CN116425642A - 2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑胺基苯酚的制备方法,以2‑甲氧基‑4‑氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经脱保护、还原后得到2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑氨基苯酚;或者以2‑甲氧基‑4‑氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经选择催化氢化还原硝基,再对氨基进行保护,再脱去苄基保护和氨基上保护得到2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑氨基苯酚。本发明开发了新的制备2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑胺基苯酚的方法,具有成本较低,方法简便,反应收率高,产品纯度好等优点,便于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体地说是一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法。
背景技术
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚是合成林扎戈利的关键中间体,目前没有文献报道这个中间体的合成路线,且该中间体由于稳定性差等因素,纯化难度较大。
本团队曾尝试了以下几种制备路线:
路线一:
路线二:
路线三:
上述路线主要存在如下几方面问题:路线一在强氧化性条件下,酚类物质容易氧化,很难通过硝化反应直接得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚;路线二以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经过重氮化,再经CuSO4水溶液分解重氮盐制得2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚,但是此化合物在高温体系下不稳定,反应纯度很低,无法工业化生产;路线三以2,4-二氟-5-硝基苯酚为原料,经过甲醇钠取代得到甲氧基取代产物,再还原硝基到氨基,得到目标产物;其第一步反应起始原料不易得,且有位置异构和二取代物副产物,不适于工业化生产。
因此,对于2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚,需要开发一条产品质量高、便于工业化的生产工艺。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足,本发明提供了一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,反应收率高,产品纯度好,易于工业化生产。
本发明所采取的技术方案为:
一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经脱保护、还原后得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚;或者以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经选择催化氢化还原硝基,再对氨基进行保护,再脱去苄基保护和氨基上保护得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚。
制备路线为:
作为优选,所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,包括下述步骤:
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1;
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2;
(3)化合物2经脱保护反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚经还原反应后得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
作为优选,所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,包括下述步骤:
(1)以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,对羟基进行保护后得到结构式如(I)所示的化合物1;
(2)化合物1进行选择性硝化反应后得到结构式如(II)所示的化合物2;
(3)化合物2在催化氢化的体系中加入boc酸酐,得到boc保护的氨基物2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚经脱苄基保护,再使用HCl/乙酸乙酯溶液脱保护得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
作为优选,R1为苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基中的一种。保护基团并不限定于以上保护基,更优选苄基保护。
作为优选,硝化反应的硝化反应溶剂为硫酸、醋酸、三氟乙酸、醋酐中的一种或几种搭配组合;硝化反应的硝化试剂包括硝酸钾、浓硝酸、发烟硝酸。
作为优选,脱保护反应的脱保护剂包括三氟乙酸、盐酸、氢气。脱保护剂并不限定于以上保护基,更优选三氟乙酸。
还原硝基的方式有催化氢化,硼氢化钠-路易斯酸,氯化锡,保险粉等,且不限定于以上方式。优选硼氢化钠-溴化镍体系。
作为优选,所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,具体包括下述步骤:
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g,142mL DMF,20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄,加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯;
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g,46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5~0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1~2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯;
(3)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,三氟乙酸138.5mL,升温至70℃,反应3~5小时,降温至30℃,将反应体系倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用碳酸氢钠洗涤,硫酸钠干燥,浓缩至干,得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g,1.3g溴化镍,100mL四氢呋喃和100mL甲醇,降温到0℃,加入11.3g硼氢化钠;0℃搅拌30分钟,然后在室温搅拌30分钟;向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液,并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液用盐水洗涤,硫酸钠干燥;减压浓缩,过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
从苄2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚也可以选择催化氢化还原硝基,再对氨基进行保护,再脱去苄基保护和氨基上保护的方法,具体如下路线所示:
作为优选,所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,具体包括下述步骤:
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g,142mL DMF,20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄,加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯;
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g,46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5~0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1~2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯;
(3)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,boc酸酐43.6g,三乙胺30.3g,以及500mL甲醇,氮气置换三次,加入铂碳2.7g,氢气置换三次,维持氢气压力0.5MPa,反应24小时,待中控发现原料消失后,升温至50℃,维持氢气压力1.5MPa,反应12~16小时;过滤,浓缩,过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g,150mL乙酸乙酯,20~25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL,反应2~3小时,过滤,产品用饱和碳酸氢钠溶液游离,过滤,烘干,得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
与现有技术相比,本发明具有以下优势:
本发明开发了一种新的制备2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的方法,具有成本较低,方法简便,反应收率高,产品纯度好等优点,便于进行工业化生产。
附图说明
图1是3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的氢谱图;
图2是2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的氢谱图;
图3是2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的氢谱图;
