CN116162064A - 一种达比加群酯特殊中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物纯度的问题，提供一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，该方法包括将对硝基苯腈与催化剂反应生成对硝基苯甲亚胺酸酯，将对硝基苯甲亚胺酸酯在胺化物催化进行氨解，生成对硝基苯甲脒，在碱性环境中将对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯反应生成式4化合物，将式4化合物在催化剂的催化下通入过量氢气进行反应，生成式3化合物，对式2化合物羧基进行保护后，与式3化合物反应后脱保护，生成式1化合物；本发明具有对设备腐蚀性弱、产物收率高、利于环境保护等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
达比加群酯(dabigatran etexilate)，由德国勃林格殷格翰公司研制的一种新型抗凝血药物，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，达比加群酯是合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群(dabigatran)的前体药物，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，口服吸收后在体内转化为结合于凝血酶纤维蛋白特异结合位点的达比加群，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
式1化合物是制备达比加群酯的特殊中间体，其化学结构式如下所示：
在专利W09837075中，公开了达比加群酯的一条合成路线。此合成路线总收率较低,总收率为36.6％,终产物及中间体分离困难,而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体，容易造成设备的腐蚀及损毁，带来巨额维护成本，不利于生产，其合成路线如下所示：
在已公开的文献“蔡志强等,达比加群酯的合成工艺改进,精细化工,2015，32(3):308-311”中以化学物I为起始原料,采用氯化锌与路易斯酸催化反应体系，将氰基醇解，得到中间体(Ⅱ)，再经过氨水进行胺解得到脒化产物中间化合物Ⅲ，中间化合物Ⅲ与氯甲酸正己酯经酰化反应生成达比加群酯V，反应中使用氯化氢乙醇溶液来降低对生产设备的腐蚀，但在配制溶液时仍旧需要通入氯化氢气体，且在生产过程中溶液难以维持稳态。此外,柱色谱分离的操作明显不利于工业化，且该路线产物收率仍旧较低。其合成路线如下：
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中都会对设备造成腐蚀损毁、增加设备维护成本，且产物收率较低、对环境危害大。
因此，目前亟需寻找一种配料腐蚀性弱、产品收率高、环境威胁小的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，解决的问题是如何实现增加产物收率、提高产物纯度的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：
S1：将对硝基苯腈与催化剂反应生成对硝基苯甲亚胺酸酯；
S2：将对硝基苯甲亚胺酸酯在胺化物催化进行氨解，生成对硝基苯甲脒；
S3：在碱性环境中将对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯反应生成式4化合物；
S4：将式4化合物在催化剂的催化下通入过量氢气进行反应，生成式3化合物；
S5：对式3化合物羧基进行保护后，与式2化合物反应后脱保护，生成式1化合物。
式1化合物合成路线为：
本发明反应路线中通过改进的Pinner脒基法将对硝基苯腈反应生成对硝基苯甲脒，再氨解生成对氨基苯腈，对氨基苯腈再和氯甲酸正己酯反应得到式2化合物，将式3化合物的羧基进行保护后与式二化合物反应，脱去保护得到式1化合物。整体反应路线较为平滑，产物收率较高，并且使用改进的Pinner脒基法后无需通入氯化氢气体，减少了对设备的腐蚀和维护成本，也不用通入过量氨气催化反应，利于环境保护。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中催化剂可选用甲醇钠。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中催化剂可直接使用甲醇钠与甲醇合用或氨基钠与甲醇合用。作为最优选，直接使用甲醇钠与甲醇合用降低了生产过程中的风险，减少了氨气排放利于环保。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中反应温度为25～45℃。作为最优选，反应温度为45℃时反应速率最大。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中对硝基苯甲亚胺酸酯与乙酸铵比例为1:1.1～1:1.4。作为最优选，对硝基苯甲亚胺酸酯与乙酸铵比例为1:1.2时，产物收率最大。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中胺化物可选用乙酸铵或氨基甲酸铵其中一种。作为最优选，使用乙酸铵催化氨解时反应较为稳定。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S3步骤中加入碱可选用三乙胺或吡啶其中一种。作为最优选，使用三乙胺作为碱性原料时能够减少副产物的生成。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S4步骤中催化剂可选用Pd/C或Raney Ni其中一种。作为最优选，使用钯碳作为催化剂时反应副产物最少。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S5步骤中溶剂可选用甲苯或甲醇其中一种。作为最优选，使用甲苯作为反应溶剂时产物收率较大。
