CN113173860B - 一种2-甲基丙氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明具体公开了一种2‑甲基丙氨酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以2,2‑二甲氧基丙烷为原料与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯进行缩合生成席夫碱，随后在相转移催化及氯化铵作用下与***或***亲核加成，随后加入酸对氰基水解得到2‑甲基丙氨酸，本发明原料易得，成本低廉，流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高80‑83％，纯度大于99.6％。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基丙氨酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2-甲基丙氨酸，英文名：2-aminoisobutyric acid，CAS：62-57-7，结构式为H2N-C(CH3)2-COOH，其存在于某些真菌来源的抗生素中，例如来自青霉素和一些羊毛硫抗生素。不是蛋白原氨基酸之一，自然界中很少见。2-甲基丙氨酸是肽中强螺旋诱导剂，AIB的低聚物形成310个螺旋。
2-甲基丙氨酸在药物合成中是重要的中间体，如：CN110872258A2-甲基丙氨酸是治疗***癌药物恩杂鲁胺的中间体。文献[Beilstein Journal of Organic Chemistry,2020,vol.16,p.1225-1233]2-甲基丙氨酸是制备吡咯并[2,1-a]异喹啉类药物的重要中间体，其自身极其衍生物也是一种水果保鲜剂，可避免植物真菌侵染。
2-甲基丙氨酸的合成路线很多，其中文献[Journal fur praktische Chemie(Leipzig 1954),1934,vol.<2>140,p.297,304]报道采用二甲基海因在硫酸120-130℃反应合成2-甲基丙氨酸，有非常重要的开发价值。但因其采用硫酸高温反应，反应易固锅，杂质多。其反应方程式如下：
专利CN201410133144.4报道采用丙酮氰醇与碳酸铵在水介质中反应，收率65％。但因其采用高温高压方式，并且反应过程中产生二氧化碳和氨气，需要进行泄压及回收氨气，对设备要求高，对放大有一定局限性。其反应方程式如下：
针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以2,2-二甲氧基丙烷为原料与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯进行缩合生成席夫碱，随后在相转移催化及氯化铵作用下与***或***亲核加成，随后加入酸对氰基水解得到2-甲基丙氨酸，本发明原料易得，成本低廉，流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高80-83％，纯度大于99.6％。
本发明所述一种2-甲基丙氨酸的制备方法，反应方程式表示如下：
化合物1：2,2-二甲氧基丙烷；化合物2：N-异亚丙基氨基甲酸叔丁酯或N-异亚丙基-叔丁基亚磺酰胺；化合物3：(2-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯或N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；化合物4：2-甲基丙氨酸
本发明所述一种2-甲基丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
a)：将2,2-二甲氧基丙烷1为原料与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中混合，35-110℃反应，浓缩蒸除溶剂得到化合物2。
b)：将化合物2、相转移催化剂、氯化铵和***或***溶于水中，升温至40-50℃反应，有机溶剂萃取，得到化合物3的有机相。随后加入酸对氰基水解，再加入氢氧化钠调节至等电点后，得到2-甲基丙氨酸。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述有机溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯或四氢呋喃中反应。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，反应加入催化剂BPh3或B(C6F5)3。优选情况下，催化剂与2,2-二甲氧基丙烷1摩尔比为0.002-0.05:1。采用边蒸馏边补加溶剂的方式，确保叔丁基亚磺酰胺或BocNH2无剩余。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述2,2-二甲氧基丙烷与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯摩尔比为1.1-1.3:1。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)中，所述化合物2、相转移催化剂、氯化铵与***或***摩尔比为1:0.1-0.08:1.1-1.15:1.05-1.10。
进一步地，在上述技术方案中，在步骤b)所述有机溶剂选自二甲苯或甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，在步骤b)所述酸选自50-65％硫酸或20-33％盐酸，等电点pH＝6.78-6.86。
发明有益效果
与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1、避免高压高温反应，对设备要求相对较低，操作简单。
2、***/钾废水可经水解或氧化处理达到排放标准。
3、总收率和产品纯度高，杂质少，调节至等电点后直接从水中析出。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
化合物2的合成
实施例1
氮气保护下将26g(0.25mol)2,2-二甲氧基丙烷、0.002molBPh3与23.4g(0.2mol)氨基甲酸叔丁酯在200mL甲苯中混合，90℃反应2小时，随后升温至110℃反应4小时，期间便蒸馏边添加甲苯，取样TLC检测，原料无剩余后，浓缩蒸除甲苯，正己烷和二氯甲烷(10/1)打浆，得到N-异亚丙基氨基甲酸叔丁酯30.6g，收率97.3％，GC99.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.42(s,6H),1.94(s,9H).
