CN116102535A - 一种含氮化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Suozhi Biotechnology Zhejiang Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种含氮化合物、其制备方法及应用。具体公开了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物、其制备方法及其应用。本发明公开的该类含氮化合物对NLRP3有较好的抑制活性。

Description

一种含氮化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物、其制备方法及应用。
背景技术
炎症反应是机体常见的生理、病理活动，炎症小体在该反应中发挥重要调控作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)是炎症小体中关键的调控蛋白之一。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like proteincontaining CARD，ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。
有研究发现激活NLRP3的刺激因子及其相关分子调控信号通路与多种疾病的发生、发展密切相关。例如NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wells syndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多***炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。因此，与激活NLRP3的刺激因子及其相关分子调控信号通路有关疾病的发生与发展越来越受到广泛关注，是临床药物研究开发的前沿热点方向。
当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL-1受体拮抗剂anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab和可溶性IL-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年报道了一些NLRP3小分子抑制剂，如：格列苯脲、小白菊素(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯。专利文献WO2021193897、WO2020234715、WO2018015445、WO2018215818公开了一系列NLRP3抑制剂。然而上述药物或者小分子的结构较为单一。因此，有必要开发全新结构的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有NLRP3抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种含氮化合物、其制备方法及应用。该类化合物对NLRP3有较好的抑制活性。
本发明提供一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
Figure BDA0003902070410000021
其中，Z1、Z2和Z3独立地为N或CRZ；
各RZ独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
或者，Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为C5～C6碳烯环、5～6元杂烯环、苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-1取代的C5～C6碳烯环、被一个或多个RZ-2取代的5～6元杂烯环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环；
其中，RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4的个数分别记为a、b、c和d；
RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4独立地为C1～C6烷基、C1～C6的烷氧基或卤素；
R为H；
R1为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1～C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为-NH2、-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、-(S＝O)2-C1～C6烷基、被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基、被一个或多个Rb取代的C3～C6环烷基或被一个或多个Rg取代的3～6元杂环烷基；
Ra、Rb和Rg独立地为-OH、-COOH、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHRc、C3～C6环烷基或被一个或多个Rd取代的C3～C6环烷基；
Rc和Rd独立地为-OH、C1～C6烷基、被一个或多个Re取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Rf取代的C3～C6环烷基；
Re和Rf独立地为-OH或C1～C6烷基；
R2为卤素、C1～C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；
所述的5～6元杂烯环、5～6元杂芳环、3～10元杂环烷基和3～6元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
所述如式I所示的化合物满足以下条件中的至少一个：
(1)Z1、Z2和Z3中至少一个为N；
(2)Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y。
某一实施方案中，RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4的个数分别记为a、b、c和d，其中a、b、c和d可独立地为1、2或3。
某一实施方案中，RZ中，所述的C1-C6烷基可为C1-C3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，RZ中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I，例如F或Cl。
某一实施方案中，各RZ可独立地为H、F、Cl或-CH3。
某一实施方案中，环Y中，所述的C5～C6碳烯环可独立地为环戊烯，此时，式I中
Figure BDA0003902070410000031
结构可为
Figure BDA0003902070410000032
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂烯环可独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
Figure BDA0003902070410000033
结构可为
Figure BDA0003902070410000034
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂烯环可独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
Figure BDA0003902070410000041
结构可为
Figure BDA0003902070410000042
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂芳环可独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环，此时，式I中
Figure BDA0003902070410000043
结构可为
Figure BDA0003902070410000044
Figure BDA0003902070410000045
某一实施方案中，
Figure BDA0003902070410000046
可为
Figure BDA0003902070410000047
Figure BDA0003902070410000048
某一实施方案中，RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3的烷基，例如甲基。
某一实施方案中，RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6的烷氧基可独立地为C1～C3烷氧基，例如甲氧基。
某一实施方案中，RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的卤素可独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
某一实施方案中，RZ-1为F。
某一实施方案中，RZ-3为甲氧基或氟。
某一实施方案中，RZ-4为甲基。
某一实施方案中，R1中与式I中的N相连的碳原子具有手性，所述的碳原子的构型较佳地为R构型；当R1为被一个或多个R1-1取代的C1～C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基时，所述如式I所示的化合物可为
Figure BDA0003902070410000051
某一实施方案中，R1中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R1中，所述的C3～C6环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丁基或环己基。
某一实施方案中，R1中，所述的3～10元杂环烷基可独立地为3～10元的单环或双环杂环烷基；当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其可为6元杂环并5元杂环烷基，例如哌啶环并四氢吡咯环，优选为
Figure BDA0003902070410000052
当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其可为3～6元杂环烷基，优选为5～6元杂环烷基，例如哌啶基，更例如
Figure BDA0003902070410000053
某一实施方案中，R1-1、R1-2和R1-3中，所述的C1～C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基。
某一实施方案中，R1-1、R1-2和R1-3中，所述的C3～C6环烷基可独立地为环丙基或环丁基。
某一实施方案中，R1-1、R1-2和R1-3中，所述的3～6元杂环烷基可独立地为5～6元杂环烷基，例如四氢吡咯基，更例如
Figure BDA0003902070410000061
某一实施方案中，Ra和Rb中，所述的C3～C6环烷基可独立地为环丙基。
某一实施方案中，Rc和Rd中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如异丙基。
某一实施方案中，Rc和Rd中，所述的C3～C6环烷基可独立地为环丁基。
某一实施方案中，Re和Rf中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R1可为以下结构中的任一种：
Figure BDA0003902070410000062
Figure BDA0003902070410000071
某一实施方案中，R2中，所述的卤素可独立地为F、Cl、Br或I，例如为F或Cl。
某一实施方案中，R2中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R2可为-CH3、Cl或-CF3。
某一实施方案中，Z1为N。
某一实施方案中，Z2和Z3独立地为CRZ。
某一实施方案中，各RZ独立地为H或C1-C6烷基。
某一实施方案中，当Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环。
某一实施方案中，当Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环，所述的RZ-3和RZ-4独立地为卤素。
某一实施方案中，R1为C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基。
某一实施方案中，R1-2和R1-3独立地为-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基。
某一实施方案中，Ra独立地为-OH。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物中，
Z1为N；
Z2和Z3独立地为CRZ；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
或者，Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环；
RZ-3和RZ-4独立地为卤素；
R为H；
R1为C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基；
R1-2和R1-3独立地为-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基；
Ra独立地为-OH。
某一实施方案中，Z1、Z2和Z3中至少一个为N。
某一实施方案中，Z1为N。
某一实施方案中，Z2为N。
某一实施方案中，Z3为N。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure BDA0003902070410000091
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure BDA0003902070410000092
其中，R1为被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基；R1-2独立地为-NH2或-OH；较佳地，所述的R1-2位于R1中连接基团
Figure BDA0003902070410000093
的邻位；
R为H；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
R2为被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure BDA0003902070410000101
其中，R1为被一个或多个R1-2取代的环己基；R1-2独立地为-NH2或-OH；较佳地，所述的R1-2位于R1中连接基团
Figure BDA0003902070410000102
的邻位；
R为H；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
R2为被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-2所示的化合物
Figure BDA0003902070410000103
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-3所示的化合物
Figure BDA0003902070410000104
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-4所示的化合物
Figure BDA0003902070410000111
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-5所示的化合物
Figure BDA0003902070410000112
某一实施方案中，Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-6所示的化合物
Figure BDA0003902070410000113
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
Figure BDA0003902070410000121
Figure BDA0003902070410000131
Figure BDA0003902070410000141
Figure BDA0003902070410000151
Figure BDA0003902070410000161
Figure BDA0003902070410000171
Figure BDA0003902070410000181
Figure BDA0003902070410000191
Figure BDA0003902070410000201
Figure BDA0003902070410000211
Figure BDA0003902070410000221
Figure BDA0003902070410000231
Figure BDA0003902070410000241
Figure BDA0003902070410000251
Figure BDA0003902070410000261
Figure BDA0003902070410000271
Figure BDA0003902070410000281
Figure BDA0003902070410000291
Figure BDA0003902070410000301
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
Figure BDA0003902070410000302
Figure BDA0003902070410000311
Figure BDA0003902070410000321
Figure BDA0003902070410000331
Figure BDA0003902070410000341
本发明还提供一种如式I所示化合物的制备方法，其可为以下方法中的任一种：
方法1：
其包含以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，化合物1进行如下所示的反应，即可；
Figure BDA0003902070410000342
其中，上述各式中，除R3外其余各取代基的定义均如前所述；R3为本领域常规的羟基保护基，例如C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基；
所述的C1～C6烷基可为-CH3；所述的C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基可为-CH2OCH2CH3；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酯类溶剂、醇类溶剂和卤代烃溶剂的一种或多种；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂可为甲醇；所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷；
所述的酸可为本领域此类反应常用酸，例如无机酸和/或路易斯酸；所述的无机酸可为HCl；所述的路易斯酸可为三溴化硼；
较佳地，当R3为C1～C6烷基时，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，所述的酸为路易斯酸；
较佳地，当R3为C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基时，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂，所述的酸为无机酸；
所述的方法1可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物2和化合物3进行如下所示的反应，得到所述的化合物1即可；
Figure BDA0003902070410000351
其中，除M和R3外，上述各取代基的定义均如前所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；R3为本领域常规的羟基保护基，例如-CH3；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如选自含氮化合物溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂的一种或多种，更例如选自N-甲基吡咯烷酮、正丁醇和二氧六环的一种或多种；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法2：
其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物9和化合物3进行如下所示的反应，即可；
Figure BDA0003902070410000361
其中，除M外，上述各取代基的定义均如前所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法3：
其包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂和碱的作用下，化合物4和化合物5进行如下所示的反应，即可；
Figure BDA0003902070410000362
其中，除L外，上述各取代基的定义均如前所述；L为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂和/或水；所述的醚类溶剂可为1,4-二氧六环；
较佳地，所述的溶剂为1,4-二氧六环和H2O；
所述的钯催化剂可为本领域此类反应常用钯催化剂，例如Pd(PPh3)4；
所述的碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
本发明还提供了一种如式1、2、3、4、5或9所示化合物，
Figure BDA0003902070410000371
其中，上述各式中，各取代基的定义均如前所述。
在某一方案中，所述的
Figure BDA0003902070410000372
可为
Figure BDA0003902070410000373
又可为
Figure BDA0003902070410000374
Figure BDA0003902070410000375
在某一方案中，所述的
Figure BDA0003902070410000376
可为
Figure BDA0003902070410000377
又可为
Figure BDA0003902070410000378
Figure BDA0003902070410000379
在某一方案中，所述的
Figure BDA0003902070410000381
可为
Figure BDA0003902070410000382
在某一方案中，所述的
Figure BDA0003902070410000383
可为
Figure BDA0003902070410000384
又可为
Figure BDA0003902070410000385
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质X和药学上可接受的辅料；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供一种物质X或上述药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某一方案中，所述与NLRP3相关的疾病是指对NLRP3抑制有响应的疾病，所述疾病选自冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多***炎性疾病(NOMID)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔兹海默症、帕金森病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、肺部特发性纤维化、慢性肾脏疾病、炎症性肠炎、肿瘤、1型糖尿病、2型糖尿病和痛风。
在某一方案中，所述与NLRP3相关的疾病为炎症性肠炎。
本发明还提供一种物质X或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症性肠炎药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。溶剂合物包括但不限于：一水合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。其中，溶剂的数量可以是化学计量的，也可以是非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于：单盐酸盐一水合物。
结构片段中的
Figure BDA0003902070410000391
是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。例如，
Figure BDA0003902070410000392
是指环己基。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，-COOH是指羧基。
术语“一个或多个”是指1个、2个或3个，优选为1个或2个。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，RX的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“碳烯环”是指具有指定碳原子数(例如，C5～C6)的、环状的、不饱和的一价碳环，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其为单环，不具有芳香性，且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“杂烯环”是指具有指定环原子数(例如，5～6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价环，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其为单环，不具有芳香性。且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“杂芳环”具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环，具有芳香性，且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C6)的、环状的、饱和的一价烃基。环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003902070410000401
等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环或双环，优选为单环。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003902070410000411
等。
术语“药学上可接受的辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary PMoss,David J Goldfarb,2020,9th Edition)。
术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
积极进步效果，本发明如式I所示的化合物在NLRP3抑制方面具有良好的活性，可以制备预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物，效果证明对人源细胞THP-1的焦亡的抑制活性的IC50值可达到μM甚至nM级别，进一步地，本发明化合物对hERG通道无抑制作用，副作用小，且具有良好的药代动力学性质，表现出了良好的体内炎症因子的抑制效果，耐受性良好。
具体实施方式
在下述实施例中进一步详细公开了一些实施方案，这些实施例并不意图以任何方式限制所述权利要求的范围。
实施例1
Figure BDA0003902070410000421
(R)-3,5-二甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000422
步骤A：2-碘-3,5-二甲基苯酚(化合物1.1)
将3,5-二甲基苯酚(10.0g,81.86mmol)溶解到400mL甲苯中，冷却至0℃，分批加入钠氢(6.55g,163.71mmol)，在0℃和氮气保护下搅拌50分钟，升高至室温继续搅拌15分钟，再次冷却至0℃，分批加入碘(20.78g,81.86mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入0.5M盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.1(15g，产率：74％)。
步骤B：1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3,5-二甲苯(化合物1.2)
将化合物1.1(5.0g，20.16mmol)溶解到到60mL的N’N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入碳酸铯(6.57g，20.16mmol)和氯甲基***(2.48g，26.20mmol)，让该反应在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.2(5.0g，产率：81％)。
步骤C：2-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(化合物1.3)
将化合物1.2(3.65g，11.92mmol)加入到60mL1,4-二氧六环中，然后加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(3.05g，23.85mmol)，三乙胺(3.6g，35.77mmol)，Pd(OAc)2(267mg，1.19mmol)和CyJohnphos(835mg，2.38mmol)，让该反应在95℃和氮气保护下搅拌过夜。将反应液过滤，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.3(1.74g，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z：307.2(M+1).
步骤D：6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物1.4)
将化合物6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(1.00g,5.71mmol)和化合物1.3(1.75g,5.71mmol)溶解在30mL的二氧六环和5mL水中，加入碳酸铯(5.57g，17.14mmol)和PdCl2(dppf)(466mg，0.57mmol)，反应液在100℃和氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.4(390mg，产率：28％)。LCMS ESI(+)m/z：275.2(M+1).
步骤E：3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物1.5)
将化合1.4(390mg，1.42mmol)溶解于30mL乙腈中，然后在0度和氮气保护下，加入氯化铜(287mg，2.13mmol)和亚硝酸叔丁酯(220mg，2.13mmol)，反应液在60℃下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.5(158mg，产率：38％)。LCMS ESI(+)m/z：294.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物1.6)
将化合物1.5(44mg，0.15mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(43mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(77mg，0.60mmol)，反应液在180℃,微波条件下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.6(30mg，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z：372.2(M+1).
步骤G：(R)-3,5-二甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物1)
将化合物1.6(30mg，0.08mmol)溶解于8mL的盐酸/乙酸乙酯(2M(mol/L))中，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物1(20mg，产率：80％)。LCMSESI(+)m/z：314.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.64(m,1H),6.67(s,1H),6.62(s,1H),4.39-4.37(m,1H),3.62(d,J＝12.6Hz,1H),3.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.09–2.81(m,2H),2.80(s,3H),2.26(s,3H),2.10(s,4H),1.90(dd,J＝41.2,8.6Hz,2H),1.69–1.50(m,1H).
实施例2
Figure BDA0003902070410000441
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000442
步骤A：(R)-叔丁基(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物2.1)
将(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(1g，5mmol)溶解在10mL乙腈溶液中，加入溴乙醇(812mg，6.5mmol)、碳酸钠(800mg，7.5mmol)，60℃下搅拌6小时。过滤反应液，旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物2.1(1.1g，产率:90％)。LCMS ESI(+)m/z：245.2(M+1).
步骤B:(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙醇(化合物3.2)
将化合物2.1(1.1g，4.5mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，加入4mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，得到粗品化合物2.2(2g，产率:100％)。LCMS ESI(+)m/z：145.2(M+1).
步骤C:(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙醇(化合物2.3)
将化合物2.2(110mg，0.43mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)、二异丙基乙胺(111mg，0.8mmol)，微波160℃下搅拌3小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物2.3(50mg，产率:80％)。LCMS ESI(+)m/z：402.2(M+1).
步骤D:(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物2)
将化合物2.3(50mg，0.13mmol)溶解在5mL乙酸乙酯溶液中，加入5mL盐酸乙酸乙酯，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，反相制备纯化得到化合物2(25mg，产率:58％)。LCMS ESI(+)m/z：344.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.28(s,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),4.50(s,1H),3.85(s,2H),3.70(s,2H),3.54(s,2H),3.23(s,2H),2.93(d,J＝9.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.63(d,J＝11.8Hz,1H).
实施例3
Figure BDA0003902070410000451
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000461
步骤A：(R)-乙基2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸酯(化合物3.1)
将(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(500mg，2.5mmol)溶解在10mL乙腈溶液中，加入溴乙酸乙酯(406mg，3.25mmol)、碳酸钠(400mg，3.75mmol)，60℃下搅拌6小时。过滤反应液，旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.1(670mg，产率:93％)。LCMS ESI(+)m/z：287.2(M+1).
步骤B：(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物3.2)
将化合物3.1(670mg，2.34mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，加入4mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，得到粗品化合物3.2(1.5g，产率:100％)。LCMS ESI(+)m/z：187.1(M+1).
步骤C：(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物3.3)
将化合物3.2(60mg，0.20mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(68mg，0.23mmol)、二异丙基乙胺(133mg，1.02mmol)，微波160℃下搅拌3小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.3(60mg，产率:66％)。LCMS ESI(+)m/z：444.3(M+1).
步骤D：(R)-乙基2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸酯(化合物3.4)
将化合物3.3(60mg，0.14mmol)溶解在5mL乙酸乙酯溶液中，加入5mL盐酸乙酸乙酯，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.4(100mg，产率:58％)。LCMS ESI(+)m/z：386.2(M+1).
步骤E：(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(化合物3)
将化合物3.4(100mg，0.26mmol)溶解在5mL乙醇和1mL水溶液中，加入氢氧化钠(52mg，1.3mmol)，室温下搅拌1小时。旋干溶剂，反相制备纯化得到化合物3(20mg，产率:22％)。LCMS ESI(+)m/z：358.2(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,1H),6.60(s,2H),4.06(s,1H),3.21(s,2H),3.08(d,J＝8.9Hz,1H),2.83(d,J＝10.7Hz,1H),2.39(t,J＝10.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.88(d,J＝8.7Hz,1H),1.74(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),1.60(d,J＝10.6Hz,1H),1.42(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例4
Figure BDA0003902070410000471
(R)-3,5-二甲基-2-(9-((1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-9-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
Figure BDA0003902070410000472
步骤A：4-(吡咯-1-基)丁酸甲酯(化合物4.1)
将2,5-二甲氧基四氢呋喃(5.1g，38.7mmol)，4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(6.0g，38.7mmol)和醋酸钠(3.21g，38.7mmol)加入到60mL水和39mL乙酸的混合液中，加热升温至80℃反应2小时。反应液用100mL二氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得产物4.1(4.52g，产率：70％)。LCMS ESI(+)m/z：168.1(M+1).
步骤B：6,7-二氢-8(5H)-吲哚嗪酮(化合物4.2)
将化合物4.1(4.52g，27.1mmol)溶解在180mL二氯甲烷中，在氮气氛围下冷却至0℃左右，缓慢滴加三溴化磷(7.8g，28.7mmol)于反应液中，冰水浴下反应30分钟结束反应。反应液加入到70mL冰水中淬灭反应，加入碳酸氢钠饱和溶液调PH至中性，分层，有机相水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得产物4.2(1.64g，产率：44.9％)。LCMS ESI(+)m/z：136.1(M+1).
步骤C：1-氮杂双环[4.3.0]壬二酸-6,8-二烯-5-肟(化合物4.3)
将化合物4.2(1.24g，9.18mmol),盐酸羟胺(1.27g，1.27mmol)和乙酸钠(2.48g，30.2mmol)加入到14mL水和14mL乙醇的混合液中，升温至80℃反应2小时结束反应。反应液减压浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯溶解，水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得白色固体产物4.3(1.1g，产率：79.7％)。LCMS ESI(+)m/z：151.1(M+1).
步骤D:1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-氨(化合物4.4)
将化合物4.3(300mg，2.2mmol),二氧化铂(40mg，0.17mmol)加入到50mL甲醇中，加氢至0.1Mpa.室温搅拌反应2小时结束反应。反应液过滤，滤液浓缩至干得化合物4.4(250mg，产率:81.1％)LCMS ESI(+)m/z：141.1(M+1).
步骤E:(R)-3,5-二甲基-2-(9-((1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-9-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物4)
将化合物4.4(50mg，0.357mmmol)、3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(40mg,0.136mmol)、N,N-二异丙基乙胺(184.6mg，1.4mmol)加入到3mL二氧六环中，微波升温加热至140℃反应1小时结束反应。反应液用20mL二氯甲烷萃取，水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得化合物4(10mg，产率:21.7％)。LCMS ESI(+)m/z：340.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝11.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),6.60(s,2H),3.10–2.96(m,4H)，2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.96(dd,J＝29.5,9.3Hz,4H),1.70–1.46(m,6H).
实施例5
Figure BDA0003902070410000491
2-(3-((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000492
步骤A：(1S,2S)-N1-(6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)环己烷-1,2-二胺(化合物5.1)
将(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(22.8mg，0.2mmol)，3-氯-6-(2-乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(29.3mg，0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.7mg，0.3mmol)溶于3mL正丁醇，置于微波160℃反应2小时。反应液浓缩，得到化合物5.1的粗品，直接用于下一步。
步骤B：2-(3-((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物5)
将化合物5.1粗品溶解于5mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M)中，室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化后得到化合物5(25mg，产率：64.6％)。LCMS ESI(+)m/z：314.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.42(d,J＝17.9Hz,1H),8.31–8.05(m,3H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),4.08(s,1H),3.38–2.99(m,1H),2.24(s,3H),2.16–2.06(m,4H),2.02(d,J＝11.7Hz,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,2H),1.58–1.35(m,2H),1.34–1.20(m,2H).
实施例6
Figure BDA0003902070410000501
(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000502
步骤A：叔丁基(R)-(1-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物6.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(300mg，1.5mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(522mg，3mmol)溶解于8mL四氢呋喃和8mL甲醇中，然后在室温和氮气保护下，依次加入氰基硼氢化钠(141mg，2.25mmol)、冰醋酸(450mg，7.5mmol)和4A活性分子筛(0.5g)，反应液在60℃下搅拌7小时。TLC监测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物用乙酸乙酯溶解，并用1M的氢氧化钠(4mL)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品产物6.1(489mg，产率：100％)。
步骤B：(R)-1-环丙基哌啶-3-胺(化合物6.2)
将化合物6.1(489mg，2mmol)溶解于4mL的盐酸/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物6.2(369mg，产率：100％)。
步骤C：(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物6.3)
将化合物6.2(50mg，0.28mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(40mg，0.14mmol)和二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物6.3(60mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：398.1(M+1).
步骤D：(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物6)
将化合物6.3(60mg，0.15mmol)溶解于3mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物6(20mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：340.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.33(d,J＝16.9Hz,1H),8.14(d,J＝92.0Hz,2H),6.62(d,J＝10.1Hz,3H),4.64–4.10(m,2H),3.04(dd,J＝22.3,11.0Hz,2H),2.89(s,1H),2.23(s,4H),2.07(s,5H),1.88(d,J＝29.6Hz,3H),1.58(s,1H),1.24(s,1H),1.12(d,J＝10.6Hz,2H),0.81(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例7
Figure BDA0003902070410000521
(R)-5-氯-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000522
步骤A：6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物7.1)
将化合物(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(1.00g,5.36mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(1.24g,6.44mmol)溶解在25mL二氧六环和3mL水中，加入碳酸钾(2.22g，16.1mmol)和PdCl2(dppf)(390mg，0.536mmol)，反应液在100℃和氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，用柠檬酸溶液调节pH至4,用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.1(1.27g，产率：94％)。LCMS ESI(+)m/z：254(M+1).
步骤B：3,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物7.2)
将化合物7.1(1.27g，5.01mmol)溶解于20mL三氯氧磷中，加入二异丙基乙胺2mL，反应液在100℃和氮气保护下10小时。将反应液减压浓缩，剩余物滴加到100mL水中，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.2(780mg，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z：290(M+1).
步骤C：3-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物9.3)
将化合物7.2(280mg，0.964mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至-60℃，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(1.93mL，1.93mmol)，反应液在-60℃搅拌0.5小时，然后逐渐升高至-20℃，继续搅拌1小时。向反应液加入氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.3(35mg，产率：14％)。LCMS ESI(+)m/z：270(M+1)。
步骤D：(R)-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物7.4)
将化合物7.3(35mg，0.13mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(31mg，0.168mmol)溶解于3mL正丁醇中，加二异丙基乙胺(66.8mg，0.518mmol)，反应液在150℃和氮气保护下微波反应2小时。将反应液减压浓缩，剩余物通过柱层析纯化得到产物7.4(60mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：348.2(M+1)。
步骤E：(R)-5-氯-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物7)
将化合物7.4(60mg，0.172mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，在0℃和氮气保护下滴加三溴化硼(173mg，0.690mmol)，在0℃搅拌1小时。滴加5mL水淬灭反应，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物7(15mg，产率：26％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65-10.61(m,2H),8.13-8.10(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.69–3.48(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.04–2.73(m,5H),2.24(d,J＝5.3Hz,3H),2.04(d,J＝11.2Hz,1H),1.98–1.73(m,2H),1.59–1.42(m,1H).
实施例8
Figure BDA0003902070410000541
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000542
步骤A：6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物8.1)
将(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(900mg,4.09mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(943mg,4.91mmol)溶解在10mL二氧六环和1mL水中，加入碳酸钾(1.69g，12.28mmol)和PdCl2(dppf)(297mg，0.40mmol)，反应液在100℃和氮气保护下微波反应2小时。向反应液中加入水50mL，用柠檬酸溶液调节pH至4,用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.1(1.08g，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z：288.1(M+1).
步骤B：3,5-二氯-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪(化合物8.2)
将化合物8.1(800mg，2.79mmol)溶解于10mL三氯氧磷中，加入二异丙基乙胺1mL，反应液在100℃和氮气保护下7小时。将反应液减压浓缩，剩余物滴加到100mL水中，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.2(640mg，产率：71％)。LCMS ESI(+)m/z：324(M+1).
步骤C：3-氯-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物8.3)
将化合物8.2(100mg，0.31mmol)溶解于6mL无水四氢呋喃中，冷却至-60℃，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(0.46mL，0.46mmol)，反应液在-60℃搅拌0.5小时，然后逐渐升高至-20℃，继续搅拌1小时。向反应液加入氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.3(15mg，产率：16％)。LCMS ESI(+)m/z：304(M+1).
步骤D：(R)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物8.4)
将化合物8.3(15mg，0.05mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(10mg，0.05mmol)溶解于3mL正丁醇中，加二异丙基乙胺(32mg，0.247mmol)，反应液在180℃和氮气保护下微波反应2小时。将反应液减压浓缩，剩余物通过柱层析纯化得到产物8.4(30mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：382.2(M+1).
步骤E：(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物8)
将化合物8.4(30mg，0.08mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，在0℃和氮气保护下滴加三溴化硼(59mg，0.23mmol)，在0℃搅拌1小时。滴加5mL水淬灭反应，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物8(7mg，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z：368.2(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.34-4.30(m,1H),3.50(d,J＝14.1Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.91–2.75(m,2H),2.74(s,3H),2.32(s,3H),2.18–2.00(m，2H)，1.97–1.79(m，1H)，1.72-1.66(m，1H).
实施例9
Figure BDA0003902070410000561
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000562
步骤A：3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(化合物9.1)
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.0g,14.56mmol)溶解于30mL甲醇中，加入甲醇钠(1.18g，21.84mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，打浆析出类固体，过滤得粗品，真空干燥得化合物9.1(2.52g，产率：86％)。LCMSESI(+)m/z：203(M+1).
步骤B：1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-酮(化合物9.2)
将化合物9.1(1.58g,7.82mmol)用20mLTHF溶解，在冰水浴氮气保护下乙基溴化镁(11.7mL,11.71mmol)，反应液在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.2(730mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：234.1(M+1).
步骤C：2-溴-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-酮(化合物9.3)
将化合物9.2(570mg，2.45mmol)用20mL乙腈溶解，加入NBS(522mg，2.94mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)，反应液在60℃下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.3(625mg，产率：82％)。LCMS ESI(+)m/z：312，314(M+1).
步骤D：6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物9.4)
将化合物9.3(280mg，0.87mmol)溶解于10mLDMF中，加入氨基胍盐酸盐(114mg，1.04mmol)，三乙胺(264mg，2.61mmol)和碘化钠(130mg，0.87mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到产物9.4(70mg，产率：28％)。LCMS ESI(+)m/z：286.1(M+1).
步骤E：3-氯-6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物9.5)
将化合物9.4(70mg，0.25mmol)溶解于4mLTHF中，加入无水氯化铜(50mg，0.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(38mg，0.37mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.5(13mg，产率：17％)。LCMS ESI(+)m/z：305(M+1).
步骤F：(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(化合物9)
将化合物9.5(13mg，0.04mmol)溶解于3mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(16mg，0.09mmol)和二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，反应液在160℃微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物9(2.4mg，产率：16％)。LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝16.5Hz,2H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(s,1H),3.52(d,J＝10.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.1Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),2.74(s,3H),2.65(s,3H),2.16–2.01(m,2H),1.85(ddd,J＝21.3,10.6,3.8Hz,1H),1.75–1.62(m,1H).
实施例10
Figure BDA0003902070410000581
(R)-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000582
步骤A：2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(化合物10.1)
将3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(500mg,2.84mmol)溶解7mL的甲苯中，冰浴下加入钠氢(227mg，5.68mmol)并搅拌半个小时，然后加入碘(720mg，2.84mmol),冰浴下搅拌3小时，然后用盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到产物10.1(457mg，收率：53.2％)。LCMS ESI(+)m/z：303.1(M+1).
步骤B：1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(化合物52.2)
将化合物10.1(457mg,1.51mmol)溶解4mL的DMF中，冰浴下加入碳酸铯(493mg，1.51mmol)和(氯甲氧基)乙烷(179mg,1.89mmol)并搅拌3个小时，然后用水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到产物10.2(160mg，收率：29.4％)。LCMS ESI(+)m/z：361.1(M+1).
步骤C：2-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(化合物10.3)
将化合物10.2(160mg，0.444mmol)加入到3mL1,4-二氧六环中，然后加入联硼酸频那醇酯(284mg，2.22mmol)、三乙胺(328mg，3.24mmol)、CyJohnphos(中文全称2-(二环己基膦基)联苯)(39mg,0.111mmol)和Pd(OAc)2(15mg，0.066mmol)，让该反应在95℃下搅拌18小时，将反应液过滤，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.3(50mg，产率：31.3％)。LCMS ESI(+)m/z：361.1(M+1).
步骤D：6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物10.4)
将化合物10.3(50mg,0.139mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(25mg,0.139mmol)溶解在2mL二氧六环和0.2mL水中，加入碳酸铯(91mg，0.278mmol)和Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)，微波环境中反应液在110℃和氮气保护下搅拌2小时。向反应液中加入水10mL，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.4(31mg)。LCMS ESI(+)m/z：329.1(M+1).
步骤E：3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪(化合10.5)
将化合物10.4(31mg，0.095mmol)溶解于2mL乙腈中，然后在0度和氮气保护下，加入氯化铜(19mg，0.143mmol)和亚硝酸叔丁酯(15mg，0.143mmol)，反应液在60℃下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.5(15mg，产率：45.3％)。LCMS ESI(+)m/z：348.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物10.6)
将化合物10.5(15mg，0.043mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(10mg，0.052mmol)和二异丙基乙胺(27mg，0.215mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品产物10.6(15mg)。LCMS ESI(+)m/z：425.1(M+1).
步骤G：(R)-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物10)
将化合物10.6(20mg，0.08mmol)溶解于8mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)溶液中，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物10(3mg)。LCMS ESI(+)m/z：367.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.30(s,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),3.99(s,1H),2.93(s,1H),2.68(d,J＝12.1Hz,1H),2.20(d,J＝16.1Hz,6H),1.92(dd,J＝23.5,11.8Hz,3H),1.78–1.67(m,1H),1.55(d,J＝12.5Hz,1H),1.40–1.30(m,1H).
实施例11
Figure BDA0003902070410000601
(R)-5-氯-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000611
步骤A：5-氯-2-碘-3-甲基苯酚(化合物11.1)
将5-氯-2-碘-3-甲基苯胺(1g，3.74mmol)溶解于4.5mL HCl(1M)中，然后在冰水浴下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(310mg，4.49mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟后，将浓硫酸(1.8mL)加入到反应液中，并加热回流1小时。TLC监测反应完全。向反应液中加水溶液淬灭，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物经柱层析纯化得到产物11.1(578mg，产率：57％)。
步骤B：5-氯-1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲苯(化合物11.2)
将11.1(578mg，2.15mmol)和(氯甲氧基)乙烷(407mg，4.3mmol)溶解于40mL的DMF中，然后在室温下，加入碳酸铯(1.4g，4.3mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。向反应液中加水溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物经柱层析纯化得到产物11.2(416mg，产率：59％)。
步骤C：2-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(化合物11.3)
将化合物11.2(416mg，1.27mmol)加入到5mL1,4-二氧六环中，然后加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(488mg，3.81mmol)，三乙胺(530μL，3.81mmol)，Pd(OAc)2(57mg，0.254mmol)和CyJohnphos(2-(二环己基膦基)联苯)(134mg，0.381mmol)，让该反应在100℃和氩气保护下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.3(217mg，产率：53％)。
步骤D：6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物11.4)
将化合物11.3(217mg,0.67mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(98mg,0.56mmol)溶解在6mL二氧六环和1mL水中，加入碳酸铯(547mg，1.68mmol)和PdCl2(dppf)(129mg，0.112mmol)，反应液在100℃和氩气保护下搅拌16小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.4(84mg，产率：43％)。LCMS ESI(+)m/z：295.1(M+1)。
步骤E：3-氯-6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物11.5)
将化合物11.4(84mg，0.285mmol)溶解于5mL乙腈中，然后冰水浴和氮气保护下，加入氯化铜(58mg，0.428mmol)和亚硝酸叔丁酯(44mg，0.428mmol)。然后将反应液在60℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.5(8mg，产率：9％)。LCMS ESI(+)m/z：315.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物11.6)
将化合物11.5(8mg，0.0256mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(5mg，0.0282mmol)和二异丙基乙胺(16mg，0.128mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物11.6(25mg)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1)。
步骤G：(R)-5-氯-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物11)
将化合物11.6(25mg，0.064mmol)溶解于3mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物11(6.5mg，产率：76％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.83(s,1H),6.76(d,J＝1.8Hz,1H),5.45–5.32(m,1H),4.29(s,1H),4.11(s,1H),3.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(d,J＝8.1Hz,1H),3.53(d,J＝11.9Hz,1H),2.99(d,J＝11.9Hz,1H),2.94(t,J＝6.3Hz,3H),2.30(s,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,1H),2.11(d,J＝15.0Hz,1H),2.02(d,J＝6.0Hz,1H),1.66(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例12
Figure BDA0003902070410000631
(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000632
步骤A：3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(化合物12.1)
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.0g,14.56mmol)溶解于30mL甲醇中，加入甲醇钠(1.18g，21.84mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，打浆析出类固体，过滤得粗品，真空干燥得化合物12.1(2.52g，产率：86％)。LCMSESI(+)m/z：203(M+1).
步骤B：1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-酮(化合物12.2)
将化合物12.1(1.58g,7.82mmol)用20mLTHF溶解，在冰水浴氮气保护下乙基溴化镁(11.7mL,11.71mmol)，反应液在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物12.2(730mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：234.1(M+1).
步骤C：2-羟基-4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(化合物12.3)
将化合物12.2(200mg，0.86mmol)用10mL THF溶解，-78℃下滴加LDA(0.65mL，1.29mmol)，保温-78℃搅拌30分钟，加入2-氧代乙酸乙酯(132mg，1.29mmol)，反应液在-78℃和氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物粗品12.3(306mg)。LCMS ESI(+)m/z：318.1(M+1).
步骤D：6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物12.4)
将化合物12.3(306mg，0.97mmol)溶解于10mL无水乙醇中，加入水合肼(485mg，9.70mmol)，反应液在90℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，得到化合物粗品12.4(282mg)，直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：286.1(M+1).
步骤E：6-氯-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(化合物12.5)
将化合物12.4(282mg，0.99mmol)溶解于5mL三氯氧磷中，反应液在60℃下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物12.5(110mg，产率：37％)。LCMS ESI(+)m/z：304(M+1).
步骤F：(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(化合物12)
将化合物12.5(110mg，0.36mmol)溶解于3mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(101mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(233mg，1.80mmol)，反应液在150℃微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物12(10.4mg，产率：8％)。LCMSESI(+)m/z：368.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(s,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(d,J＝0.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝13.0,9.0,3.8Hz,1H),3.30(s,1H),3.03–2.93(m,1H),2.65–2.42(m,8H),2.11–2.02(m,1H),1.95(ddt,J＝12.9,8.6,4.5Hz,1H),1.88–1.74(m,1H),1.59–1.47(m,1H).
实施例13
Figure BDA0003902070410000651
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000661
步骤A：2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-1-烯-1-羧酸甲酯(化合物13.1)
将2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(5g，35.17mmol)溶解于70mL的二氯甲烷中，-20度下加入二异丙基乙胺(6.82g，52.75mmol),然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.4g,36.93mmol),搅拌1小时后升温到室温再搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化后得到产物13.1(4.99g,收率：51.4％)。LCMS ESI(+)m/z：275.1(M+1).
步骤B：2-(甲氧基羰基)环戊-1-烯-1-羧酸(化合物13.2)
将化合物13.1(5g，18.2mmol)溶解于100mL的DMF中，冰浴下加入甲酸钠(3.7g，54mmol)、氯化锂(2.3g,54mmol)、醋酸酐(3.7g,36mmol)、二异丙胺(3.6g,36mmol)和醋酸钯(0.4g,1.8mmol)，室温下搅拌3小时后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物13.2(1.32g,收率：42.6％)。LCMS ESI(+)m/z：171.1(M+1).
步骤C：环戊-1-烯-1,2-二甲酸二甲酯(化合物13.3)
将化合物13.2(1.32g，7.75mmol)溶解于50mL甲醇中，冰浴下缓慢滴加氯化亚砜(10mL),室温下搅拌3小时后，反应液直接拉干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物13.3(1.1g,收率：77.1％)。LCMSESI(+)m/z：185.1(M+1).
步骤D：2,3,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-1,4(5H)-二酮(化合物13.4)
将化合物13.3(1.1g，5.98mmol)溶解于50mL乙醇中，室温下加入水合肼(3g,60.1mmol),加热到90度搅拌3小时后，反应液直接拉干，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.4(230mg,收率：25％)。LCMS ESI(+)m/z：153.1(M+1).
步骤E：1,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪(化合物13.5)
将化合物13.4(230mg，1.51mmol)溶解于5mL三氯氧磷中，加热到90度搅拌1小时后，反应液直接拉干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.5(280mg,收率：98.1％)。LCMS ESI(+)m/z：189.1(M+1).
步骤F：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-胺(化合物13.6)
将化合物13.5(80mg，0.422mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(272mg,2.11mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(100mg,0.548mmol),微波加热到180度搅拌5小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.6(53mg,收率：47.1％)。LCMSESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤G：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物13)
将化合物13.6(53mg，0.198mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(49mg，0.238mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(161mg，0.495mmol)和Pd(PPh3)4(45mg，0.037mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物13(13mg，产率：17.5％)。LCMSESI(+)m/z：373.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(d,J＝120.2Hz,1H),8.39(d,J＝112.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.66–4.37(m,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,2H),3.46–3.32(m,2H),3.22(t,J＝7.6Hz,1H),2.97(dt,J＝29.4,7.4Hz,4H),2.79(dd,J＝9.3,4.6Hz,3H),2.16(p,J＝9.9,8.8Hz,2H),2.02–1.52(m,3H).
实施例14
Figure BDA0003902070410000681
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000682
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物14.1)
将1,4-二氯邻苯二甲嗪(100mg，0.5mmol)溶解于2mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(103mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(323mg，2.5mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物14.1(61mg，产率：46％)。LCMS ESI(+)m/z：277.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物14)
将化合物14.1(61mg，0.22mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(56mg,0.27mmol)，Pd(PPh3)4(51mg,0.044mmol)和碳酸铯(215mg,0.66mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物14(40mg，产率：45％)。LCMS ESI(+)m/z：403.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.11(s,2H),10.77(s,1H),9.76(s,2H),9.44(d,J＝8.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.24–8.15(m,2H),8.11(td,J＝7.5,3.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝7.6,3.7Hz,2H),7.48(s,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),4.84(s,1H),4.65(d,J＝7.1Hz,1H),3.71(t,J＝13.9Hz,3H),3.28(s,2H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.95(s,2H),2.84(s,7H),2.21(d,J＝11.1Hz,2H),2.09(d,J＝9.6Hz,1H),1.99(s,2H),1.84(dd,J＝24.3,11.2Hz,3H).
实施例15
Figure BDA0003902070410000691
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000701
步骤A：呋喃-2,3-二甲酸二甲酯(化合物15.1)
将呋喃-2,3-二羧酸(4.43g,28.38mmol)溶解于80mL甲醇中，冰水浴下滴加二氯亚砜(13.51g，113.52mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品产物15.1(5.3g)。LCMS ESI(+)m/z：185(M+1).
步骤B：5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(化合物15.2)
将化合物15.1(5.3g，28.80mmol)溶解于100mL无水乙醇中，加入水合肼(14.4g，288mmol)，反应液在90℃下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，减压浓缩，残余物加2MHCl(15mL),在100℃下搅拌3小时，室温下抽滤，固体真空干燥得化合物15.2(2.52g，产率：57％)。LCMS ESI(+)m/z：153(M+1).
步骤C：4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪(化合物15.3)
将化合物15.2(820mg，5.39mmol)用15mL三氯氧磷溶解，加入吡啶(0.85g，10.79mmol)，反应液在,100℃下搅拌1小时。将反应液旋干，向残余物中加入冰水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物15.3(500mg，产率：50％)。LCMS ESI(+)m/z：189,191(M+1).
步骤D：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物15.4)
将化合物15.3(500mg，2.67mmol)溶解于10mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(745mg，4.01mmol)和二异丙基乙胺(1.72g，13.35mmol)，反应液在180℃微波下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物15.4(100mg，产率：14％)。LCMSESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤E：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物15)
将化合物15.4(100mg，0.38mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(78mg，0.38mmol)溶解在4mL二氧六环和0.8mL水中，加入碳酸铯(366mg，1.14mmol)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)，反应液在120℃和氮气保护微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物15(8.9mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：393.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),4.65(s,1H),4.57(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.47(dd,J＝13.4,3.0Hz,1H),3.21–3.03(m,3H),2.98(s,3H),2.93(s,1H),2.33(d,J＝11.4Hz,1H),2.24–2.13(m,2H),2.12–1.98(m,2H),1.84(qd,J＝12.7,4.3Hz,1H).
实施例16
Figure BDA0003902070410000711
(R)-2-(8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000721
步骤A：(R)-5-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺(化合物16.1)
将5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(200mg，1.0mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(206mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(645mg，5.0mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物16.1(110mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),7.66(s,1H),4.48(s,1H),3.60(s,1H),3.11(s,2H),1.76(dd,J＝27.1,17.6Hz,4H),1.30–1.14(m,3H).
步骤B：((R)-2-(8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物16)
将化合物16.1(69mg，0.25mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(62mg,0.30mmol)，Pd(PPh3)4(58mg,0.050mmol)和碳酸铯(244mg,0.75mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物16(36mg，产率：36％)。LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45–9.18(m,1H),8.33(t,J＝9.5Hz,1H),8.20–8.00(m,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),4.67(d,J＝32.3Hz,1H),3.89(dd,J＝24.9,10.4Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.16(dd,J＝21.3,7.6Hz,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),2.34(d,J＝12.4Hz,1H),2.19(d,J＝14.8Hz,1H),2.14–1.98(m,1H),1.89(dt,J＝12.8,9.7Hz,1H).
实施例17
Figure BDA0003902070410000731
(R)-2-(5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000732
步骤A：(R)-8-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-胺(化合物17.1)
将5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(200mg，1.0mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(206mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(645mg，5.0mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物17.1(36mg，产率：13％)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝4.2Hz,1H),8.90(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.39–4.16(m,1H),3.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.70(d,J＝11.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.95(ddd,J＝30.1,12.5,6.6Hz,3H),1.80–1.69(m,1H),1.59(td,J＝12.2,3.8Hz,1H),1.42(ddd,J＝23.5,12.0,4.1Hz,1H),1.24(d,J＝11.9Hz,1H).
步骤B：(R)-2-(5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物17)
将化合物17.1(36mg，0.13mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(32mg,0.16mmol)，Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)和碳酸铯(127mg,0.39mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物17(5mg，产率：10％)。LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.55(d,J＝8.3Hz,1H),9.35–9.24(m,4H),9.14(d,J＝8.1Hz,3H),8.16(dt,J＝8.3,4.1Hz,3H),7.80–7.68(m,4H),7.36(d,J＝8.1Hz,3H),7.31(s,3H),4.68(t,J＝11.5Hz,4H),3.91(d,J＝11.8Hz,4H),3.60(d,J＝12.0Hz,4H),3.48(dd,J＝6.6,4.9Hz,1H),3.21–3.04(m,6H),2.99(s,7H),2.93(s,3H),2.45–2.29(m,4H),2.29–2.13(m,4H),2.13–1.99(m,5H),1.99–1.79(m,3H).
实施例18
Figure BDA0003902070410000741
(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000751
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物18.1)
将化合物15.3(500mg，2.67mmol)溶解于10mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(745mg，4.01mmol)和二异丙基乙胺(1.72g，13.35mmol)，反应液在180℃微波下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物18.1(40mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物18)
将化合物18.1(40mg，0.15mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(46mg，0.23mmol)溶解在4mL二氧六环和0.8mL水中，加入碳酸铯(147g，0.45mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，反应液在120℃和氮气保护微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物18(4.0mg，产率：7％)。LCMS ESI(+)m/z：393.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),4.62(s,1H),3.94(s,1H),3.58(d,J＝15.3Hz,1H),2.95(s,5H),2.24(d,J＝24.7Hz,2H),2.02(s,1H),1.81(s,1H).
实施例19
Figure BDA0003902070410000761
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000762
步骤A：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物19)
将(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(55mg,0.14mmol)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钯碳(110mg)，反应液在室温下氢气保护搅拌24小时。将反应液过滤，减压浓缩，向反应液中加入水50mL，减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物19(17.2mg，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z：395.2(M+1)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.82(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,3H),7.00–6.94(m,1H),5.01(t,J＝9.4Hz,3H),4.51(s,1H),4.41(t,J＝11.6Hz,1H),3.79(t,J＝11.5Hz,1H),3.58(dd,J＝18.8,8.5Hz,3H),3.38(t,J＝9.4Hz,3H),3.17–2.98(m,3H),2.96(s,3H),2.90(s,1H),2.28(t,J＝16.5Hz,1H),2.05(ddd,J＝27.9,23.4,8.9Hz,3H),1.75(qd,J＝12.8,4.1Hz,1H).
实施例20
Figure BDA0003902070410000771
(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000772
步骤A：4-(二苄基氨基)丁酸乙酯(化合物20.1)
将4-溴代丁酸乙酯(10.0g,51.3mmol)溶解到100mL的DMF中，然后依次加入二苄胺(10.1g，51.3mmol)、碳酸钾(14.2g，102.6mmol)和碘化钾(852mg，5.13mmol)，让该反应在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(4×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.1(11.4g，产率：72％)。
步骤B：2-(2-(二苄基氨基)乙基)-3-氧代琥珀酸二乙酯(化合物20.2)
将化合物20.1(11.4g,36.7mmol)和草酸二乙酯(5.36g,36.7mmol)溶于100mL甲苯中，室温下加入叔丁醇钾(4.94g,44.07mmol)，并在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.2(8.6g，产率：57％)。
步骤C：吡咯烷-2,3-二甲酸二乙酯(化合物20.3)
将化合物20.2(4.1g,10mmol)溶于50mL乙醇中，室温下加入Pd/C(820mg，20％)，并在氢气氛围下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液通过铺有硅藻土的抽滤漏斗，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.3(1.5g，产率：70％)。
步骤D：1H-吡咯-2,3-二羧酸二乙酯(化合物20.4)
将化合物20.3(1.5g,6.97mmol)溶于60mL无水二氯甲烷中，室温下加入活性二氧化锰(4.5g)，并在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液通过铺有硅藻土的抽滤漏斗，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.4(333mg，产率：23％)。
步骤E：1H-吡咯-2,3-二甲酰肼(化合物20.5)
将化合物20.4(333mg,1.58mmol)溶于20mL乙醇中，室温下加入水合肼(790mg，15.8mmol)，并在80℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品20.5(338mg，产率：100％)。
步骤F：5,6-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(化合物20.6)
将化合物20.5(338mg,1.58mmol)溶于20mL 2M的盐酸溶液中，并在100℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品20.6(358mg，产率：100％)。
步骤G：4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(化合物20.7)
将化合物20.6(358mg,1.58mmol)溶于8mL三氯氧磷中，室温下加入DIPEA(2mL)，并在100℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到化合物20.7(147mg，产率：49％)。
步骤H：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物20.8)
将化合物20.7(147mg，0.78mmol)溶解于4mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(98mg，0.86mmol)和二异丙基乙胺(501mg，3.9mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物20.8(45mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：266.1(M+1).
步骤I：(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物20)
将化合物20.8(45mg，0.17mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42mg,0.20mmol)，Pd(PPh3)4(39mg,0.034mmol)和碳酸铯(166mg,0.51mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物20(4mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93–7.84(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.95–6.89(m,1H),4.65–4.46(m,1H),4.10–3.85(m,1H),3.65–3.52(m,1H),3.09(ddd,J＝29.2,13.8,11.6Hz,2H),2.97(s,2H),2.89(d,J＝6.3Hz,1H),2.35(d,J＝12.7Hz,1H),2.18(d,J＝14.8Hz,1H),2.10–1.93(m,2H),1.87–1.68(m,1H).
实施例21
Figure BDA0003902070410000801
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000802
步骤A：((R)-7-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-胺(化合物21.1)
将4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(147mg，0.78mmol)溶解于4mL NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(98mg，0.86mmol)和二异丙基乙胺(501mg，3.9mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物21.1(45mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：266.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物21)
将化合物21.1(45mg，0.17mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42mg,0.20mmol)，Pd(PPh3)4(39mg,0.034mmol)和碳酸铯(166mg,0.51mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物21(7mg，产率：11％)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.23(s,1H),4.59(d,J＝39.9Hz,1H),3.89(d,J＝10.9Hz,1H),3.58(d,J＝12.5Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),3.13(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),3.06(t,J＝13.0Hz,1H),2.95(d,J＝19.1Hz,4H),2.32(d,J＝9.8Hz,1H),2.17(d,J＝14.3Hz,1H),1.98(d,J＝32.6Hz,2H),1.82(tt,J＝17.2,8.6Hz,1H).
实施例22
Figure BDA0003902070410000811
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000812
步骤A：((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物22.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(200mg，1mmol)和2-溴丙醇(138mg，1mmol)溶解于8mL DMF中，然后加入碳酸钾(276mg，2mmol)和碘化钾(166mg,1mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物22.1(230mg，产率：89.1％)。LCMS ESI(+)m/z：259.1(M+1).
步骤B：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)丙-1-醇(化合物22.2)
将化合物22.1(1.4g，5.4mmol)溶解于15mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物22.2(1.2g，产率：100％)。LCMSESI(+)m/z：159.1(M+1).
步骤C：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇(化合物22.3)
将化合物22.2(30mg，0.102mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(62mg，0.204mmol)和二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物22.3(50mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：415.2(M+1).
步骤D：2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物22)
将化合物22.3(50mg，0.105mmol)溶解于3mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物22(1.6mg)。LCMSESI(+)m/z：357.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),9.54(s,1H),9.01(s,1H),8.37–8.19(m,1H),7.88(s,1H),6.72–6.52(m,2H),4.48(s,1H),4.24(s,1H),3.41(t,J＝9.8Hz,3H),3.20(s,1H),3.11–2.74(m,2H),2.23(s,3H),2.07(s,4H),1.92(d,J＝10.9Hz,2H),1.84(s,1H),1.60(td,J＝14.3,11.8,7.9Hz,2H),1.25(d,J＝1.5Hz,3H).
实施例23
Figure BDA0003902070410000831
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000832
步骤A：(R)-(1-(2-氨基-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(200mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(138mg，1mmol)溶解于8mL的DMF中，然后加入碳酸钾(276mg，2mmol)和碘化钾(166mg,1mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物23.1(230mg，产率：89.1％)。LCMS ESI(+)m/z：258.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23.2)
将化合物23.1(1.4g，5.4mmol)溶解于15mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物23.2(1.2g，产率：100％)。LCMSESI(+)m/z：158.21(M+1).
步骤C：(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23.3)
将化合物23.2(30mg，0.102mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(62mg，0.204mmol)和二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物23.3(50mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：414.1(M+1).
步骤D：(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23)
将化合物23.3(50mg，0.105mmol)溶解于3mL的盐酸/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物23(1.6mg)。LCMS ESI(+)m/z：356.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.62(d,J＝166.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(s,2H),7.68(s,1H),6.67(s,1H),6.61(s,1H),4.44(s,1H),3.97(s,3H),3.47(d,J＝12.1Hz,2H),3.01(d,J＝36.2Hz,2H),2.23(s,4H),2.08(s,4H),1.97–1.81(m,3H),1.63–1.46(m,1H).
实施例24
Figure BDA0003902070410000841
2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000851
步骤A：(R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(化合物24.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(1g，5mmol)和2-溴乙酸甲酯(835mg，5mmol)溶解于10mL的DMF中，然后加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘化钾(830mg,5mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物24.1(1.6g，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：273.1(M+1).
步骤B：((R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(化合物24.2)将化合物24.1(1.6g)溶于5mL的THF溶液中，加入氢氧化锂水溶液(30mg)室温下搅拌12小时,用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品产物24.2(1.5g)。LCMS ESI(+)m/z：259.1(M+1).
步骤C：((R)-1-(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物24.3)
将化合物24.2(200mg,0.775mmol)溶于3mL的DMF中，冰浴下加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇(70mg,0.93mmol)、二异丙基乙胺(295mg,2.32mmol)和T3P的DMF溶液(50wt％,739mg,1.16mmol),然后室温下搅拌2个小时。反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物24.3(240mg)。LCMS ESI(+)m/z：316.1(M+1).
步骤D：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24.4)
将化合物24.3(240mg)溶解于15mL2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物24.4(120mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤E：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24.5)
将化合物24.4(120mg，0.6mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物24.5(70mg)。LCMS ESI(+)m/z：472.1(M+1).
步骤F：2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24)
将化合物24.5(70mg)溶解于3mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)溶液中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物24(6mg)。LCMS ESI(+)m/z：414.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.67(d,J＝90.1Hz,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),6.66–6.57(m,2H),4.42(s,1H),3.94(s,2H),3.83(p,J＝6.3Hz,1H),3.67(d,J＝11.3Hz,1H),3.46(d,J＝12.2Hz,1H),3.33(qd,J＝10.8,5.6Hz,2H),3.02(s,1H),2.90(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),2.23(s,3H),2.07(s,4H),1.88(d,J＝32.1Hz,2H),1.57(q,J＝10.4,9.3Hz,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例25
Figure BDA0003902070410000871
N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪)-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000872
步骤A：((R)-1-(2-(((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物25.1)
将(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(200mg,0.775mmol)溶于10mL的DMF中，冰浴下加入(1s,3s)-3-氨基-1-甲基环丁烷-1-醇(162mg,0.929mmol)、二异丙基乙胺(500mg,3.1mmol)和T3P的DMF溶液50％(739mg,
0.929mmol)，然后室温下搅拌2个小时。反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物25.1(250mg)。LCMS ESI(+)m/z：342.1(M+1).
步骤B：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(化合物25.2)
将化合物25.1(250mg)溶解于15mL2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物25.2(120mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：242.1(M+1).
步骤C：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(化合物25.3)
将化合物25.2(120mg，0.25mmol)溶解于2mL的正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物25.3(85mg)。LCMS ESI(+)m/z：498.1(M+1).
步骤D：N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪)-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物25)
将化合物25.3(85mg，0.09mmol)溶解于3mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到产物25(36mg)。LCMSESI(+)m/z：440.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.71(d,J＝113.8Hz,1H),8.93(d,J＝7.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),6.73–6.51(m,2H),4.39(d,J＝24.6Hz,1H),3.95(d,J＝3.0Hz,2H),3.78(p,J＝7.9Hz,1H),3.73–3.55(m,1H),3.44(d,J＝11.8Hz,1H),3.13–2.82(m,2H),2.33–2.17(m,5H),2.07(s,4H),2.00–1.75(m,4H),1.67–1.44(m,1H),1.22(s,3H).
实施例26
Figure BDA0003902070410000891
(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3基)氨基)-1,2,4,5-四嗪-3基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000892
步骤A：(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3基)-1,2,4,5-四嗪-3-胺(化合物26.1)
将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(250mg，1.66mmol)溶于13mL甲基叔丁基醚中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(467mg，2.5mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.3mmol)，室温反应过夜。反应液用碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物26.1(22.5mg，产率：5.9％)。LCMS ESI(+)m/z：229.1(M+1).
步骤B：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4,5-四嗪-3-胺(化合26.2)
将化合物26.1(12.5mg，0.055mmol)和(2-乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)硼酸(18.4mg,0.08mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环和0.2mL水中，加入碳酸铯(45mg，0.14mmol)和BrettPhos-Pd-G4(中文名：甲烷磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))(5mg)，氮气保护下，室温反应过夜。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物26.2(8mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：373.2(M+1)。
步骤C：(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3基)氨基)-1,2,4,5-四嗪-3基)苯酚(化合物26)
将化合物26.2(8mg，0.022mmol)溶解于2mL甲醇中，加入2mL的氯化氢的甲醇(4M)溶液，室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化后得到化合物26(5.9mg，产率：76.5％)。LCMS ESI(+)m/z：315.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.69(s,1H),6.64(s,1H),4.52–4.31(m,1H),3.98–3.79(m,1H),3.61–3.47(m,1H),3.02(td,J＝12.9,3.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.89(s,1H),2.30(s,3H),2.29–2.24(m,1H),2.21–2.16(m,1H),2.13(s,3H),2.10–1.98(m,1H),1.75(ddd,J＝25.4,12.8,3.9Hz,1H).
实施例27
Figure BDA0003902070410000901
(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000902
步骤A：(R)-4-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物27.1)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(100mg，0.36mmol)和2-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(127mg,0.432mmol)溶解在4mL二氧六环和0.4mL水中，加入碳酸铯(352mg，1.08mmol)和PdCl2(dppf)(53mg，0.072mmol)，反应液在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水30mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物27.1(103mg，产率：69％)。LCMS ESI(+)m/z：407.2(M+1).
步骤B：(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物27)
将化合物27.1(103mg，0.25mmol)溶解于2M盐酸/乙酸乙酯5mL，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物27(30mg，产率：34％)。LCMS ESI(+)m/z：349.1(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.68(d,J＝7.0Hz,3H),8.27(t,J＝7.6Hz,4H),8.12(t,J＝7.7Hz,4H),8.04(d,J＝8.0Hz,4H),7.35(d,J＝7.7Hz,4H),7.04–6.87(m,9H),4.72(d,J＝23.8Hz,5H),3.91(d,J＝11.8Hz,4H),3.58(d,J＝12.0Hz,4H),3.46(dd,J＝9.5,7.8Hz,1H),3.20–3.00(m,8H),2.95(d,J＝19.2Hz,13H),2.43(s,13H),2.31(t,J＝13.6Hz,5H),2.18(d,J＝14.6Hz,3H),1.99(dt,J＝36.6,8.6Hz,9H).
实施例28
Figure BDA0003902070410000911
(R)-5-氯-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000921
步骤A：(R)-5-氯-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物28)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(70mg，0.25mmol)加入到3.3mL 1,4-二氧六环/H2O(V:V＝10:1)中，然后加入(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(52mg,0.30mmol)，Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)和碳酸铯(244mg,0.75mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物28(14mg，产率：15％)。LCMS ESI(+)m/z：469.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06(s,1H),8.68(d,J＝4.3Hz,3H),8.28(t,J＝7.8Hz,4H),8.13(t,J＝7.7Hz,5H),7.99(d,J＝8.2Hz,4H),7.48(d,J＝8.1Hz,4H),7.23–7.00(m,9H),4.70(d,J＝27.6Hz,5H),3.90(d,J＝11.7Hz,4H),3.59(d,J＝12.1Hz,4H),3.47(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),3.12(ddd,J＝31.7,22.9,12.5Hz,8H),2.95(d,J＝19.0Hz,13H),2.31(t,J＝17.9Hz,5H),2.18(d,J＝14.4Hz,3H),2.10–1.76(m,9H).
实施例29
Figure BDA0003902070410000931
5-氯-3-甲基-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000932
步骤A：(4-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物29.1)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(100mg，0.36mmol)和2-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(141mg,0.432mmol)溶解在4mL二氧六环和0.4mL水中，加入碳酸铯(352mg，1.08mmol)和PdCl2(dppf)(53mg，0.072mmol)，反应液在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水30mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物29.1(35mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：441.1(M+1).
步骤B：5-氯-3-甲基-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物29)
将化合物29.1(35mg，0.08mmol)溶解于5mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物29(12mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：383.1(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.08(s,1H),8.72(s,3H),8.28(d,J＝7.7Hz,4H),8.13(t,J＝7.7Hz,5H),7.83(d,J＝8.0Hz,5H),7.05(s,4H),6.95(d,J＝1.3Hz,4H),4.73(d,J＝25.8Hz,7H),3.90(d,J＝11.5Hz,4H),3.59(d,J＝11.7Hz,5H),3.51–3.40(m,1H),3.23–2.98(m,9H),2.95(d,J＝16.6Hz,13H),2.48–2.24(m,6H),2.19(d,J＝15.1Hz,4H),2.06(s,18H),1.93(d,J＝4.9Hz,5H).
实施例30
Figure BDA0003902070410000941
(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000942
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺(化合物30.1)
将1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(100mg，0.5mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(387mg,3mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(112mg,0.6mmol),微波加热到180度搅拌2小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物30.1(22mg)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物30)
将化合物30.1(40mg，0.144mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(36mg，0.173mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)和Pd(PPh3)4(33mg，0.028mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物30(2.8mg)。LCMS ESI(+)m/z：404.25(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.11(t,J＝3.0Hz,2H),8.70–8.29(m,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),4.66(t,J＝11.2Hz,1H),3.97(d,J＝11.1Hz,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.18–2.85(m,5H),2.26(dd,J＝55.7,13.7Hz,2H),2.13–1.77(m,2H).
实施例31
Figure BDA0003902070410000951
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000961
步骤A：((R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(化合物31.1)
将1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(100mg，0.5mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(387mg,3mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(112mg,0.6mmol),微波加热到180度搅拌2小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物31.1(44mg,)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物31)
将化合物31.1(40mg，0.144mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(36mg，0.173mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)和Pd(PPh3)4(33mg，0.028mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物31(32mg)。LCMS ESI(+)m/z：404.25(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.78(s,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.67–7.51(m,2H),7.41–7.33(m,1H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),4.77–4.62(m,1H),4.00(d,J＝12.1Hz,1H),3.60(d,J＝12.7Hz,1H),2.95(d,J＝18.3Hz,4H),2.35(d,J＝12.6Hz,1H),2.20(d,J＝15.2Hz,1H),1.93(dq,J＝51.4,13.4,12.7Hz,2H).
实施例32
Figure BDA0003902070410000971
(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0003902070410000972
步骤A：2-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸乙酯)(化合物32.1)
将4-氯-2-甲氧基苯甲酸(10g，53.6mmol)溶解在200mL DMF溶液中，加入DIPEA(17.3g，134mmol)、HATU(30.5g，80mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(9g，64.3mmol)，室温下搅拌两小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到化合物32.1(14g，产率:96％)。LCMS ESI(+)m/z：272.1(M+1).
步骤B：2-(4-氯-2-甲氧基苯硫基氨基)乙酸乙酯(化合物32.2)
将化合物32.1(14g，51.47mmol)溶解在150mL甲苯溶液中，加入劳森试剂(10.4g，25.73mmol)，100℃下搅拌两小时。将反应液冷却至0℃，过滤收集固体，得到化合物32.2(10g，产率:67.5％)。LCMS ESI(+)m/z：288(M+1).
步骤C:3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6(1H)-酮(化合物32.3)
将化合物32.2(9.6g，33.45mmol)溶解在100mL正丁醇溶液中，加入水合肼(99％)(8.4g，167mmol)，120℃下搅拌过夜。旋干溶剂，纯化得到化合物32.3(4g，产率:50％)。LCMSESI(+)m/z：240.1(M+1).
步骤D：6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪(化合物32.4)
将化合物32.3(1g，4.18mmol)加入到20mL三氯氧磷溶液中，100℃下搅拌两小时，旋干溶剂，粗产物用甲苯溶液再次旋干，重复两次操作，得到粗品化合物32.4(1g，产率:93％)。LCMS ESI(+)m/z：258(M+1).
步骤E：6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物32.5)
将化合物32.4(1g，3.88mmol)溶解在20mLDMF溶液中，冰浴下分批加入二氧化锰(3.37g，38.8mmol)，反应液50℃下搅拌过夜。硅藻土过滤反应液，旋干溶剂，纯化得到化合物32.5(290mg，产率:29％)。LCMS ESI(+)m/z：256(M+1).
步骤F：(R)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-胺(化合物32.6)
将化合物32.5(100mg，0.4mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(63mg，0.55mmol)、DIPAE(153mg，1.18mmol)，微波150℃下搅拌3小时。旋干溶剂，纯化得到化合物32.6(50mg，产率:38％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1).
步骤G：(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚(化合物32)
将化合物32.6(50mg，0.15mmol)溶解在5mL二氯甲烷溶液中，冰浴下滴加0.2mL三溴化硼溶液，0℃下搅拌1小时。加入10mL水溶液淬灭反应，在加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到化合物32(10mg，产率:21％)。LCMS ESI(+)m/z：320.1(M+1).1H NMR(401MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.46(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),2.80(d,J＝9.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.14(dd,J＝29.8,2.5Hz,2H),1.84–1.71(m,2H),1.55(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),1.41(d,J＝8.8Hz,1H),1.23(s,1H).
参考实施例7，实施例8和实施例10，分别以(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸和(2-甲氧基-4-氯苯基)硼酸和中间物1.3为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇、(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇、(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2，23.2经过五步化学反应，分别合成得到下列实施例33～48的化合物。
实施例33
Figure BDA0003902070410000991
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.95–3.80(m,1H),3.60–3.48(m,1H),2.29(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.85–1.67(m,2H),1.57–1.19(m,4H).
实施例34
Figure BDA0003902070410001001
5-氯-2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例35
Figure BDA0003902070410001002
5-氯-2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例36
Figure BDA0003902070410001003
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),4.23-4.20(m,1H),4.05-4.01(m,1H),2.52(s,3H),2.16–1.99(m,2H),1.90(q,J＝12.5Hz,1H),1.79–1.64(m,3H),1.63–1.45(m,2H).
实施例37
Figure BDA0003902070410001011
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.24(s,1H),4.10(d,J＝163.7Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.53(s,3H),2.28(td,J＝8.7,2.4Hz,2H),1.42(s,3H).
实施例38
Figure BDA0003902070410001012
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例39
Figure BDA0003902070410001021
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(s,1H),6.98(s,1H),5.35(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(s,1H),3.89(td,J＝10.5,4.1Hz,1H),2.45–2.32(m,3H),2.01(d,J＝13.9Hz,2H),1.87(q,J＝11.8Hz,1H),1.77–1.61(m,3H),1.61–1.42(m,2H).
实施例40
Figure BDA0003902070410001022
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.41(d,J＝18.9Hz,2H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),3.97(s,1H),2.46–2.31(m,3H),2.19(s,3H),2.11(td,J＝8.8,2.7Hz,2H),1.28(s,3H).
实施例41
Figure BDA0003902070410001031
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)醋酸
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),4.58–4.48(m,1H),4.18(s,2H),3.96(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.69(dd,J＝17.8,8.0Hz,1H),3.22–2.97(m,2H),2.48(s,3H),2.22(dd,J＝10.0,4.8Hz,2H),2.04(dd,J＝7.7,3.8Hz,2H).
实施例42
Figure BDA0003902070410001032
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：411.2(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),4.68-4.63(m,1H),4.08(s,2H),3.94-3.90(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.59(s,3H),2.34–1.75(m,4H).
实施例43
Figure BDA0003902070410001041
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.59(s,1H),3.92(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),3.87–3.69(m,2H),3.65–3.48(m,2H),3.25–2.99(m,2H),2.67–2.41(m,3H),2.27–2.01(m,3H),1.82–1.74(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例44
Figure BDA0003902070410001042
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：398.2(M+1).
实施例45
Figure BDA0003902070410001051
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)醋酸
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).
实施例46
Figure BDA0003902070410001052
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：411.2(M+1).
实施例47
Figure BDA0003902070410001053
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J＝13.5Hz,1H),7.06–6.95(m,1H),5.42(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),4.20(d,J＝18.7Hz,1H),3.95(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),3.85–3.68(m,2H),3.62–3.49(m,2H),3.18(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.27(d,J＝10.3Hz,1H),2.10(d,J＝16.6Hz,2H),1.69(dt,J＝17.4,12.2Hz,1H),1.45–1.37(m,3H).
实施例48
Figure BDA0003902070410001061
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：398.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19–7.06(m,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.42(d,J＝8.9Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.05–3.82(m,3H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.46–3.33(m,2H),3.08(td,J＝12.1,11.7,3.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.32–2.19(m,1H),2.17–2.05(m,2H),1.71(d,J＝12.7Hz,1H).
参考实施例9，分别以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇、(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇、(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2和23.2，经过六步化学反应，分别合成得到下列实施例49～63的化合物。
实施例49
Figure BDA0003902070410001071
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(s,1H),3.65(td,J＝10.6,4.1Hz,1H),3.52(td,J＝9.9,4.4Hz,1H),2.28(d,J＝0.6Hz,3H),2.08(dd,J＝7.4,5.1Hz,2H),1.81(d,J＝8.8Hz,2H),1.46(ddd,J＝23.6,12.6,6.7Hz,4H).
实施例50
Figure BDA0003902070410001072
2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例51
Figure BDA0003902070410001073
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(s,1H),3.92(p,J＝7.7Hz,1H),2.76–2.62(m,2H),2.29(s,3H),2.23(dd,J＝14.7,5.5Hz,2H),1.42(s,3H).
实施例52
Figure BDA0003902070410001081
(R)-2-(3-((6-(3-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：413.2(M+1).
实施例53
Figure BDA0003902070410001082
(R)-2-(3-((6-(3-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).
实施例54
Figure BDA0003902070410001091
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：413.2(M+1).
实施例55
Figure BDA0003902070410001092
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：399.2(M+1).
实施例56
Figure BDA0003902070410001093
5-氯-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例57
Figure BDA0003902070410001101
5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：321.1(M+1).
实施例58
Figure BDA0003902070410001102
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：315.2(M+1).
实施例59
Figure BDA0003902070410001103
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：301.2(M+1).
实施例60
Figure BDA0003902070410001111
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例61
Figure BDA0003902070410001112
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：370.1(M+1).
实施例62
Figure BDA0003902070410001113
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：370.1(M+1).
实施例63
Figure BDA0003902070410001121
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：356.1(M+1).
参考实施例14，以1,4-二氯邻苯二甲嗪及其类似物为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇，(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇，(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2,23.2，经过两步化学反应，分别合成得到下列实施例64～101的化合物。
实施例64
Figure BDA0003902070410001122
2-(4-((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(pd,J＝7.3,1.4Hz,2H),7.78–7.69(m,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),4.03–3.84(m,1H),3.75(td,J＝10.3,4.5Hz,1H),2.15(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),1.86(d,J＝9.6Hz,2H),1.68(dt,J＝12.6,7.9Hz,1H),1.62–1.37(m,3H).
实施例65
Figure BDA0003902070410001131
2-(4-((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：390.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85–8.58(m,1H),8.24–7.87(m,2H),7.81–7.67(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(s,1H),4.14(p,J＝7.8Hz,1H),2.82–2.70(m,2H),2.44(t,J＝10.1Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例66
Figure BDA0003902070410001132
(R)-2-(8-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：434.2(M+1).
实施例67
Figure BDA0003902070410001141
(R)-2-(3-((5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：448.2(M+1).
实施例68
Figure BDA0003902070410001142
(R)-2-(3-((5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：447.2(M+1).
实施例69
Figure BDA0003902070410001143
2-(8-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：448.2(M+1).
实施例70
Figure BDA0003902070410001151
2-(8-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),4.03–3.89(m,1H),3.78(td,J＝10.0,4.3Hz,1H),2.14(d,J＝12.8Hz,2H),1.93–1.72(m,3H),1.49(m,3H).
实施例71
Figure BDA0003902070410001152
2-(5-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.23(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),9.16(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),3.97(td,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.76(td,J＝10.4,4.5Hz,1H),2.24–2.06(m,2H),1.96–1.82(m,2H),1.70(ddd,J＝24.9,12.7,3.1Hz,1H),1.60–1.40(m,3H).
实施例72
Figure BDA0003902070410001161
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.11(s,1H),9.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),4.05–3.94(m,1H),3.79(td,J＝10.5,4.5Hz,1H),2.22–2.11(m,2H),1.87(d,J＝2.7Hz,2H),1.81–1.66(m,1H),1.63–1.37(m,3H).
实施例73
Figure BDA0003902070410001162
2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).
实施例74
Figure BDA0003902070410001171
5-氯-2-(8-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：371.1(M+1).
实施例75
Figure BDA0003902070410001172
2-(8-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.25(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.17(p,J＝7.9Hz,1H),2.79–2.72(m,2H),2.47(td,J＝8.7,2.5Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例76
Figure BDA0003902070410001173
2-(5-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.23(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),9.11(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.22(s,1H),4.15(p,J＝8.0Hz,1H),2.84–2.72(m,2H),2.45(td,J＝8.8,2.5Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例77
Figure BDA0003902070410001181
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例78
Figure BDA0003902070410001182
2-(1-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.05(s,1H),9.13(d,J＝5.5Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.16(t,J＝7.7Hz,1H),2.82–2.75(m,2H),2.50(dd,J＝11.4,8.7Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例79
Figure BDA0003902070410001191
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).
实施例80
Figure BDA0003902070410001192
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例81
Figure BDA0003902070410001201
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：394.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),3.78(td,J＝11.3,4.2Hz,1H),3.60(td,J＝10.0,4.4Hz,1H),3.13–2.94(m,4H),2.27(p,J＝7.7Hz,2H),2.15–1.95(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.62–1.21(m,4H).
实施例82
Figure BDA0003902070410001202
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：380.2(M+1).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),3.99(p,J＝8.0Hz,1H),3.05(q,J＝8.2Hz,4H),2.66(dd,J＝12.0,7.4Hz,2H),2.28(t,J＝7.7Hz,4H),1.43(s,3H).
实施例83
Figure BDA0003902070410001211
(R)-2-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：423.2(M+1).
实施例84
Figure BDA0003902070410001212
(R)-2-(3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：437.2(M+1).
实施例85
Figure BDA0003902070410001213
(R)-2-(3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：436.2(M+1).
实施例86
Figure BDA0003902070410001221
2-(4-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：437.2(M+1).
实施例87
Figure BDA0003902070410001222
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.2(M+1).
实施例88
Figure BDA0003902070410001223
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：381.2(M+1).
实施例89
Figure BDA0003902070410001231
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例90
Figure BDA0003902070410001232
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例91
Figure BDA0003902070410001241
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例92
Figure BDA0003902070410001242
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.1(M+1).
实施例93
Figure BDA0003902070410001243
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.1(M+1).
实施例94
Figure BDA0003902070410001251
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
实施例95
Figure BDA0003902070410001252
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：408.2(M+1).
实施例96
Figure BDA0003902070410001253
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
实施例97
Figure BDA0003902070410001261
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：408.2(M+1).
实施例98
Figure BDA0003902070410001262
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：383.1(M+1).
实施例99
Figure BDA0003902070410001263
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：381.1(M+1).
实施例100
Figure BDA0003902070410001271
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：380.1(M+1).
实施例101
Figure BDA0003902070410001272
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
参考实施例32，我们得到了以下实施例102～106的化合物。
实施例102
Figure BDA0003902070410001281
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例103
Figure BDA0003902070410001282
2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例104
Figure BDA0003902070410001283
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1).
实施例105
Figure BDA0003902070410001291
5-氯-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例106
Figure BDA0003902070410001292
5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：321.1(M+1).
实施例107～161
Figure BDA0003902070410001293
Figure BDA0003902070410001301
Figure BDA0003902070410001311
Figure BDA0003902070410001321
Figure BDA0003902070410001331
Figure BDA0003902070410001341
Figure BDA0003902070410001351
Figure BDA0003902070410001361
Figure BDA0003902070410001371
Figure BDA0003902070410001381
Figure BDA0003902070410001391
Figure BDA0003902070410001401
Figure BDA0003902070410001411
Figure BDA0003902070410001421
Figure BDA0003902070410001431
Figure BDA0003902070410001441
Figure BDA0003902070410001451
Figure BDA0003902070410001461
Figure BDA0003902070410001471
Figure BDA0003902070410001481
Figure BDA0003902070410001491
Figure BDA0003902070410001501
Figure BDA0003902070410001511
Figure BDA0003902070410001521
Figure BDA0003902070410001531
Figure BDA0003902070410001541
Figure BDA0003902070410001551
Figure BDA0003902070410001561
Figure BDA0003902070410001571
Figure BDA0003902070410001581
Figure BDA0003902070410001591
效果实施例1对实施例1～155的产物进行IL-1β(白介素-1β)分泌检测
1.试剂准备
1.1培养基配制
Figure BDA0003902070410001592
1.2细胞准备
1.2.1细胞解冻
将THP-1细胞从液氮中取出，置于37℃水浴中至冰消融。将细胞加入5mL温细胞培养液中，1000rpm离心5分钟。弃去上清，重新悬浮于新的细胞培养液中培养。
1.2.2细胞培养和传代
THP-1细胞在细胞培养基中培养，每2-3天传代一次。细胞浓度5×105细胞/mL每两天传代一次，细胞浓度3×105细胞/mL每三天传代一次，细胞密度维持在5×105～1.5×106活细胞/mL之间(最好使用传代小于30代的细胞，以保持较高的转染效率)。
1.2.3细胞冻存
用新鲜的细胞冻存培养基重新悬浮细胞，调整细胞密度为3×106～6×106/mL，每根冻存管中加入1mL调整细胞密度后的培养基，放入含甲醇的冷冻箱于-80℃冷冻细胞，一天后转入液氮。
1.3 IFN-γ溶液制备
用1mL水溶解IFN-γ，得到100μg/mL母液，储存在-20℃。母液用细胞培养基进一步稀释至25ng/mL。
1.4 LPS溶液制备
用1mL PBS溶解LPS，得到1mg/mL母液，分装并于4℃存储。母液用无血清培养基进一步稀释至50ng/mL。
2化合物活性测定
2.1 THP-1细胞在IFN-γ作用下分化
2.1.1细胞用细胞培养基稀释至100K细胞/孔，将IFN-γ(最终浓度25ng/mL)加入细胞悬液中。
2.1.1在细胞板中每孔加入100μL的细胞悬液，将细胞板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养24小时。
2.2 LPS诱导
2.2.1 IFN-γ分化处理后的细胞培养液，弃上清。在细胞板中加入100μL含LPS(最终浓度为50ng/mL)的无血清培养基。将细胞板在37℃、5％ CO2的培养箱中培养4h。
2.2.2按照plate map用Tecan在细胞板中分别加入1％的实施例1～155的产物作为样品处理组和DMSO作为空白对照组。将细胞板置于37℃、5％ CO2的培养箱中培养1h。
2.2.3按照plate map每孔加入20μL 6×的ATP(最终浓度5mM)，将细胞板置于37℃、5％ CO2的培养箱中培养1h。收集上清(60μL)，于-20℃保存。
2.3细胞板包被
捕获抗体mAb Mt175用PBS(1:250)稀释至2μg/mL，每孔15μL加入细胞板，4℃过夜。
2.4 IL-1β检测
2.4.1弃掉包被抗体，用PBST洗涤4次。
2.4.2每孔25μL含0.1％ Tween 20的blocking缓冲液(Licor-927-40010)加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.3弃掉blocking缓冲液，用PBST清洗4次。
2.4.4每孔加入25μL的2.2.3收集的上清样品，室温孵育2小时。
2.4.5弃掉样品，用PBST清洗4次。
2.4.6在blocking缓冲液中加入mAb7P10-biotin(浓度为0.5ug/mL)，每孔15μL加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.7弃掉抗体，用PBST洗涤4次。
2.4.8 streptavidin-HRP按1:1000稀释加入blocking缓冲液中，每孔15μL加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.9弃掉streptavidin-HRP，用PBST洗4次。
2.4.10每孔加入25μL HRP底物(Surmodics-TMBW-0100-01)，孵育细胞板直到出现蓝色产物。
2.4.11每孔加入25μL终止液(Surmodics-LSTP-0100-01)，蓝色产物变成黄色。
2.4.12酶标仪450nm处读取细胞板。
3数据处理
通过酶标仪获取样品处理组和空白对照组的读数，得出半数抑制率下的IC50值，如表1所示。
其中，除测量实施例1～155的产物外，也测量了对照物1
Figure BDA0003902070410001621
对照物2
Figure BDA0003902070410001622
对照物3
Figure BDA0003902070410001623
和对照物4
Figure BDA0003902070410001624
的IC50值。
表1实施例产物和阳性对照物1～4的NLRP3半数抑制率(IC50)
Figure BDA0003902070410001625
Figure BDA0003902070410001631
Figure BDA0003902070410001641
结果表明：本发明的化合物能明显抑制人源细胞THP-1的焦亡。
效果实施例2化合物对hERG通道电流的影响
人类ether-a-go-go-related基因(hERG)编码的快速激活钾通道是参与心肌动作电位3期复极的形成的重要离子通道。药物阻断hERG通道能够导致心脏复极延长，心电图表现为QT间期延长，称为长QT间期综合征。药物引起的心室延迟复极在某些情况下可能引发致命性心律失常-尖端扭转型室性心动过速。
本实验采用了全细胞膜片钳技术来研究化合物对hERG钾通道的抑制作用，并评价其引发心室复极毒性的风险。
细胞培养
采用稳定表达hERG钾通道的HEK293细胞系，hERG钾通道细胞购于Creacell公司(货号：A-0320)。
hERG钾通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入2mL TrypLETM Express溶液，37℃孵育1min左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于10cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为6×105cells(最终体积：10mL)。
维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
膜片钳检测，试验之前细胞用TrypLETM Express分离，加入培养基终止消化后离心，重悬细胞计数，调整细胞密度为2-3×106cells/mL，然后用室温平衡摇床轻混细胞15-20min上机进行检测。
膜片钳检测
使用全自动膜片钳QPatch 48X(Sophion)设备进行电生理检测。将制备好的细胞放置于Qpatch工作台的离心机上，使用多次离心/悬浮方法清洗细胞，将细胞培养基置换为细胞外液。取出一个MTP-96板，然后放置到MTP source的位置。取出QPlate芯片，随后将QPlate放置在Qplate source位置。机械手臂扫描MTP-96板以及QPlate芯片条形码，并抓取至测量站。从液体池中吸取细胞内、外液分别加到QPlate芯片的细胞内液池、细胞与受试物池中。在测量站，QPlate上所有测量位点都要经过初始质量控制。质量控制流程包括从离心机的细胞容器中吸取细胞悬液，以及通过压力控制器将细胞定位到芯片孔上，建立高阻封接，形成全细胞记录模式。一旦获得稳定的对照电流基线，即可从受试物MTP-96板中按照浓度梯度吸取受试物施加到细胞上。
全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-80mV。钳制电压由-80mV除极至-50mV维持0.5s(作为漏电流检测)，然后阶跃至30mV维持2.5s，再迅速恢复至-50mV维持4s可以激发出hERG通道的尾电流。每隔10s重复采集数据，观察药物对hERG尾电流的作用。以0.5s的-50mV刺激作为漏电流检测。试验数据由Qpatch进行采集并储存于连接的服务站中。
数据分析
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化
Figure BDA0003902070410001661
然后计算每一个药物浓度对应的抑制率
Figure BDA0003902070410001662
Figure BDA0003902070410001663
对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中C代表受试物浓度，IC50为半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用Graphpad软件完成。部分化合物测试结果如表2所示：
表2部分实施例化合物和对照物1～4对hERG电流的半抑制浓度(IC50)
Figure BDA0003902070410001664
Figure BDA0003902070410001671
结果表明：本发明化合物作用于hERG电流的IC50结果为>30μM，根据hERG通用的标准判断表明本发明化合物对hERG通道无抑制作用。而对照物化合物实验结果显示一定的弱抑制作用，具有一定的心脏安全性风险。
效果实施例3部分化合物小鼠体内药代动力学评价
CD-1小鼠，禁食过夜(自由饮水)后，分为尾静脉(IV)和灌胃给药(PO)组。尾静脉给药组分别于给药前及给药后5分钟，15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1mL，4℃离心5分钟分离血浆，于-70℃保存待测。灌胃给药组于给药前及给药后15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1ml，处理方法同静脉注射给药组。采用LC-MS/MS法测定血浆的原形药物浓度。结果见表3。
表3部分化合物动物体内药代动力学测试结果
Figure BDA0003902070410001672
Figure BDA0003902070410001681
结果表明：本发明化合物动物体内药代动力学参数明显优于参照物。
效果实施例4LPS诱导的脓毒症小鼠模型中实施例33对血浆IL-1β及IL-18细胞因子的抑制作用
本实验的目的是研究受试化合物在脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠模型中IL-1β及IL-18细胞因子生产的抑制效果，并进行药效评估。
动物实验：
6-8周雌性C57BL/6J小鼠，随机分组，
Figure BDA0003902070410001682
组5只动物，其余各组(vehicle组、实施例33的15mg/kg组、实施例33的50mg/kg组和实施例33的150mg/kg组，其中15mg/kg、50mg/kg和150mg/kg为实施例33的给药剂量，mg/kg简称mpk)每组10动物。其中
Figure BDA0003902070410001683
组不进行LPS刺激，其余每组10只小鼠，进行腹腔注射LPS(10mg/kg)诱导产生小鼠脓毒症模型；在LPS刺激前30分钟给予溶媒(对应vehicle组)和受试化合物(分别对应实施例33的15mpk组、实施例33的50mpk组和实施例33的150mpk组)，LPS刺激后2小时，将小鼠安乐死，心脏采血收集全血置于EP管中，室温静置1h，8000rpm离心10分钟收集血清，进行细胞因子IL-1β及IL-18检测。
IL-1β细胞因子检测：
IL-1β细胞因子CBA kit中的标准品小球，IL-1β标准品小球于15mL离心管中，加入Assay Diluent 4mL，室温静置15分钟以上；
上清样本融化混合均匀后，将上清液2倍稀释；
standard试剂配制：在96孔V型底板中预先加好稀释液Assay Diluent，100μL/孔。将静置15min的标准品200μl加入孔板，并依顺序每次取100μl加入稀释液，梯度稀释标准品至11个梯度(每次稀释两倍)，第12孔作为Blank，200μL/孔；
Capture beads试剂配制：取IL-1β细胞因子CBA试剂盒中的capture beads涡旋30秒，配制Beads如下：60μL IL-1βbeads+2440μL capture beads diluent(60个孔)；混合均匀，50μL/孔，加入96孔V底板中；200g震荡5分钟，室温静置孵育1小时；
Detection试剂配制：取IL-1β细胞因子CBA试剂盒中的PE Detection涡旋30秒，配制PE如下：60μL IL-1βDetection+2440μL PE detection diluent；混合均匀，将配好的detection试剂加入已加的标准品和待检测样本中，50μL/孔；200g震荡1分钟，室温静置孵育1小时；
洗涤：加入wash buffer 200μL/孔，400g，4℃条件下离心5分钟；
弃上清，加入wash buffer150μL/孔，待上机检测；
Fortessa上机检测。
IL-18细胞因子检测：
试剂盒从冰箱中取出后应置室温(25-28℃)平衡20分钟；每次检测后剩余试剂请及时置于4℃保存。
配制适当量的标准品稀释液：将标准品稀释液(5X)用双蒸水或去离子水稀释至1X，例如10mL标准品稀释液(5X)加40mL水混匀后即为1X的标准品稀释液。
配制适当量的洗涤液：将洗涤液(20X)用双蒸水或去离子水稀释至1X，例如10mL洗涤液(20X)加190mL水混匀后即为1X的洗涤液。
standard配制：按标准品标签上标注的体积(0.5mL)加入标准品稀释液至1瓶标准品中，室温孵育15分钟随后轻轻混匀并用移液枪吹打几次使标准品彻底溶解，使标准品终浓度达到1500pg/mL。取5个洁净的1.5毫升离心管，每管预先加入250μL的标准品稀释液，并进行标准品的倍比稀释，最终得到1500、750、375、187.5、93.75、46.875、23.4375pg/mL共7个标准品浓度，最后将稀释好的标准品依次加入预包被板孔中，标准品稀释液直接加入作为0pg/mL浓度，共8个标准品浓度。
操作步骤:
计算并确定一次实验所需的预包被板条数，取出所需板条放置在96孔框架内。
分别将样品或不同浓度标准品按照100μl/孔加入相应孔中，用封板膜(透明)封住反应孔，室温孵育120分钟。
洗板3次，且最后一次置于厚吸水纸上拍干。
加入辣根过氧化物酶标记抗体100μl/孔，用封板膜(透明)封住反应孔，室温孵育60分钟。
洗板3次，且最后一次置于厚吸水纸上拍干。
加入显色剂TMB溶液100μl/孔，用封板膜(白色)封住反应孔，室温避光孵育15-20分钟。
加入终止液50μl/孔，混匀后立即测量A450值。
所有数据首先经过方差齐性检验，方差齐性检验合格后使用单因素方差分析(ANOVA)进行组内显著性分析，使用Dunnet方法比较组间差异。若方差不齐，则使用非参数检验中的秩和检验进行分析。其中，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001。
实验结果如表4所示：与
Figure BDA0003902070410001712
相比，Vehicle组的IL-1β和IL-18水平明显上升；与Vehicle组相比，实施例33三个剂量组对IL-1β有明显的抑制作用，实施例33在50mg/kg和150mg/kg两个剂量下对IL-18有明显的抑制作用。
综上所述，实施例33能够剂量依赖的抑制LPS诱导的血浆中IL-1β和IL-18的水平。
表4实施例33动物体内PD实验测试结果
Figure BDA0003902070410001711
效果实施例5实施例33作用于DSS急性肠炎模型药效实验
分组和建模：实验开始前一天，对所有C57BL/6小鼠打耳标编号，并且称重记录，挑选体重合适并且状态正常动物进行分组(Sham组、vehicle组和实施例33组)，每组10只；使用无菌水配制3.5％的葡聚糖硫酸钠盐(DSS,MP,分子量36000-50000)装入Vehicle和实施例33组饲养笼内的饮水瓶中(每笼100ml,饮用2-3天后更换新鲜的3.5％DSS溶液)，供Vehicle和实施例33组的动物每天自由饮用，连续饮用10天。Sham组正常饮水，不含DSS。实施例33化合物口服BID给药。
评估指标：
1)Body Weight Change(％)＝BWi/BW0×100％，BWi为分组后组内小鼠某一天的平均体重，BW0为治疗开始前的小鼠平均体重。评估结果如表5所示。
表5第11天时各治疗组的平均体重变化率(n＝10)
Figure BDA0003902070410001721
注：各治疗组与G2 Vehicle组相比，One-way方差分析方法检验：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001
2)DAI评分：Disease Activity Index(DAI)评分标准如下：
计分 体质量下降(％) 大便性状 血便
0 无 正常 阴性
1 1-5％ 软便 \
2 6-10％ 半稀便 隐血
3 10-15％ 带渣稀便 \
4 ＞15％ 水样稀便 肉眼血便
评估结果如表6所示：
表6治疗期间DAI评分数据(n＝10)
Figure BDA0003902070410001722
注：皮肤炎症程度评分，即为scoring severity of skin inflammation；DAI评分与G2 Vehicle组相比，One-way方差分析方法检验：*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
3)结肠长度(colon length):在末次给药结束后，将所有动物用CO2安乐死并进行解剖，分离出整段结肠(***-盲肠段)，用冰生理盐水润湿，捋顺并平铺在解剖板上，在不施加外力拉伸的状态下，用数显游标卡尺测量结肠长度并记录，同时进行拍照保留。评估结果如表7所示。
表7结直肠长度统计(n＝10)
Figure BDA0003902070410001731
注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，****P<0.0001，One-way方差分析方法检验，均与G2 Vehicle组比较。
4)炎症因子检测：所有动物颌下采血，分离血清；血清、结肠组织IL-1β、IL-18细胞因子检测按效果实施例4检测方法。
实验结果如表8所示，实施例33(50mpk P.O Bid)对DSS诱导的急性肠炎(IBD)动物的具有显著疗效，有明显的改善动物体重、抑制肠道炎性和出血的作用、改善肠道缩短、以及抑制血清、结肠组织IL-1β、IL-18细胞因子，并且统计学上有显著性差异。
表8实施例33动物体内IBD实验炎症因子测试结果
Figure BDA0003902070410001732
Figure BDA0003902070410001741
效果实施例6SD大鼠连续14天口服给予实施例33化合物安全性考察
本实验旨在研究SD大鼠口服给予不同剂量实施例33化合物后的毒性反应，考察化合物耐受性。
本试验设置低、高剂量组，分别口服给予50、100mg/mL的药液，给药体积均为20mL/kg，给药剂量分别为1000、2000mg/kg。连续给药14天。实验过程中自由饮水。实验结果见表9。
表9试验剂量及分组设计
Figure BDA0003902070410001742
给药后各剂量组动物均未见明显毒性反应，且对动物体重无明显影响。大体解剖观察各剂量组动物其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、胃肠道表面颜色、形状、大小、质地等均无明显病理改变。综合以上分析，实施例33化合物可能未见毒性反应剂量≥2000mg/kg，提示耐受性良好。

Claims (17)

1.一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
Figure FDA0003902070400000011