图4是2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的氢谱图;
图5是2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明,这些实施例是对本发明的说明而作,不是对本发明的限制。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;涉及的百分比,如无特殊说明,均为质量百分比;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1
3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g(0.1mol),142mL DMF,20.7g碳酸钾(1.5eq.)以及16.4g氯苄(1.3eq.),加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯21.6g,收率93%,其氢谱如图1所示。
2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g(0.1mol),46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5-0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1-2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯23.5g,收率85%,其氢谱如图2所示。
2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,三氟乙酸138.5mL,升温至70℃,反应3-5小时,降温至30℃,将反应体系倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用碳酸氢钠洗涤,硫酸钠干燥,浓缩至干,得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚15.5g,收率83%,其氢谱如图3所示。
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g,1.3g溴化镍(0.1eq.),100mL四氢呋喃和100mL甲醇,降温到0℃,加入11.3g硼氢化钠。0℃搅拌3 0分钟,然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液,并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液用盐水洗涤,硫酸钠干燥。减压浓缩,过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚13.5,收率86%,HPLC>98%,其氢谱如图4所示。
实施例2
3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g(0.1mol),142mL DMF,20.7g碳酸钾(1.5eq.)以及16.4g氯苄(1.3eq.),加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯21.6g,收率93%。
2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g(0.1mol),46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5-0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1-2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯23.5g,收率85%。
2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,boc酸酐43.6g,三乙胺30.3g,以及500mL甲醇,氮气置换三次,加入铂碳2.7g,氢气置换三次,维持氢气压力0.5MPa,反应24小时,待中控发现原料消失后,升温至50℃,维持氢气压力1.5MPa,反应12-16小时。过滤,浓缩,过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚29.5g,收率85%,其氢谱如图5所示。
2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在的三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g,150mL乙酸乙酯,20-25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL,反应2-3小时,过滤,产品用饱和碳酸氢钠游离,过滤,烘干,得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚14.4g,收率92%,HPLC>98%。
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于:以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经脱保护、还原后得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚;或者以2-甲氧基-4-氟苯酚为原料,先对羟基进行保护,再进行选择性硝化后,经选择催化氢化还原硝基,再对氨基进行保护,再脱去苄基保护和氨基上保护得到2-甲氧基-4-氟-5-氨基苯酚。
4.根据权利要求2或3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于:
R1为苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基中的一种。
5.根据权利要求2或3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于:硝化反应的硝化反应溶剂为硫酸、醋酸、三氟乙酸、醋酐中的一种或几种搭配组合;硝化反应的硝化试剂包括硝酸钾、浓硝酸、发烟硝酸。
6.根据权利要求2所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于:脱保护反应的脱保护剂包括三氟乙酸、盐酸、氢气。
7.根据权利要求2所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于具体包括下述步骤:
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g,142mL DMF,20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄,加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯;
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g,46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5~0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1~2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯;
(3)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,三氟乙酸138.5mL,升温至70℃,反应3~5小时,降温至30℃,将反应体系倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用碳酸氢钠洗涤,硫酸钠干燥,浓缩至干,得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯酚18.7g,1.3g溴化镍,100mL四氢呋喃和100mL甲醇,降温到0℃,加入11.3g硼氢化钠;0℃搅拌30分钟,然后在室温搅拌30分钟;向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液,并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液用盐水洗涤,硫酸钠干燥;减压浓缩,过柱得2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
8.根据权利要求3所述2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备方法,其特征在于具体包括下述步骤:
(1)3-甲氧基-4-苄氧基氟苯的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟苯酚14.2g,142mL DMF,20.7g碳酸钾以及16.4g氯苄,加热至80℃反应1小时,将反应液倒入500mL冰水中,搅拌,过滤,烘干,得到3-甲氧基-4-苄氧基氟苯;
(2)2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯的制备
在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-苄氧基氟苯23.2g,46mL浓硫酸,46mL醋酐,降温至-5~0℃,滴加6.8g发烟硝酸,在此温度下反应1~2小时,将反应液倒入冰水中,过滤,烘干,得到2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯;
(3)2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚的制备
在高压釜中加入2-氟-4-甲氧基-5-苄氧基硝基苯27.7g,boc酸酐43.6g,三乙胺30.3g,以及500mL甲醇,氮气置换三次,加入铂碳2.7g,氢气置换三次,维持氢气压力0.5MPa,反应24小时,待中控发现原料消失后,升温至50℃,维持氢气压力1.5MPa,反应12~16小时;过滤,浓缩,过柱得到2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚;
(4)2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚的制备
在三口烧瓶中加入2-甲氧基-4-氟-5-(叔丁氧羰基)胺基苯酚25.7g,150mL乙酸乙酯,20~25℃滴加4N的盐酸乙酸乙酯50mL,反应2~3小时,过滤,产品用饱和碳酸氢钠游离,过滤,烘干,得到2-甲氧基-4-氟-5-胺基苯酚。
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