KR100911357B1 - 카르보닐 화합물로부터 α-케토 시아노포스포레인의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카르보닐 화합물을 사용하여 생리활성이 있는 알파-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물을 제조하기 위한 핵심 중간체인 α-케토 시아노포스포레인을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면 상업적으로 염가에 쉽게 구입할 수 있는 카르보닐 화합물을 출발물질로 사용하여 다양한 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 용이하게 고수율로 제조할 수 있다.
α-케토 시아노포스포레인, 제조방법, 카르보닐 화합물
Description
본 발명은 생리활성이 있는 알파-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물을 제조하기 위한 핵심 중간체인 α-케토 시아노포스포레인의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상업적으로 염가에 쉽게 구입할 수 있는 카르보닐 화합물을 출발물질로 사용하여 다양한 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 용이하게 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
α-케토 산, 아미드 및 에스테르 (α-keto acid, amide and esters) 구조 단위는 생리활성이 있는 많은 천연물질에서 발견되고 있으며, 또한 약리작용과 관련하여 합성 펩티드 화합물에도 도입되고 있는 전자결핍성 작용기로서 유기화학 및 약학분야에서 많은 관심을 끌고 있다 [참고문헌: Otto, H. H.; Schirmeister, T. Chem. Rev . 1997, 97, 133; Babine, R. E.; Bender, S. L. Chem . Rev . 1997, 97, 1359; Cooper, A. J. E.; Ginos, J. Z.; Meister, A. Chem . Rev . 1983, 83, 321]. 따라서, α-케토 산, 아미드 및 에스테르 작용기를 합성하는 다수의 방법들이 문헌에 보고되어 있는데, 특히 미국 특허 제 5,834,588호에는 하기 반응식 1에서와 같이, (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트닐 (1)을 이용하여 α-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물 (6)을 합성하는 방법이 보고되어 있다 [참고문헌: Wasserman, H. H.; Ho, W.-B. J. Org . Chem . 1994, 59, 4364-4366].
[반응식 1]
상기 방법은 반응조건의 온화함, 반응과정의 수렴성 및 반응의 폭넓은 적용범위 등의 관점에서 판단할 때 α-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물을 합성하는 매우 우수한 방법으로서 생리활성을 갖는 다양한 화합물의 제조에 광범위하게 이용되어 왔다 [참고문헌: Wasserman, H. H.; Chen, J.-H.; Xia, M. J. Am . Chem . Soc . 1999, 121, 1401; Wasserman, H. H.; Zhang, R. Tetrahedron 2002, 58, 6277; Lee, K. Bull . Korean Chem . Soc . 2002, 23, 351; Price, W. S.; Fletcher, S.; Jorgensen, M. R.; Miller, A. D. Synlett 2006, 1933]. 그러나, 상기 방법은 반응과정에서 핵심 중간체인 α-케토 시아노포스포레인 (α-keto cyanophosphoranes, 3)의 합성에 출발물질로 카르복실산 혹은 카르복실산 염화물 (2)을 반드시 필요로 하는데, 이들 화합물들은 종종 구하기 어렵거나 합성에 강력한 시약을 필요로 하며 또한 쉽게 가수분해되는 등의 성질을 가지고 있어서 다양한 α-케토 시아노포스포레인 (3)을 합성하는데 문제점을 가지고 있으며 따라서, 다양한 α-케토산, 아미드 및 에스테르 화합물의 상업적 제조법으로 이용하는데 한계점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 극복하기 위하여 예의 연구 검토한 결과, 상업적으로 염가에 쉽게 구입할 수 있는 카르보닐 화합물로부터 다양한 α-케토 시아노포스포레인을 용이하게 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 카르보닐 화합물을 출발물질로 사용하여 다양한 α-케토 시아노포스포레인을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 설명하기에 앞서 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 다음의 몇 가지 중요한 용어부터 정의하기로 한다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C15의 알킬기는 탄소수 1 내지 15개로 구성된 직 쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 고리형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피디릴, 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C15의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 카르보닐 화합물은 알데히드 및 케톤 화합물을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 본 발명은 카르보닐 화합물을 출발물질로 사용하여 α-케토 시아노포스포레인을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 I의 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트를 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물과 호르너-워스워스-에몬스 (Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화 반응시켜 하기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 임의로, 하기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 촉매 수소화 반응을 시켜 하기 화학식 IV의 β,γ-포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C15의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 아릴기이다.
