CN116425642A - 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 - Google Patents
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116425642A CN116425642A CN202310359834.0A CN202310359834A CN116425642A CN 116425642 A CN116425642 A CN 116425642A CN 202310359834 A CN202310359834 A CN 202310359834A CN 116425642 A CN116425642 A CN 116425642A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- fluoro
- aminophenol
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 2-methoxy-4-fluoro-5-aminophenol Chemical compound 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1O OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SAZQVBGANHGNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC SAZQVBGANHGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MNYJFYGUENFGMA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)F)OCC1=CC=CC=C1 MNYJFYGUENFGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- PNYSELJBPNZNPD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1O PNYSELJBPNZNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 claims description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- SMRYCTJAGPDVEH-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F SMRYCTJAGPDVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑胺基苯酚的制备方法，以2‑甲氧基‑4‑氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经脱保护、还原后得到2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑氨基苯酚；或者以2‑甲氧基‑4‑氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经选择催化氢化还原硝基，再对氨基进行保护，再脱去苄基保护和氨基上保护得到2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑氨基苯酚。本发明开发了新的制备2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑胺基苯酚的方法，具有成本较低，方法简便，反应收率高，产品纯度好等优点，便于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体地说是一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法。
背景技术
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚是合成林扎戈利的关键中间体，目前没有文献报道这个中间体的合成路线，且该中间体由于稳定性差等因素，纯化难度较大。
本团队曾尝试了以下几种制备路线：
路线一：
路线二：
路线三：
上述路线主要存在如下几方面问题：路线一在强氧化性条件下，酚类物质容易氧化，很难通过硝化反应直接得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚；路线二以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料，经过重氮化，再经CuSO4水溶液分解重氮盐制得2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚，但是此化合物在高温体系下不稳定，反应纯度很低，无法工业化生产；路线三以2,4-二氟-5-硝基苯酚为原料，经过甲醇钠取代得到甲氧基取代产物，再还原硝基到氨基，得到目标产物；其第一步反应起始原料不易得，且有位置异构和二取代物副产物，不适于工业化生产。
因此，对于2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚，需要开发一条产品质量高、便于工业化的生产工艺。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，反应收率高，产品纯度好，易于工业化生产。
本发明所采取的技术方案为：
一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经脱保护、还原后得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚；或者以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经选择催化氢化还原硝基，再对氨基进行保护，再脱去苄基保护和氨基上保护得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚。
制备路线为：
作为优选，所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，包括下述步骤：
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1；
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2；
(3)化合物2经脱保护反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚经还原反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
作为优选，所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，包括下述步骤：
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1；
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2；
(3)化合物2在催化氢化的体系中加入boc酸酐，得到boc保护的氨基物2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚经脱苄基保护，再使用HCl/乙酸乙酯溶液脱保护得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
作为优选，R1为苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基中的一种。保护基团并不限定于以上保护基，更优选苄基保护。
作为优选，硝化反应的硝化反应溶剂为硫酸、醋酸、三氟乙酸、醋酐中的一种或几种搭配组合；硝化反应的硝化试剂包括硝酸钾、浓硝酸、发烟硝酸。
作为优选，脱保护反应的脱保护剂包括三氟乙酸、盐酸、氢气。脱保护剂并不限定于以上保护基，更优选三氟乙酸。
还原硝基的方式有催化氢化，硼氢化钠-路易斯酸，氯化锡，保险粉等，且不限定于以上方式。优选硼氢化钠-溴化镍体系。
作为优选，所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，具体包括下述步骤：
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g，142mL DMF，20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯；
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g，46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5～0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1～2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯；
(3)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，三氟乙酸138.5mL，升温至70℃，反应3～5小时，降温至30℃，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g，1.3g溴化镍，100mL四氢呋喃和100mL甲醇，降温到0℃，加入11.3g硼氢化钠；0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟；向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥；减压浓缩，过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
从苄2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚也可以选择催化氢化还原硝基，再对氨基进行保护，再脱去苄基保护和氨基上保护的方法，具体如下路线所示：
作为优选，所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，具体包括下述步骤：
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g，142mL DMF，20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯；
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g，46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5～0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1～2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯；
(3)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，boc酸酐43.6g，三乙胺30.3g，以及500mL甲醇，氮气置换三次，加入铂碳2.7g，氢气置换三次，维持氢气压力0.5MPa，反应24小时，待中控发现原料消失后，升温至50℃，维持氢气压力1.5MPa，反应12～16小时；过滤，浓缩，过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g，150mL乙酸乙酯，20～25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL，反应2～3小时，过滤，产品用饱和碳酸氢钠溶液游离，过滤，烘干，得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
本发明开发了一种新的制备2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的方法，具有成本较低，方法简便，反应收率高，产品纯度好等优点，便于进行工业化生产。
附图说明
图1是3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的氢谱图；
图2是2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的氢谱图；
图3是2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的氢谱图；
图4是2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的氢谱图；
图5是2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，这些实施例是对本发明的说明而作，不是对本发明的限制。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；涉及的百分比，如无特殊说明，均为质量百分比；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g(0.1mol),142mL DMF，20.7g碳酸钾(1.5eq.)以及16.4g氯苄(1.3eq.)，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯21.6g，收率93％，其氢谱如图1所示。
2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g(0.1mol),46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5-0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1-2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯23.5g，收率85％，其氢谱如图2所示。