在上述达比加群酯特殊中间体的合成方法中，作为优选，所述S5步骤中脱保护催化剂可选用三甲基碘硅烷或三溴化硼其中一种。作为最优选，使用三甲基碘硅烷对反应物进行脱保护时反应速率最大。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明中硝基转化氨基的过程中无需通入氯化氢气体与氨气对反应物进行催化，避免了氯化氢气体对生产设备造成腐蚀损毁，减少了设备维护成本，同时也减少了对环境的威胁，又利于环保；
2.本发明中将式3化合物与式2化合物反应生成式1化合物的同时保留羧基，便于后续反应，避免了常规合成路线中先环合再与腈基化合物缩合后脒化的过程，降低了副产物生成率。
附图说明
图1为本发明总合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
烧杯中加入200ml无水甲醇，称取27.01g甲醇钠放入烧杯中，搅拌至甲醇钠完全溶解之后，将溶液转入四口烧瓶中，控温45℃，搅拌30min，将74.06g对硝基苯甲腈缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取46.25g乙酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到73.74g对硝基苯甲脒，产物收率为89.3％，产物纯度为98.9％。
实施例2
烧杯中放入200mL的四氢呋喃，加入33.03g的对硝基苯甲脒，搅拌20min，加入20.2g三乙胺，室温搅拌30min，缓慢滴加32.92g氯甲酸正己酯，搅拌反应3h，加入HCl水溶液淬灭反应，减压脱溶，使用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到53.06g式4化合物，产物收率为90.5％，产物纯度为98.8％。
实施例3
三口烧瓶中加入200ml乙醇溶液，放入58.63g式4化合物，完全溶解后加入10％的钯碳，搅拌20min，控温25℃，通入氢气，搅拌反应3h，使用硅藻土过滤溶液，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到48.47g式3化合物，产物收率为92.1％，产物纯度为99.4％。
实施例4
烧杯中放入22.4g式2化合物，加入200ml甲苯，加入11.42g三甲基硅重氮甲烷，室温搅拌反应1h，加入17.01g乙酸，升温至45℃，加入26.31g对式3化合物，搅拌反应2h，加入20g三甲基碘硅烷，搅拌反应30min，加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，使用200ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到最终产物式1化合物41.51g，产物收率为92％，产物纯度为99.4％。
实施例5
烧杯中加入200ml无水甲醇，加入74.06g对硝基苯甲腈，冷却至室温，将溶液转入的四口烧瓶中，控温45℃，搅拌30min，将24.5g氨基钠缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取46.25g乙酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O溶液淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到71.01g对硝基苯甲脒，产物收率为86％，产物纯度为98.6％。
实施例6
烧杯中加入200ml无水甲醇，称取27.01g甲醇钠放入烧杯中，搅拌至甲醇钠完全溶解之后，将溶液转入四口烧瓶中，控温25℃，搅拌30min，将74.06g对硝基苯甲腈缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取46.25g乙酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O溶液淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到67.3g对硝基苯甲脒，产物收率为81.5％，产物纯度为97.2％。
实施例7
烧杯中加入200ml无水甲醇，称取27.01g甲醇钠放入烧杯中，搅拌至甲醇钠完全溶解之后，将溶液转入四口烧瓶中，控温45℃，搅拌30min，将74.06g对硝基苯甲腈缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取42.39g乙酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O溶液淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到66.39g对硝基苯甲脒，产物收率为80.4％，产物纯度为98.7％。
实施例8