상기 C1-C15의 알킬기는 바람직하게는 페닐기 또는 t-부틸옥시카보닐 (BOC) 등에 의해 보호되거나 비보호된 아미노기에 의해 치환될 수 있다. 상기 C1-C15의 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 벤질, 2-페닐에틸, 아미노메틸, t-부틸옥시카보닐아미노메틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 아릴기는 하나 이상의 C1-C5의 알킬기에 의해 치환될 수 있다. 상기 아릴기의 예로는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명하고 자 한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 변경될 수 있다.
[반응식 2]
β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물 (9)은 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (7)를 카르보닐 화합물 (8)과 호르너-워스워스-에몬스 올레핀화 반응을 시켜서 제조한다 (단계 (i)). 구체적으로, 새로운 호르너-워스워스-에몬스 시약 (7)을 먼저 염기로 처리한 후 카르보닐 화합물 (8)과 반응시키면 축합반응이 일어나서 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물 (9)이 우수한 수율로 얻어진다. 이 때 사용되는 대표적인 염기로는 수소화나트륨 (NaH), 수산화리튬 (LiOH), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene: DBU) 등이 있으나 이에 한정되는 것이 아니다.
β,γ-포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물 (10)은 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물 (9)을 촉매 수소화 반응을 시켜서 제조한다 (단계 (ii)). 수소화 반응 과정에서 백금, 니켈, 팔라듐 등의 촉매가 사용 가능하지만, 가장 바람직하게는 팔라듐 촉매 (Pd-C) 속에서 1 기압의 수소 기체를 이용하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (7)는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이, (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트닐 (1)을 염화아세트산 염화물 (11)과 반응시켜 4-클로로-3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)부탄니트릴 (12)을 수득한 다음, 이를 다시 트리에틸 포스파이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 3]
본 명세서에서 사용되는 α-케토 시아노포스포레인 화합물은 상기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물과 상기 화학식 IV의 β,γ-포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 모두 포함하며, 상기 반응식 1에 제시된 바와 같이 산화 반응시킨 후 물, 아민 및 알코올과 같은 친핵성 화합물과 반응시켜 α-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 다양한 알파-케토 산, 아미드 및 에스테르 화합물의 제조 과정에서 핵심 중간체인 다양한 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 상업적으로 염가에 쉽게 구입할 수 있는 카르보닐 화합물을 출발물질로 사용하여 용이하게 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예
1: 4-
클로로
-3-옥소-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
부탄니트릴
(4-
Chloro
-3-
oxo
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
butanenitrile
)
(트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (2.59 g, 8.60 mmol)을 함유한 무수 염화 메틸렌 (30 mL) 용액을 0 oC로 냉각시키고, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.55 mL, 1.2 당량)를 가한 후, 아르곤 기체 속에서 30분 동안 교반시킨 다음, 염화아세트산 염화물 (0.69 mL, 1.0 당량)를 가하고 0 oC에서 1시간 동안 교반시킨 후 상온에서 10시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 용액에 물 (20 mL)을 가하여 반응을 정지시키고, 분액 깔대기로 두 층을 분리한 후 수용액 층을 염화 메틸렌 (10 mL)으로 2회 추출하였다. 분리한 염화 메틸렌층을 전부 합한 후 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거하고, 여과한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70- 230, 용매는 염화 메틸렌 : 에틸아세테이트 = 20 : 1)를 사용하여 분리하여 순수한 화합물인 4-클로로-3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)부탄니트릴을 수득하였다. 수율: 2.66 g (82%).
