CN113461538A - 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑3‑溴苯胺的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：(1)化合物II与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；(2)将化合物III的磺酸基脱除，生成化合物IV；(3)采用保险粉将化合物IV还原成化合物I，即所述2‑氯‑3‑溴苯胺。本发明以4‑氯‑3‑硝基苯磺酸为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂，同时原料价格低廉，产率更高。

Description

一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法。
背景技术
2-氯-3-溴苯胺是一类关键中间体，WO2017/15562公开了如下合成2-氯-3-溴苯胺化合物I的路线：
Figure BDA0003158976300000011
上述合成方法中，在合成2-氯-3-溴苯胺化合物I的过程中起始物料非常昂贵，且起始物料的制备通过硝化制得；硝化收率不仅低，且产生大量的废水，对环境不友好，不利于工业化放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法。本发明方法产率更高、产品价格更低廉。
本发明的技术方案如下：
一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure BDA0003158976300000012
具体步骤为：
(1)化合物II与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
(2)将化合物III的磺酸基脱除，生成化合物IV；
(3)采用保险粉将化合物IV还原成化合物I，即所述2-氯-3-溴苯胺。
步骤(1)中，亲电取代反应的具体过程为：
将化合物II与溴代丁二酰亚胺、浓硫酸混合，40～80℃下反应2～16h，HPLC跟踪反应至4-氯-3-硝基苯磺酸反应完全后，进行萃取，有机相浓缩，得化合物III。所述化合物II与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2；萃取选用体积比为1:1的水和正丁醇。所述浓硫酸的质量浓度为70～90％；所述化合物化合物II与浓硫酸的质量比为1:1～10。
步骤(2)中，脱除反应的温度为100～150℃，反应时间为1～3h。
步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1：3.0～5.0。还原反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。还原反应的反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为1～10h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明以4-氯-3-硝基苯磺酸为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达83.0％，总收率也达73.4％左右。
附图说明
图1为实施例1所得2-氯-3-溴苯胺的1H-NMR图谱；
图2为实施例1所得2-氯-3-溴苯胺的GC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入237g(1mol)4-氯-3-硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，40℃下加入213.6g(1.2mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应16小时，HPLC跟踪反应直至4-氯-3-硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得252g的化合物III，摩尔收率：80％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物III，70％硫酸1575g，100℃反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得99.9g化合物IV，摩尔收率：85％。
(3)化合物I的合成
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物IV，100ml甲醇，200ml水，加入保险粉52.2g(300mmol)，加热至70℃反应10h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.1g化合物I，摩尔收率：93.1％。
图1为2-氯-3-溴苯胺化合物I的氢谱，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.99～6.97(dd,1H，Ph-H),6.90～6.86(t,1H，Ph-H)，6.67～6.64(dd,1H，Ph-H)，4.14(s,2H，NH2)。
图2为2-氯-3-溴苯胺化合物I气相色谱图，可以看出2-氯-3-溴苯胺化合物I的纯度大于99％。
实施例2
一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入237g(1mol)4-氯-3-硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，60℃下加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应8小时，HPLC跟踪反应直至4-氯-3-硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得261.5g的化合物III，摩尔收率：83％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物III，80％硫酸787.5g，120℃下反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得103.4g化合物IV，摩尔收率：88％。
(3)化合物I的合成
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物IV，100ml乙醇，200ml水，加入保险粉69.6g(400mmol)，加热至60℃反应5h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.27g化合物I，摩尔收率：94％。
实施例3
一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入237g(1mol)4-氯-3-硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，80℃加入178g(1.0mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应2小时，HPLC跟踪反应直至4-氯-3-硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得258.3g的化合物III，摩尔收率：82％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物III，90％硫酸157.5g，150℃反应1h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得108.1g化合物IV，摩尔收率：92％。
(3)化合物I的合成
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物IV，100ml甲醇，200ml水，加入保险粉87g(500mmol)，加热至50度反应1h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.7g化合物I，摩尔收率：96.1％。

Claims (8)

1.一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure FDA0003158976290000011
具体步骤为：
(1)化合物II与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
(2)将化合物III的磺酸基脱除，生成化合物IV；
(3)采用保险粉将化合物IV还原成化合物I，即所述2-氯-3-溴苯胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲电取代反应的具体过程为：
将化合物II与溴代丁二酰亚胺、浓硫酸混合，40～80℃下反应2～16h，HPLC跟踪反应至4-氯-3-硝基苯磺酸反应完全后，进行萃取，有机相浓缩，得化合物III。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2；萃取选用体积比为1:1的水和正丁醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量浓度为70～90％；所述化合物化合物II与浓硫酸的质量比为1:1～10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，脱除反应的温度为100～150℃，反应时间为1～3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1：3.0～5.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还原反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为1～10h。
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