烧杯中加入200ml无水甲醇，称取27.01g甲醇钠放入烧杯中，搅拌至甲醇钠完全溶解之后，将溶液转入四口烧瓶中，控温45℃，搅拌30min，将74.06g对硝基苯甲腈缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取53.95g乙酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O溶液淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到68.37g对硝基苯甲脒，产物收率为82.8％，产物纯度为98.5％。
实施例9
烧杯中加入200ml无水甲醇，称取27.01g甲醇钠放入烧杯中，搅拌至甲醇钠完全溶解之后，将溶液转入四口烧瓶中，控温45℃，搅拌30min，将74.06g对硝基苯甲腈缓慢加入四口烧瓶中，搅拌至对硝基苯甲腈完全溶解后继续保温反应2h。称取46.84g氨基甲酸铵分批加入到四口烧瓶中，加料完毕，降温至40℃，反应4h，加入NH3·H2O溶液淬灭反应，减压脱溶液，依次使用200ml水与乙酸乙酯萃取，合并萃取液，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤烘干，得到67.95g对硝基苯甲脒，产物收率为82.3％，产物纯度为98.1％。
实施例10
烧杯中放入200mL的四氢呋喃，加入33.03g的对硝基苯甲脒，搅拌20min，加入15.82g吡啶，室温搅拌30min，缓慢滴加32.92g氯甲酸正己酯，搅拌反应3h，加入HCl水溶液淬灭反应，减压脱溶，使用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到51.18g式4化合物，产物收率为87.3％，产物纯度为98.6％。
实施例11
三口烧瓶中加入200ml乙醇溶液，放入58.63g式4化合物，完全溶解后加入17.13g雷尼镍，搅拌20min，控温25℃，通入氢气，搅拌反应1h，使用硅藻土过滤溶液，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到46.89g式3化合物，产物收率为89.1％，产物纯度为98.7％。
实施例12
烧杯中放入22.4g式2化合物，加入200ml甲醇，加入11.42g三甲基硅重氮甲烷，室温搅拌反应1h，加入17.01g乙酸，升温至45℃，加入26.31g对式3化合物，搅拌反应2h，加入25.05g三溴化硼，搅拌反应30min，加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，使用200ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到最终产物式1化合物38.76g，产物收率为85.9％，产物纯度为99.1％。
对比例
本实施例为已公开专利CN104418839B的实施例
将化合物G(0.012mol，5.7g)溶解于90mL0℃的无水乙醇中，向溶液中连续1小时通入干燥的氯化氢气体，然后回至室温搅拌5小时。反应完后减压除去溶剂，在往反应瓶中加入90mL无水乙醇和碳酸铵((NH4)2CO3，0.015mol，1.2eq)室温反应搅拌过夜。反应结束后减压除去溶剂，经快速硅胶色谱柱纯化得到化合物H，产物为白色固体3.6g，产率59％。
对比本发明中的制备方法，此实施例中脒化反应中需要连续通入1小时的氯化氢气体，长期生产对设备造成的腐蚀极为严重，且该反应中脒化步骤收率较低，不利于大规模生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S1：将对硝基苯腈与催化剂反应生成对硝基苯甲亚胺酸酯；
S2：将对硝基苯甲亚胺酸酯在胺化物催化进行氨解，生成对硝基苯甲脒；
S3：在碱性环境中将对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯反应生成式4化合物；
S4：将式4化合物在催化剂的催化下通入过量氢气进行反应，生成式3化合物；
S5：对式2化合物羧基进行保护后，与式3化合物反应后脱保护，生成式1化合物。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S1步骤中催化剂可选用甲醇钠。
3.根据权利要求2所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S1步骤中催化剂可直接使用甲醇钠与甲醇溶液合用或氨基钠与甲醇合用。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S1步骤中反应温度为25～45℃。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S2步骤中对硝基苯甲亚胺酸酯与乙酸铵比例为1:1.1～1:1.4。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S2步骤中胺化物可选用乙酸铵或氨基甲酸铵其中一种。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S3步骤中加入碱可选用三乙胺或吡啶其中一种。
8.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S4步骤中催化剂可选用Pd/C或Raney Ni其中一种。
9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S5步骤中溶剂可选用甲苯或甲醇其中一种。
10.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的合成方法，其特征在于：所述S5步骤中脱保护催化剂可选用三甲基碘硅烷或三溴化硼其中一种。
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