CN118084689A - 3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了3‑(2‑氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法，该制备方法以价格低廉的胺基保护的乙醇胺为起始原料，与丙炔酸甲酯经偶联反应得到式III化合物，然后依次经还原和脱氨基保护基即可得到目标产物。该方法收率高，操作安全，适合工业化大规模生产。本发明的制备方法，成本低，收率高、步骤少、操作安全，非常适合工业化生产。反应式如下：其中R1为氨基保护基。
Description
技术领域
本发明属有机合成领域，具体地说，涉及3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法。
背景技术
现有技术US2019/330194A1公开了一系列哒嗪酮和相关化合物，它们是PARP7的抑制剂并且可用于治疗癌症。例如，效果较佳的下列化合物，
这些化合物的合成过程均使用3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯为其中的中间体，其中黑色加粗部分为该化合物的片段。对于3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯，该现有技术报道了利用下面的路线1进行该化合物的制备(见专利US2019/330194A1，说明书0590段和0598段)：
路线1。
虽然该路线步骤短，原料易得，但是该路线第一步需要利用钠氢，工业化生产危险系数比较高，而且反应收率只有17％。产率低的原因主要是由于氨基有活泼氢，加入钠氢后，该位点也会参与反应，从而产生的副产物：因此，路线1收率低，导致成本过高，不利于工业化生产。
现有技术WO2021/72269A1公开了可用于促进或增强某些循环蛋白降解的双功能化合物和用于促进或增强某些自身抗体降解的双功能化合物。例如，可用于促进或增强某些自身抗体降解的dcs双诱导化合物。给受试者施用本发明的化合物，可去除或降低受试者体内循环蛋白或自身抗体的浓度，由此治疗，减轻或预防疾病或者失调症。该现有技术公开了以下结构的化合物：
其中，3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯为其重要的中间体，黑色加粗部分为该化合物片段。该现有技术还公开了利用下面的路线2制备该化合物(参见，WO2021/72269A1，说明书第157页)：
路线2
该路线2中，第一步为化合物1和化合物2的加成反应，虽然化合物1的氨基具有保护基，反应活性比较低，但是还是有一定的活性，导致该步骤产生明显的副产物：从而导致收率偏低；第二步反应为在甲醇体系中加入酸催化，甲醇和化合物3的氰基反应得到化合物4，在酸性条件下，化合物4中的Boc保护基会脱除，生成的伯氨与化合物4的羧酸甲酯进行分子间反应，导致副反应。根据该现有技术公开的内容，第二步骤实际上包括两步反应：先将氰基转化为甲酯，然后降温调节体系至碱性，滴加(Boc)2O，得到具有保护基的化合物4，这样分步操作利于纯化，但是由于反应本身副反应偏多，导致总体收率偏低。
可见，对于3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯的制备方法，现有技术公开的路线都存在成本高，收率低等问题。因此需要一种低成本、环境污染小且适合工艺化放大生产的3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯盐酸盐的合成工艺。
发明内容
针对现有技术中制备3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐制备过程中存在的缺陷，本发明的目的是提一种3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐酸盐的制备方法，该制备方法利用N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为起始原料，所用反应试剂和反应条件温和，操作简单，成本低，便于工业化放大生产。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法包括以下步骤：
使式I化合物与式II反应得到式III化合物，反应式如下：
其中R1表示胺基保护基。
在另一优选例中，所述R1选自Boc、Ac、Cbz、Fmoc、Pht。
在另一更优选例中，所述R1选自Boc。
在另一优选例中，所述反应是在碱存在下进行的，所述碱为有机碱或者无机碱。
在另一优选例中，所述有机碱选自1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7碳，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，或其组合，更佳地，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在另一优选例中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。在另一更优选例中，所述无机碱选自碳酸钾。
在另一优选例中，(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法还包括以下步骤：
还原式III化合物得到式IV化合物，反应式如下：
在另一优选例中，还原反应是在氢气气氛中，在催化剂催化下进行的。
在另一优选例中，所述催化剂选自含Pd催化剂、含镍催化剂、含Pt催化剂或其组合。
在另一优选例中，(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法还包括以下步骤：