연한 갈색 고체; mp 185-187 oC; IR (KBr) 3064, 3027, 2956, 2180, 1594 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.44 (s, 2H), 7.49-7.72 (m, 15H).
제조예
2:
디에틸
[3-
시아노
-2-옥소-3-(
트리페닐포스포라닐리덴
)프로필]
포스포네이트
(
Diethyl
[3-
cyano
-2-
oxo
-3-(
triphenylphosphoranylidene
)
propyl
]
phosphonate
)
상기 실시예 1에서 수득한 4-클로로-3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)부탄니트릴 (2.20 g, 5.83 mmol)에 트리에틸 포스파이트 (10 mL)를 가하고, 아르곤 기체 속에서 110 oC로 24시간 동안 가열하고 냉각한 다음 트리에틸 포스파이트를 진공 증류하여 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL)를 사용하여 재결정하여 결정 형태의 표제 화합물 (2.50 g)을 얻고, 이어서 여과액에서 용매를 제거하고 재결정 과정을 반복하여 여분의 생성물 (0.15 g)을 더 얻었다. 총수율: 2.65 g (95%).
흰색 고체; mp 180.0-182.0 oC; IR (KBr) 3057, 2982, 2916, 2173, 1586 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 3.37 (d, 2H, J H-P = 22.0 Hz), 4.16 (m, 4H), 7.49-7.71 (m, 15H).; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 16.3 (d, J C -P = 5.8 Hz), 38.4 (dd, J 1 ,C-P = 129.9 Hz, J 2,C-P = 7.4 Hz), 51.0 (dd, J 1 ,C-P = 126.7 Hz, J 2,C-P = 5.0 Hz), 62.2 (d, J C -P = 5.8 Hz), 121.9 (d, J C -P = 15.7 Hz), 122.8 (d, J C -P = 93.5 Hz), 129.1 (d, J C -P = 13.2 Hz), 133.1 (d, J C -P = 3.3 Hz), 133.6 (d, J C -P = 10.8 Hz), 186.9 (dd, J 1 ,C-P = 6.6 Hz, J 2,C-P = 5.0 Hz); HRMS calcd for C26H27NO4P2 479.1415, found 479.1412; Anal. calcd for C26H27NO4P2: C, 65.13; H, 5.68; N, 2.92. found: C, 65.36; H, 5.67; N, 2.96.
실시예
1: 3-옥소-5-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜트
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-5-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pent
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (240.0 mg, 0.50 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL)에 NaH (26.1 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 벤즈알데히드 (50.8 mL, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (20 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; 디클로로메탄 : 헥산 = 15 : 1)로 분리하여 201.0 mg (93 %)의 연노란색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
mp 232.0-234.0 ℃; IR (KBr) 2172, 1636 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.30-7.70 (m, 22H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 50.9 (d, J C -P = 128.3 Hz), 122.1 (d, J C -P = 15.7 Hz), 123.2 (d, J C -P = 93.5 Hz), 123.7 (d, J C -P = 9.1 Hz), 128.1, 128.6, 129.2 (d, J C -P = 12.4 Hz), 129.3, 133.1 (d, J C -P = 3.3 Hz), 133.6 (d, J C -P = 9.9 Hz), 135.4, 138.9 (d, J C -P = 1.7 Hz), 185.8 (d, J C -P = 3.3 Hz); HRMS calcd for C29H22NOP 431.1439, found 431.1430.
실시예
2: 3-옥소-5-
o
-
톨릴
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜트
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-5-
o
-
tolyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pent
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (202.0 mg, 0.42 mmol)을 함유한 무수 THF (10 mL)에 NaH (21.9 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 o-톨루알데히드 (50.3 mL, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 가하 여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (15 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 3)로 분리하여 176.7 mg (91 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.42 (s, 3H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.52-7.75 (m, 15H), 7.92 (d, 1H, J = 15.6 Hz).