2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，三氟乙酸138.5mL，升温至70℃，反应3-5小时，降温至30℃，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚15.5g，收率83％，其氢谱如图3所示。
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g，1.3g溴化镍(0.1eq.)，100mL四氢呋喃和100mL甲醇，降温到0℃，加入11.3g硼氢化钠。0℃搅拌3 0分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩，过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚13.5，收率86％，HPLC＞98％，其氢谱如图4所示。
实施例2
3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g(0.1mol),142mL DMF，20.7g碳酸钾(1.5eq.)以及16.4g氯苄(1.3eq.)，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯21.6g，收率93％。
2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g(0.1mol),46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5-0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1-2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯23.5g，收率85％。
2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，boc酸酐43.6g，三乙胺30.3g，以及500mL甲醇，氮气置换三次，加入铂碳2.7g，氢气置换三次，维持氢气压力0.5MPa，反应24小时，待中控发现原料消失后，升温至50℃，维持氢气压力1.5MPa，反应12-16小时。过滤，浓缩，过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚29.5g，收率85％，其氢谱如图5所示。
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在的三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g，150mL乙酸乙酯，20-25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL，反应2-3小时，过滤，产品用饱和碳酸氢钠游离，过滤，烘干，得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚14.4g，收率92％，HPLC＞98％。
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于：以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经脱保护、还原后得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚；或者以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，先对羟基进行保护，再进行选择性硝化后，经选择催化氢化还原硝基，再对氨基进行保护，再脱去苄基保护和氨基上保护得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚。
2.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1；
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2；
(3)化合物2经脱保护反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚经还原反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
3.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料，对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1；
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2；
(3)化合物2在催化氢化的体系中加入boc酸酐，得到boc保护的氨基物2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚经脱苄基保护，再使用HCl/乙酸乙酯溶液脱保护得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
4.根据权利要求2或3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于：
R1为苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基中的一种。
5.根据权利要求2或3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于：硝化反应的硝化反应溶剂为硫酸、醋酸、三氟乙酸、醋酐中的一种或几种搭配组合；硝化反应的硝化试剂包括硝酸钾、浓硝酸、发烟硝酸。
6.根据权利要求2所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于：脱保护反应的脱保护剂包括三氟乙酸、盐酸、氢气。
7.根据权利要求2所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g，142mL DMF，20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯；
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g，46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5～0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1～2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯；
(3)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，三氟乙酸138.5mL，升温至70℃，反应3～5小时，降温至30℃，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g，1.3g溴化镍，100mL四氢呋喃和100mL甲醇，降温到0℃，加入11.3g硼氢化钠；0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟；向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥；减压浓缩，过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
8.根据权利要求3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g，142mL DMF，20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄，加热至80℃反应1小时，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌，过滤，烘干，得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯；
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g，46mL浓硫酸，46mL醋酐，降温至-5～0℃，滴加6.8g发烟硝酸，在此温度下反应1～2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，烘干，得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯；
(3)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g，boc酸酐43.6g，三乙胺30.3g，以及500mL甲醇，氮气置换三次，加入铂碳2.7g，氢气置换三次，维持氢气压力0.5MPa，反应24小时，待中控发现原料消失后，升温至50℃，维持氢气压力1.5MPa，反应12～16小时；过滤，浓缩，过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚；
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g，150mL乙酸乙酯，20～25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL，反应2～3小时，过滤，产品用饱和碳酸氢钠游离，过滤，烘干，得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310359834.0A CN116425642A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310359834.0A CN116425642A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116425642A true CN116425642A (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=87080924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310359834.0A Pending CN116425642A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116425642A (zh) |
-
2023
- 2023-04-06 CN CN202310359834.0A patent/CN116425642A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
| CN105452228B (zh) | 制备非布索坦的新颖方法 | |
| CN107698538B (zh) | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| CN116425642A (zh) | 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 | |
| WO2023039940A1 (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN109678741B (zh) | 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN109824539B (zh) | 一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法 | |
| US20220235010A1 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN115197086B (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN116082361B (zh) | 一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法 | |
| US9056868B1 (en) | Three-step synthesis of CL-20 | |
| CN115466214B (zh) | 一种伐尼克兰中间体的制备方法 | |
| CN101168532B (zh) | 一种n-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法 | |
| CN115536610B (zh) | 一种伏硫西汀的制备方法 | |
| CN114573496B (zh) | 4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法 | |
| CN114835623B (zh) | 一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法 | |
| CN110963967B (zh) | 一种2-甲基-4-氨基喹啉的制备方法 | |
| EP1554279B1 (en) | Process for the preparation of zaleplon | |
| KR860000997B1 (ko) | 3,3'-또는 3,4'-디아미노디페닐메탄 제조방법 | |
| CN113461538A (zh) | 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法 | |
| CN112778108A (zh) | 一种4-取代基环己酮的合成方法 | |
| CN116891430A (zh) | 二甲基吡啶胺类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |