中主要有效成分丹酚酸B的流失，对提高丹参疗效，充分利用中药材资源等具有很重要的意义。
附图说明
图1为实施例一制备的丹酚酸B的样品色谱图；
图2为丹参丹酚酸B标准品色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细说明。
实施例一：丹参酚酸B的制备方法，其工艺步骤为；
1.水提取(浸渍法)：取丹参饮片，称量，按其重量的10倍量加水，室温浸泡4小时，然后60℃保温3小时(可适当搅拌)，分离提取液；残渣按原丹参饮片重量的8倍加水，60℃保温2小时(可适当搅拌)，分离提取液，将两次提取液合并，用过滤方法除去提取液中的固体杂质。
2.提取液酸化：在滤液中加入滤液量1～2％的盐酸调pH，边加边搅拌，至滤液的pH值为1，然后静置约两小时，使析出物充分沉降，离心或抽滤，保留上清液，弃去沉淀。
3.柱层析法分离、纯化丹酚酸B：
滤液上D101型(天津农药厂生产)大孔树脂柱，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂量之比为1∶4(W∶W)，先用约30倍柱体积的水洗脱除杂质，再用约20倍柱体积的浓度为30％的乙醇水溶液洗脱除杂质。最后用浓度为50％的乙醇水溶液洗脱，以FeCl3点样监测洗脱液中丹酚酸B的含量，结合高效液相，至丹酚酸B完全洗脱下来，收集洗脱液。
4.洗脱液在温度60℃、真空度-0.1Mpa的条件下进行真空浓缩，回收乙醇至浓缩液中含药量5％左右，浓缩液再经喷雾干燥，制得丹参丹酚酸B。
实施例二：与实施例一基本相同，所不同的是，水提取过程为渗滤法。具体方法如下：
取丹参饮片，称量，装于一有机玻璃制成的渗滤柱或桶中，边装边适当压实，渗滤柱或桶上端留出约1/5体积。加40℃温水至所有药材浸没，静止浸泡4小时。打开渗滤柱下端阀门，使渗滤液缓缓流出，每小时流出渗滤液的量约为丹参饮片干重的一倍，同时不断注入约40℃温水至渗滤柱上端。以FeCl3点样观察渗滤液中丹酚酸B的含量，至显色反应较弱时停止渗滤。
实施例三：与实施例一基本相同，所不同的是水提取过程以0.01mol/L稀盐酸提取，提取和酸化一次完成。
实施例四：与实施例二基本相同，所不同的是水提取过程以0.01mol/L稀硫酸提取，提取和酸化一次完成。
实施例五：与实施例一基本相同，所不同的是提取过程采用超声提取法，超声波能量为0.1瓦。
实施例六：与实施例一基本相同，所不同的是提取过程采用微波萃取法，微波能量为1瓦。
实施例七：与实施例一基本相同，所不同的是酸化提取液除杂质时，是用硫酸调滤液的pH值为1～4。
实施例八：与实施例一基本相同，所不同的是酸化提取液除杂质时，是用醋酸调滤液的pH值为1～4。
实施例九：与实施例一基本相同，所不同的是酸化提取液除杂质时，是用磷酸调滤液的pH值为1～4。
实施例十：与实施例一基本相同，所不同的是酸化提取液除杂质时，是用甲酸调滤液的pH值为1～4。
实施例十一：与实施例一、二、三、四、五或六基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的洗脱过程中，采用的是甲醇水溶液。
实施例十二：与实施例十一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的洗脱过程中，采用的是丙醇水溶液。
实施例十三：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的洗脱过程中，采用的是乙腈水溶液。
实施例十四：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的洗脱过程中，采用的是丙酮水溶液。
实施例十五：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的过程中，采用的是MCI-GEL CHP-20P作色谱柱填料。
实施例十六：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的过程中，采用的是C18键合相作色谱柱填料。
实施例十七：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的过程中，采用的是离子交换树脂作色谱柱填料。
实施例十八：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的过程中，采用的是C8键合相作色谱柱填料。
实施例十九：与实施例一基本相同，所不同的是，在柱层析法分离、纯化丹酚酸B的过程中，采用的是Sephadex LH-20作色谱柱填料。
本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (7)
1、一种丹参丹酚酸B的制备方法，其工艺步骤为：
步骤一、水提取
水提取过程为将丹参饮片或粉碎的丹参采用浸渍法、渗滤法、超声法或微波萃取法提取，分离出主要含有丹参水溶性成分的提取液；采用过滤、自然沉淀或离心方法初步除去提取液中的固体杂质；
步骤二、酸化提取液
在提取液中加入无机酸或有机酸调PH值，使浸渍液PH值为1～6，采用过滤、自然沉淀或离心法除去酸化后出现的固体杂质；
步骤三、柱层析法分离、纯化丹酚酸B
a、采用填料制备色谱柱，所采用的填料为大孔树脂类、离子交换树脂、MCIGEL-CHP-20P、SephadexLH-20凝胶、C18键合相或C8键合相色谱柱填料；
b、色谱柱活化；
c、将提取液加至色谱柱，用水、稀醇水溶液或水—丙酮溶剂洗脱，除去杂质；
d、用醇类、丙酮、乙腈、醇水溶液、水—丙酮溶液或乙腈—水溶液洗脱，得到高纯度的丹酚酸B溶液；
步骤四、干燥。
2、权利要求1所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：水提取和酸化提取液可以通过用稀酸水溶液提取的方法一步实现，即丹参饮片或粉碎后的丹参直接用稀酸水溶液提取，稀酸的PH值为1～6，酸的种类为无机酸或有机酸；提取的方法可以是浸渍法、渗滤法、超声法或微波萃取法，分离出提取液，用过滤、自然沉淀或离心法除去提取液中的固体杂质。
3、权利要求1或2所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：步骤三、柱层析法分离、纯化丹酚酸B的步骤C为，先用水洗脱除杂质，然后再用稀醇水溶液或丙酮-水溶剂洗脱，除杂质。
4、权利要求1或2所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：步骤三、柱层析法分离、纯化丹酚酸B的步骤C为：先用水洗脱除杂质，然后用低浓度醇或低浓度的丙酮溶液洗脱，再用较高浓度醇或丙酮溶液洗脱除杂质。
5、权利要求1或2所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：步骤四采用一步干燥法或两步干燥法；