실시예
3: 5-(2,6-
디메틸페닐
)-3-옥소-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜트
-4-
엔니트릴
(5-(2,6-
Dimethylphenyl
)-3-
oxo
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pent
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (228.5 mg, 0.48 mmol)을 함유한 무수 THF (15 mL)에 NaH (28.6 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 2,6-디메틸벤즈알데히드 (64.0 mg, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 22시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (20 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; CH2Cl2 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 분리하여 191.0 mg (87 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.38 (s. 6H), 7.02-7.13 (m, 4H), 7.52-7.75 (m, 16H).
실시예
4: 3-옥소-7-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
헵트
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-7-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
hept
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (342.0 mg, 0.71 mmol)을 함유한 무수 THF (20 mL)에 NaH (37.2 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 3-페닐프로피온알데히드 (94.2 mL, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (20 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; CH2Cl2 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 분리하여 292.2 mg (89 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.50-2.60 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.00 (dt, 1H, J 1 = 15.4 Hz, J 1 = 6.7 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H), 7.51-7.71 (m, 15H).
실시예
5: 3-옥소-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
도데크
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
dodec
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (202.8 mg, 0.42 mmol)을 함유한 무수 THF (10 mL)에 NaH (22.0 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 옥탄알 (66.0 mL, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (15 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 168.9 mg (88 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20-1.34 (m, 8H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.20 (br q, 2H, J = 7.3 Hz), 6.74 (dt, 1H, J 1 = 15.1 Hz, J 2 = 6.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.49-7.54 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 10H).
실시예
6: [5-
시아노
-4-옥소-5-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜트
-2-엔일]
카바믹
산
t
-부틸 에스테르 ([5-
Cyano
-4-
oxo
-5-(
triphenylphosphoranylidene
)
pent
-2-
enyl
]
carbamic
acid
t
-butyl
ester
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (183.0 mg, 0.38 mmol)을 함유한 무수 THF (10 mL)에 NaH (19.8 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 N-BOC-2-아미노아세트알데히드 (64.0 mg, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (15 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4)로 분리하여 164.6 mg (89 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 3.90 (br s, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.45-7.70 (m, 15H).
실시예
7: 3-옥소-5-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
헥스
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-5-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)]
hex
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (224.0 mg, 0.47 mmol)을 함유한 무수 THF (15 mL)에 NaH (24.4 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 아세토페논 (54.6 mL, 1 당량)을 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (20 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; CH2Cl2 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 분리하여 143.7 mg (69 %, E- / Z-이성질체 비율: ca. 4/6)의 표제 화합물을 수득하였다.
E-이성질체:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.45 (br d, 3H, J = 1.5 Hz), 7.04 (br d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.28-7.72 (m, 20H).
Z-이성질체:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.17 (br d, 3H, J = 1.0 Hz), 6.60 (br d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.24-7.70 (m, 20H).
실시예
8: 3-옥소-5,5-
디페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜트
-4-
엔니트릴
(3-
Oxo
-5,5-
diphenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pent
-4-
enenitrile
)
디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (230.0 mg, 0.48 mmol)을 함유한 무수 THF (15 mL)에 NaH (25.0 mg, 60% in oil, 1.3 당량)을 가하고, 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 벤조페논 (87.5 mg, 1 당량)를 가하고 0 ℃에서 30분, 상온에서 22시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 생성물을 CH2Cl2 (20 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5 g)을 가하여 수분을 제거한 다음 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼; 20 cm x 2 cm, Merck 70-230, 용매; CH2Cl2 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 분리하여 141.4 mg (58 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.04 (s, 1H), 7.28-7.62 (m, 25H).