使式IV化合物脱除氨基保护基得到式V化合物或其盐，反应式如下：
在另一优选例中，(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法包括以下步骤：
还原式III化合物得到式IV化合物，以及
使式IV化合物脱除氨基保护基得到式V化合物或其盐，反应式如下：
本发明另一方面提供了式III化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
使式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物，反应式如下：
其中R1表示胺基保护基。
在另一优选例中，所述R1选自Boc、Ac、Cbz、Fmoc、Pht。
在另一优选例中，(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法包括以下步骤：
(1)使式I-1化合物和式II化合物反应得到式III-1化合物；
(2)使式III-1化合物氢化还原得到式IV-1化合物；和
(3)使式IV-1化合物脱除Boc得到3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐酸盐，反应式如下：
在另一优选例中，所述(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法中，步骤(1)是在碱存在下进行的，所述碱为有机碱或者无机碱，步骤(2)的还原反应是在氢气气氛中，在催化剂催化下进行的，所述催化剂选自含Pd催化剂、含镍催化剂或含Pt催化剂；步骤(3)是在盐酸存在下进行的。
本发明的3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯的制备方法的三部反应的总产量可达50％-60％，中间产物无需纯化，直接用于下一步反应，特别适合工业化规模生产。
附图说明
图1是实施例1得到的3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯的1H-NMR图谱。
图2是实施例3得到的3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯的1H-NMR图谱。
具体实施方式
本申请发明人经过广泛而深入的研究，发现在制备在3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的过程中，以利用价格低廉的胺基保护的乙醇胺为起始原料与丙炔酸甲酯经偶联即可得到胺基保护的3-胺基乙氧基丙烯酸甲酯(式III化合物)，该产物依次经氢化还原和脱氨基保护基即可得到最终目标产物。该方法收率高，操作安全，适合工业化大规模生产。
本文的描述中，“室温”或“常温”是指4℃～40℃，较佳地，20℃～35℃。
式III化合物的制备
本发明式III化合物的制备包括步骤：使式I化合物与式II反应得到式III化合物，反应式如下：
所述R1选自Boc、Ac、Cbz、Fmoc、Pht。
可用于该步骤的碱可以是无机碱也可以是有机碱。有机碱包括但不局限于1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7碳、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶。无机碱包括但不局限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。碱与式I化合物的摩尔比较佳地为：0.1～0.5∶1，更佳地为0.1～0.2∶1。
该步骤中，反应所用溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈。
该步骤中，式I化合物与式II化合物的摩尔比较佳地为1∶1～1.5，更佳地为1∶1～1.2。
该步骤的反应温度较佳地为0～45℃，更佳地为15～25℃。
式IV化合物的制备
本发明式IV化合物的制备包括步骤：还原式III化合物得到式IV化合物，反应式如下：
该步骤中，还原反应是在氢气气氛中，在催化剂催化下进行的。还原所用催化剂是本领域进行氢化还原常用的催化剂，例如，含Pd催化剂(例如5％Pd/C，10％Pd/C)、含镍催化剂(Raney Ni)、含Pt催化剂(例如Pt/C)。在本发明的一个具体实施例中，所用催化剂为10wt％Pd/C，3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯与催化剂的质量比为1∶0.001～0.05，例如1∶0.01～0.03。
该步骤中，反应所用溶剂为氢化还原常用的溶剂，包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈。
该步骤中，还原是在密闭的氢气气氛中进行的，氢气的压力可为0.10～1MPa，例如0.1～0.4MPa。
该步骤中，还原反应可在室温下进行。
3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯(式V化合物)或其盐的制备
本发明式IV化合物的制备包括步骤：使式IV化合物脱除氨基保护基得到式V化合物或其盐，反应式如下：
该步骤中，脱除氨基保护基的可使用本领域常用的方法，只要该方法的条件不破坏醚键和酯的结构，均可用于本发明。例如，当氨基保护基为Boc时，可在酸性条件下进行脱除，例如盐酸、氢溴酸存在下进行脱除。
该步骤中，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其组合，