其中，Z1、Z2和Z3独立地为N或CRZ；
各RZ独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
或者，Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为C5～C6碳烯环、5～6元杂烯环、苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-1取代的C5～C6碳烯环、被一个或多个RZ-2取代的5～6元杂烯环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环；
RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4独立地为C1～C6烷基、C1～C6的烷氧基或卤素；
R为H；
R1为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1～C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为-NH2、-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、-(S＝O)2-C1～C6烷基、被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基、被一个或多个Rb取代的C3～C6环烷基或被一个或多个Rg取代的3～6元杂环烷基；
Ra、Rb和Rg独立地为-OH、-COOH、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHRc、C3～C6环烷基或被一个或多个Rd取代的C3～C6环烷基；
Rc和Rd独立地为-OH、C1～C6烷基、被一个或多个Re取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Rf取代的C3～C6环烷基；
Re和Rf独立地为-OH或C1～C6烷基；
R2为卤素、C1～C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；
所述的5～6元杂烯环、5～6元杂芳环、3～10元杂环烷基和3～6元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
所述如式I所示的化合物满足以下条件中的至少一个：
(1)Z1、Z2和Z3中至少一个为N；
(2)Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)RZ中，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基；
(2)RZ中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
(3)环Y中，所述的C5～C6碳烯环独立地为环戊烯；
(4)环Y中，所述的5～6元杂烯环独立地为二氢呋喃环；
(5)环Y中，所述的5～6元杂芳环独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环；
(6)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3的烷基；
(7)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6的烷氧基独立地为C1～C3烷氧基；
(8)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(9)R1中与式I中的N相连的碳原子具有手性；
(10)R1中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(11)R1中，所述的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(12)R1中，所述的3～10元杂环烷基独立地为3～10元的单环或双环杂环烷基；
(13)R1-1、R1-2和R1-3中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基；
(14)R1-1、R1-2和R1-3中，所述的C3～C6环烷基独立地为环丙基或环丁基；
(15)R1-1、R1-2和R1-3中，所述的3～6元杂环烷基独立地为5～6元杂环烷基；
(16)Ra和Rb中，所述的C3～C6环烷基独立地为环丙基；
(17)Rc和Rd中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(18)Rc和Rd中，所述的C3～C6环烷基独立地为环丁基；
(19)Re和Rf中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(20)R2中，所述的卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(21)R2中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(22)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4的个数分别记为a、b、c和d，其中a、b、c和d独立地为1、2或3。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)RZ中，所述的C1-C6烷基为甲基；
(2)RZ中，所述的卤素为F或Cl；
(3)环Y中，所述的C5～C6碳烯环独立地为为环戊烯，此时，式I中
Figure FDA0003902070400000031
结构可为
Figure FDA0003902070400000032
(4)环Y中，所述的5～6元杂烯环独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
Figure FDA0003902070400000033
结构为
Figure FDA0003902070400000034
或者式I中
Figure FDA0003902070400000035
结构为
Figure FDA0003902070400000036
Figure FDA0003902070400000041
(5)环Y中，所述的5～6元杂芳环独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环，此时，式I中
Figure FDA0003902070400000042
结构为
Figure FDA0003902070400000043
Figure FDA0003902070400000044
(6)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6烷基为甲基；
(7)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的C1～C6的烷氧基为甲氧基；
(8)RZ-1、RZ-2、RZ-3和RZ-4中，所述的卤素为F；
(9)R1中与式I中的N相连的碳原子具有手性，所述的碳原子的构型为R构型；
(10)R1中，所述的C1～C6烷基为甲基；
(11)R1中，所述的C3～C6环烷基为环丁基或环己基；
(12)R1中，当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其为6元杂环并5元杂环烷基；
(13)R1中，当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其为3～6元杂环烷基；
(14)R1-1、R1-2和R1-3中，所述的3～6元杂环烷基为四氢吡咯基；
(15)Rc和Rd中，所述的C1～C6烷基为异丙基；
(16)Re和Rf中，所述的C1～C6烷基为甲基；
(17)R2中，所述的卤素为F或Cl；
(18)R2中，所述的C1～C6烷基为甲基。
4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
(2)
Figure FDA0003902070400000051
为
Figure FDA0003902070400000052
Figure FDA0003902070400000053
(3)RZ-1为F；
(4)RZ-3为甲氧基或氟；
(5)RZ-4为甲基；
(6)R1中，当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其为哌啶环并四氢吡咯环，例如
Figure FDA0003902070400000054
(7)R1中，当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其为哌啶基，例如
Figure FDA0003902070400000055
(8)R1-1、R1-2和R1-3中，所述的3～6元杂环烷基为
Figure FDA0003902070400000056
(9)R1为以下结构中的任一种：
Figure FDA0003902070400000061
(10)R2为-CH3、Cl或-CF3。
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当R1为被一个或多个R1-1取代的C1～C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基时，所述如式I所示的化合物为：
Figure FDA0003902070400000071
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)Z1为N；
(2)Z2和Z3独立地为CRZ；
(3)各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
(4)当Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环；
(5)当Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环，所述的RZ-3和RZ-4独立地为卤素；
(6)R1为C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基；
(7)R1-2和R1-3独立地为-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基；
(8)Ra独立地为-OH。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其定义如下任一方案所述：
方案1：
Z1为N；
Z2和Z3独立地为CRZ；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
或者，Z1与Z2为CRZ，Z1与Z2上的RZ与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个RZ-3取代的苯环或被一个或多个RZ-4取代的5～6元杂芳环；
RZ-3和RZ-4独立地为卤素；
R为H；
R1为C3～C6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基或被一个或多个R1-3取代的3～10元杂环烷基；
R1-2和R1-3独立地为-OH、C1～C6烷基、C3～C6环烷基或被一个或多个Ra取代的C1～C6烷基；
Ra独立地为-OH；
方案2：
所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure FDA0003902070400000081
其中，R1为被一个或多个R1-2取代的C3～C6环烷基；R1-2独立地为-NH2或-OH；较佳地，所述的R1-2位于R1中连接基团
Figure FDA0003902070400000091
的邻位；
R为H；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
R2为被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；
方案3：
所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure FDA0003902070400000092
其中，R1为被一个或多个R1-2取代的环己基；R1-2独立地为-NH2或-OH；较佳地，所述的R1-2位于R1中连接基团
Figure FDA0003902070400000093
的邻位；
R为H；
各RZ独立地为H或C1-C6烷基；
R2为被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)Z1为N；
(2)Z2为N；
(3)Z3为N。
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
Figure FDA0003902070400000101
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
Figure FDA0003902070400000111
Figure FDA0003902070400000121
Figure FDA0003902070400000131
Figure FDA0003902070400000141
Figure FDA0003902070400000151
Figure FDA0003902070400000161
Figure FDA0003902070400000171
Figure FDA0003902070400000181
Figure FDA0003902070400000191
Figure FDA0003902070400000201
Figure FDA0003902070400000211
Figure FDA0003902070400000221
Figure FDA0003902070400000231
Figure FDA0003902070400000241
Figure FDA0003902070400000251
Figure FDA0003902070400000261
Figure FDA0003902070400000271
Figure FDA0003902070400000281
Figure FDA0003902070400000291
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
Figure FDA0003902070400000292
Figure FDA0003902070400000301
Figure FDA0003902070400000311
Figure FDA0003902070400000321
Figure FDA0003902070400000331
12.一种如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
方法1：
其包含以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，化合物1进行如下所示的反应，即可；
Figure FDA0003902070400000332
其中，上述各式中，除R3外其余各取代基的定义均如权利要求1～8任一项所述；R3为本领域常规的羟基保护基，例如C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基；
所述的C1～C6烷基较佳地为-CH3；所述的C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基较佳地为-CH2OCH2CH3；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酯类溶剂、醇类溶剂和卤代烃溶剂的一种或多种；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂较佳地为甲醇；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
所述的酸可为本领域此类反应常用酸，例如无机酸和/或路易斯酸；所述的无机酸较佳地为HCl；所述的路易斯酸较佳地为三溴化硼；
较佳地，当R3为C1～C6烷基时，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，所述的酸为路易斯酸；
较佳地，当R3为C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基时，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂，所述的酸为无机酸；
所述的方法1可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物2和化合物3进行如下所示的反应，得到所述的化合物1即可；
Figure FDA0003902070400000341
其中，M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如选自含氮化合物溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂的一种或多种，更例如选自N-甲基吡咯烷酮、正丁醇和二氧六环的一种或多种；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法2：
其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物9和化合物3进行如下所示的反应，即可；
Figure FDA0003902070400000351
其中，除M外，上述各取代基的定义均如权利要求1～8任一项所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法3：
其包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂和碱的作用下，化合物4和化合物5进行如下所示的反应，即可；
Figure FDA0003902070400000352
其中，除L外，上述各取代基的定义均如权利要求1～8任一项所述；L为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂和/或水；所述的醚类溶剂可为1,4-二氧六环；
较佳地，所述的溶剂为1,4-二氧六环和H2O；
所述的钯催化剂可为本领域此类反应常用钯催化剂，例如Pd(PPh3)4；
所述的碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
13.一种药物组合物，其特征在于，其包含物质X和药学上可接受的辅料；所述的物质X为如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
14.一种物质X或如权利要求13所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的NLRP3相关的疾病是指对NLRP3抑制有响应的疾病，所述疾病选自冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多***炎性疾病(NOMID)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔兹海默症、帕金森病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、肺部特发性纤维化、慢性肾脏疾病、炎症性肠炎、肿瘤、1型糖尿病、2型糖尿病和痛风。
16.一种如式1、2、3、4、5或9所示化合物，
Figure FDA0003902070400000361
其中，上述各式中，Z1、Z2、Z3、R、R1和R2的定义如权利要求1～8任一项所述；M、R3和L的定义如权利要求12所述；
较佳地，所述的
Figure FDA0003902070400000371
可为
Figure FDA0003902070400000372
又可为
Figure FDA0003902070400000373
Figure FDA0003902070400000374
较佳地，所述的
Figure FDA0003902070400000375
可为
Figure FDA0003902070400000376
又可为
Figure FDA0003902070400000377
Figure FDA0003902070400000378
较佳地，所述的
Figure FDA0003902070400000379
可为
Figure FDA00039020704000003710
较佳地，所述的
Figure FDA0003902070400000381
可为
Figure FDA0003902070400000382
又可为
Figure FDA0003902070400000383
17.一种物质X或如权利要求13所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗炎症性肠炎的药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
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