실시예
9: 3-옥소-5-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜탄니트릴
(3-
Oxo
-5-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pentanenitrile
)
실시예 1에서 수득한 3-옥소-5-페닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴)펜트-4-엔니트릴 (216.0 mg, 0.50 mmol)과 Pd-C (10%) (21.6 mg, 10 중량%)를 함유한 혼합용매 (5 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 3시간 동안 교 반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 15 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 감압 하에서 용매를 제거한 후 진공 건조시켜 212.6 mg (98 %)의 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
mp 172.0-174.0 ℃; IR (KBr) 2172, 1584 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.06 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.45-7.70 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 31.2, 40.4 (d, J C -P = 7.4 Hz), 48.7 (d, J C -P = 126.6 Hz), 122.6 (d, J C -P = 16.6 Hz), 123.2 (d, J C -P = 93.5 Hz), 125.8, 128.2, 128.7, 129.1 (d, J C -P = 13.2 Hz), 133.0 (d, J C -P = 3.3 Hz), 133.5 (d, J C -P = 9.9 Hz), 141.5, 195.9 (d, J C -P = 3.3 Hz); HRMS calcd for C29H24NOP 433.1596, found 433.1596.
실시예
10: 3-옥소-5-
o
-
톨릴
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜탄니트릴
(3-
Oxo
-5-o-
tolyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pentanenitrile
)
실시예 2에서 수득한 3-옥소-5-o-톨릴-2-(트리페닐포스포라닐리덴)펜트-4-엔니트릴 (148.0 mg, 0.33 mmol)과 Pd-C (10%) (14.8 mg, 10 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 144.0 mg (97 %)의 표제 화합물 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.35 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.47-7.73 (m, 15H).
실시예
11: 5-(2,6-
디메틸페닐
)-3-옥소-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜탄니트릴
(5-(2,6-
Dimethylphenyl
)-3-
oxo
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pentanenitrile
)
실시예 3에서 수득한 5-(2,6-디메틸페닐)-3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)펜트-4-엔니트릴 (105.0 mg, 0. 23 mmol)과 Pd-C (10%) (31.5 mg, 30 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 100.2 mg (95 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.37 (s, 6H), 2.83 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.00 (br s, 3H), 7.49-7.69 (m, 15H).
실시예
12: 3-옥소-7-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
헵탄니트릴
(3-
Oxo
-7-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
heptanenitrile
)
실시예 4에서 수득한 3-옥소-7-페닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴)헵트-4-엔니 트릴 (100.0 mg, 0.22 mmol)과 Pd-C (10%) (10.0 mg, 10 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 98.5 mg (98 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.63-1.83 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.48-7.70 (m, 15H).
실시예
13: 3-옥소-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
도데칸니트릴
(3-
Oxo
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
dodecanenitrile
)
실시예 5에서 수득한 3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)도데크-4-엔니트릴 (155.9 mg, 0.34 mmol)과 Pd-C (10%) (16.0 mg, 10 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 152.0 mg (97 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20-1.42 (m, 12H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49-7.71 (m, 15H).
실시예
14: [5-
시아노
-4-옥소-5-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜틸
}
카바믹
산
t
-부틸 에스테르 ([5-
Cyano
-4-
oxo
-5-(
triphenylphosphoranylidene
)
pentyl
]
carbamic
acid
tert
-butyl
ester
)
실시예 6에서 수득한 [5-시아노-4-옥소-5-(트리페닐포스포라닐리덴)펜트-2-엔일]카바믹 산 t-부틸 에스테르 (178.0 mg, 0.37 mmol)와 Pd-C (10%) (17.8 mg, 10 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 162.6 mg (91 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.15 (br q, 2H), 4.77 (br s, 1H), 7.49-7.69 (m, 15H).