在本发明的一个具体实施例中，氨基保护基为Boc，反应过程中利用盐酸调节反应液的pH值为0～1，反应温度为10～60℃，更优选20～35℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯的制备方法以价格低廉的胺基保护的乙醇胺为起始原料，与丙炔酸甲酯经偶联反应得到式III化合物，然后依次经还原和脱氨基保护基就可得到目标产物，每个步骤的反应液仅简单处理，例如萃取或过滤，即可得到目标产物。
(2)3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯的制备方法的三个步骤的产率均较高，所用试剂和溶剂均为常规试剂和溶剂，操作简单且安全，非常适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。具体实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施的，给出了详细的实施方式和操作过程。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。除非另有说明，比例和百分数按重量计。
实施例1-1 3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯的制备
1L四口瓶中加入四氢呋喃500ml，再加入N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(100g，0.62mol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷6.96g，15-25℃搅拌4小时；丙炔酸甲酯(54.5g，0.62mol)滴加到反应体系中，滴加完成后，15-25℃搅拌2小时，GC跟踪原料小于0.5％，后处理，得到淡黄色蜡状固体149.1g(理论151.9g)，GC纯度98.5％，摩尔收率96.7％。
得到的3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯的核磁图谱如图1所示，数据归属为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝12.6Hz，1H)，5.21(d，J＝12.6Hz，1H)，4.86(br.，1H)，3.89(t，J＝4.94Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，1.44(s，9H)。
实施例1-2 3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯的制备
1L四口瓶中加入四氢呋喃500ml，再加入N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(100g，0.62mol)，碳酸钾8.56g，15-25℃搅拌2小时；丙炔酸甲酯(54.5g，0.62mol)滴加到反应体系中，滴加完成后，15-25℃搅拌3小时，GC跟踪到原料小于0.5％，后处理，得到淡黄色蜡状固体148.5g，GC纯度98.2％，摩尔收率96.0％。
实施例2-1 3-(2-Boc氨基乙氧基)丙酸甲酯制备
3L四口瓶中加入1L甲醇，再加入3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯(101.52g，0.408mol，按照98.5％纯度计算)再加入3g 10％的Pd/C，25-35℃搅拌，持续通入氢气，GC跟踪反应进程，24小时后，原料小于0.5％；过滤回收钯碳，浓缩得到淡黄色液体100.2g，纯度99.3％，摩尔收率98.7％。
实施例2-2 3-(2-Boc氨基乙氧基)丙酸甲酯的制备
1L高压釜中加入1L甲醇，再加入3-(2-Boc氨基乙氧基)丙烯酸甲酯(101.83g，0.408mol，按照98.2％纯度计算)再加入5g Rany Ni，氮气置换三次，持续通入氢气，压力控制在0.2-0.4MPa，加热到40-50℃，GC跟踪反应进程，12小时后，原料小于0.5％；过滤回收钯碳，浓缩得到淡黄色液体99.8g，纯度99.2％，摩尔收率98.2％。
实施例3 3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯盐酸盐制备
1L四口瓶中加入HCl/EtOAc(4N，500mL)，分液漏斗中加入3-(2-Boc氨基乙氧基)丙酸甲酯(100.7g，0.405mol，按照99.3％纯度计算)缓慢滴加到反应瓶中，水浴控制内温15-25℃，滴加完成后，搅拌1小时，GC跟踪到原料小于0.5％，过滤，乙酸乙酯淋洗，得到白色固体，减压干燥得到白色固体60.1g，纯度98.8％，摩尔收率79.9％。
3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯盐酸盐的核磁图谱如图2所示，数据归属为：1H NMR(600MHz，DMSO)δ，8.25(br.3H)，3.69(t，J＝6.29Hz，2H)，3.65-3.60(m，5H)，3.00-2.91(m，2H)，2.62(t，J＝6.29Hz，2H)。
实施例4-1 3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)丙烯酸甲酯制备
1L四口瓶中加入四氢呋喃500ml，再加入N-羟乙基酞酰亚胺(100g，0.523mol)，加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷6.96g，15-25℃搅拌4小时；丙炔酸甲酯48.3g，0.575mol)滴加到反应体系中，滴加完成后，15-25℃搅拌2小时，TLC跟踪原料消失，后处理，得到白色固体140.1g，HPLC纯度98.1％，收率95.4％。ESI[M+H]+：276.1。