实施例2
氮气保护下将25g(0.24mol)2,2-二甲氧基丙烷、0.001mol BPh3与24.2g(0.2mol)叔丁基亚磺酰胺在200mL四氢呋喃中，35℃反应2小时，随后升温至67℃反应5小时，期间便蒸馏边添加四氢呋喃，取样TLC检测，原料无剩余后，浓缩蒸除四氢呋喃，正己烷和二氯甲烷(8/1)打浆，得到N-异亚丙基-叔丁基亚磺酰胺30.8g，收率95.6％，GC98.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.32(s,6H),1.93(s,9H).
2-甲基丙氨酸的合成
实施例3
将N-异亚丙基氨基甲酸叔丁酯15.7g(0.1mol)苄基三乙基氯化铵2.28g(0.01mol)、氯化铵6.2g和***5.6g(0.115mol)溶于60mL水中，升温至50℃反应5小时，甲苯萃取，有机相用20mL水洗涤，共洗涤三次，有机相升温至60℃，滴加65％硫酸酸60mL，随后升温至85-90℃反应4小时，取样TLC检测无原料剩余，降温至室温，分层，下层加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝6.84，缓慢降温至0℃，过滤得到2-甲基丙氨酸9g，收率87.6％，Fmoc-Cl衍生HPLC99.7％。1HNMR(400MHz,D2O):1.44(s,6H).
实施例4
将N-异亚丙基-叔丁基亚磺酰胺16.1g(0.1mol)苄基三甲基氯化铵1.9g、氯化铵6.2g和***7.5g(0.115mol)溶于60mL水中，升温至50℃反应5小时，二甲苯萃取，有机相用20mL水洗涤，共洗涤三次，有机相升温至60℃，滴加33％盐酸75mL，随后升温至90-95℃反应7小时，取样TLC检测无原料剩余，降温至室温，分层，下层加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝6.84，缓慢降温至0℃，过滤得到2-甲基丙氨酸8.7g，收率84.6％，Fmoc-Cl衍生HPLC检测纯度99.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)：以2,2-二甲氧基丙烷1为原料与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中混合，35-110℃反应，浓缩蒸除溶剂得到化合物2；在步骤a)中，反应加入催化剂BPh3或B(C6F5)3；催化剂与2,2-二甲氧基丙烷1摩尔比为0.002-0.05:1；
b)：将化合物2、相转移催化剂、氯化铵和***或***溶于水中，升温至40-50℃反应，有机溶剂萃取，得到化合物3的有机相；随后加入酸对氰基水解，再加入氢氧化钠调节至等电点后，得到2-甲基丙氨酸。
2.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤a)中，所述有机溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤a)中，2,2-二甲氧基丙烷与叔丁基亚磺酰胺或氨基甲酸叔丁酯摩尔比为1.1-1.3:1。
4.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。
5.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤b)中，化合物2、相转移催化剂、氯化铵与***或***摩尔比为1:0.1-0.08:1.1-1.15:1.05-1.10。
6.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述有机溶剂选自二甲苯或甲苯。
7.根据权利要求1所述2-甲基丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述酸选自50-65％硫酸或20-33％盐酸，等电点pH＝6.78-6.86。
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