실시예
15: 3-옥소-5-
페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
헥산니트릴
(3-
Oxo
-5-
phenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
hexanenitrile
)
실시예 7에서 수득한 3-옥소-5-페닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴)헥스-4-엔니트릴 (116.0 mg, 0.26 mmol)과 Pd-C (10%) (34.8 mg, 30 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 115.2 mg (99 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.81 (dd, 1H, J 1 = 14.6 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 3.21 (dd, 1H, J 1 = 14.6 Hz, J 2 = 8.8 Hz), 3.38-3.44 (m, 1H), 7.20-7.65 (m, 20H).
실시예
16: 3-옥소-5,5-
디페닐
-2-(
트리페닐포스포라닐리덴
)
펜탄니트릴
(3-
Oxo
-5,5-
diphenyl
-2-(
triphenylphosphoranylidene
)
pentanenitrile
)
실시예 8에서 수득한 3-옥소-5,5-디페닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴)펜트-4-엔니트릴 (125.0 mg, 0.25 mmol)과 Pd-C (10%) (37.5 mg, 30 중량%)를 함유한 혼합용매 (4 mL, THF/MeOH, 1/1) 슬러리를 상온에서 1기압의 수소기체 속에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔류물을 다시 8 mL의 THF 및 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한 후 진공 건조시켜 124.1 mg (99 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.45 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18-7.64 (m, 25H).
Claims (11)
- (i) 하기 화학식 I의 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트를 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물과 호르너-워스워스-에몬스 올레핀화 반응시켜 하기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 수득하는 단계; 및(ii) 하기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물을 촉매 수소화 반응을 시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IV의 β,γ-포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물의 제조방법:[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 페닐기 또는 보호되거나 비보호된 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C15의 알킬기; 또는 하나 이상의 C1-C5의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴기이다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 페닐기 또는 보호되거나 비보호된 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C15의 알킬기; 또는 하나 이상의 C1-C5의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 벤질, 2-페닐에틸, 아미노메틸 및 t-부틸옥시카보닐아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택된 알킬기; 또는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐 및 2,6-디메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 호르너-워스워스-에몬스 올레핀화 반응이 염 기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 염기가 수소화나트륨 (NaH)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 수소화 반응이 팔라듐 촉매 (Pd-C)의 존재 하에 수소 기체를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 하기 화학식 I의 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트를 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물과 호르너-워스워스-에몬스 올레핀화 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 III의 β,γ-불포화 α-케토 시아노포스포레인 화합물의 제조방법:[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 페닐기 또는 보호되거나 비보호된 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C15의 알킬기; 또는 하나 이상의 C1-C5의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴기이다. - 제7항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 페닐기 또는 보호되거나 비보호된 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C15의 알킬기; 또는 하나 이상의 C1-C5의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 벤질, 2-페닐에틸, 아미노메틸 및 t-부틸옥시카보닐아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택된 알킬기; 또는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐 및 2,6-디메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 호르너-워스워스-에몬스 올레핀화 반응이 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 염기가 수소화나트륨(NaH)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080030201A KR100911357B1 (ko) | 2008-04-01 | 2008-04-01 | 카르보닐 화합물로부터 α-케토 시아노포스포레인의제조방법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080030201A KR100911357B1 (ko) | 2008-04-01 | 2008-04-01 | 카르보닐 화합물로부터 α-케토 시아노포스포레인의제조방법 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100911357B1 true KR100911357B1 (ko) | 2009-08-07 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020080030201A KR100911357B1 (ko) | 2008-04-01 | 2008-04-01 | 카르보닐 화합물로부터 α-케토 시아노포스포레인의제조방법 |
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|---|---|
| KR (1) | KR100911357B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100994548B1 (ko) | 2008-04-01 | 2010-11-15 | 우석대학교 산학협력단 | 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 및 그의 제조방법 |
-
2008
- 2008-04-01 KR KR1020080030201A patent/KR100911357B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 해당사항 없음 |
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|---|---|---|---|---|
| KR100994548B1 (ko) | 2008-04-01 | 2010-11-15 | 우석대학교 산학협력단 | 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 및 그의 제조방법 |
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