实施例4-2 3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)丙烯酸甲酯制备
1L四口瓶中加入四氢呋喃500ml，再加入N-羟乙基酞酰亚胺(100g，0.523mol)加入碳酸钾7.3g，15-25℃搅拌2小时；丙炔酸甲酯(48.3g，0.575mol)，滴加到反应体系中，滴加完成后，15-25℃搅拌3小时，TLC跟踪原料消失，后处理，得到白色固体138.5g，HPLC纯度98.4％，收率94.6％。ESI[M+H]+276.1。
实施例5-1 3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)丙酸甲酯制备
3L四口瓶中加入1L甲醇，再加入3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)丙烯酸甲酯(101.63g，0.363mol，按照98.4％纯度计算)，再加入3g 10％的Pd/C，25-35℃搅拌，持续通入氢气，HPLC跟踪反应进程，24小时后，原料小于0.5％；过滤回收钯碳，浓缩得到黄色固体100.2g，纯度98.3％，摩尔收率97.8％。ESI[M+H]+278.1。
实施例6-1 3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯盐酸盐制备
2L四口瓶中加入500ml乙醇，再加入3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)丙酸甲酯(101.73g，0.361mol，按照98.3％纯度计算)搅拌溶清，滴加21.7g 80％水合肼，加热回流3h，HPLC跟踪原料小于0.5％，降温到0-10℃，抽滤，滤液0-10℃滴加HCl/EtOAc(4N，150mL)，体系析出大量固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得到白色固体48.2g，纯度98.6％摩尔收率71.7％。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。
Claims (10)
1.3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
使式I化合物与式II反应得到式III化合物，反应式如下：
其中R1表示胺基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1选自Boc、Ac、Cbz、Fmoc、Pht，更佳地Boc。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是在碱存在下进行的，所述碱为有机碱或者无机碱，
较佳地，所述有机碱选自1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7碳，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，或其组合，更佳地，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，
较佳地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合，更佳地碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
还原式III化合物得到式IV化合物，反应式如下：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还原反应是在氢气气氛中，在催化剂催化下进行的，
所述催化剂选自含Pd催化剂、含镍催化剂、含Pt催化剂或其组合。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
使式IV化合物脱除氨基保护基得到式V化合物或其盐，反应式如下：
7.3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
还原式III化合物得到式IV化合物，以及
使式IV化合物脱除氨基保护基得到式V化合物或其盐，
反应式如下：
8.一种式III化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
使式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物，反应式如下：
其中R1表示胺基保护基，
较佳地，所述R1选自Boc、Ac、Cbz、Fmoc、Pht，更佳地Boc。
9.3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)使式I-1化合物和式II化合物反应，得到式III-1化合物；
(2)使式III-1化合物氢化还原，得到式IV-1化合物；和
(3)使式IV-1化合物脱除Boc，得到3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯或其盐酸盐，反应式如下：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)是在碱存在下进行的，所述碱为有机碱或者无机碱，
步骤(2)的还原反应是在氢气气氛中，在催化剂催化下进行的，所述催化剂选自含Pd催化剂、含镍催化剂或含Pt催化剂；
步骤(3)是在盐酸存在下进行的。
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