一步干燥法是采用喷雾干燥，薄膜蒸发方法直接将上述步骤3所得的洗脱液干燥；
两步法为先在减压或加热的条件下蒸发，药液浓缩，然后采用喷雾干燥。
6、权利要求1或2所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：步骤四采用真空冷冻干燥。
7、权利要求1或2所述的丹参丹酚酸B的制备方法，其特征是：步骤四采用直接喷洒在固体粉状药用辅料上，再进一步干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Owner name: NANJING XIANANHUI MEDICINE ENGINEERING INSTITUTE Free format text: FORMER OWNER: HONGQIAO MEDICINE TECHNOLOGY INST., NANJING Effective date: 20081031 |
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Effective date of registration: 20081031 Address after: Room 3, building 10, Taiping Gate Street, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu, China 704 Patentee after: Nanjing first Hui Medical Engineering Research Institute Co.,Ltd. Address before: 2 floor, 75 Gulou Street, Gulou District, Jiangsu, Nanjing Patentee before: Nanjing Hongqiao Medical Technology Research Institute |
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| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
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Addressee: Zhu Zhibin Document name: Notification to Pay the Fees |
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| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
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Addressee: Zhu Zhibin Document name: Notification of Termination of Patent Right |
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| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhu Zhibin Document name: Resume right request approval decision |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HONGQIAO MEDICINE TECHNOLOGY INST., NANJING Free format text: FORMER OWNER: NANJING XIANHUI MEDICAL ENGINEERING INSTITUTE CO., LTD. Effective date: 20150609 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210016 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 210029 NANJING, JIANGSU PROVINCE |
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Effective date of registration: 20150609 Address after: 210029 room 5, building 282, 302 Hanzhoung Road, Gulou District, Jiangsu, Nanjing Patentee after: Nanjing Hongqiao Medical Technology Research Institute Address before: 704 room 3, building 10, 210016 Taiping Street, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing Patentee before: Nanjing first Hui Medical Engineering Research Institute Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180927 Address after: 225316 Jiangsu City, Taizhou, Hailing District, drug City Road No. 1 new drug innovation base two phase D building 7807 room Patentee after: Jiangsu new Materia Medica Research Institute Co.,Ltd. Address before: 210029 302, room 5, 282 Hanzhoung Road, Gulou District, Nanjing, Jiangsu. Patentee before: Nanjing Hongqiao Medical Technology Research Institute |
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Granted publication date: 20040901 |
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| CX01 | Expiry of patent term |