CN115427407B - 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 - Google Patents
一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 Download PDFInfo
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
本申请提供式(Ⅰ)化合物、其药用盐及其制备方法和医药用途。该化合物在治疗疾病和病症中可用作药剂，所述疾病和病症包括癌症、炎性、自身免疫性疾病等。
Description
技术领域
本申请属于生物医药技术领域，具体涉及一种新型N-杂环BET溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途。
背景技术
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，乙酰化的组蛋白可通过DNA聚合酶与RNA聚合酶及转录因子作用激活基因转录。溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族(bromodomain proteins，BRDs)，是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，是重要的表观遗传“阅读器”。
目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 4个亚型组成，它们均含有两个串联的溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端(ET)结构域。两个溴结构域主要负责识别并结合乙酰化赖氨酸残基，ET结构域则与辅助因子相互作用。BET蛋白的异常表达与多种疾病关联，虽然BET家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异，尤其是BRD4与癌症和炎症等多种疾病密切相关(Jung M等，Epigenomics，2015，7(3)：487-501.)。
靶向BET蛋白对于发展靶向癌症、炎症和病毒的新的治疗策略是有益的。目前已有针对BET蛋白的小分子抑制剂进入临床前和临床研究阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。例如：Picaud等人(Picaud S等，Nature，2010，468(7327)：1067-1073.)于2010年开发的BET小分子抑制剂JQ1，相关生物学实验表明，JQ1对癌症、心血管疾病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及炎症等疾病具有潜在的治疗价值；GSK公司报道(WO2011054553A)BET小分子抑制剂I-BET762(GSK525762，Nicodeme E等，Nature，2010，468，7327)在抗炎及抗癌方面作用明显，现已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段；Resverlogix Corp公司开发的RVX-208(McLureKG等，PLoS One，2013，8，12：e83190.)是选择性作用于BD2的喹唑啉酮类抑制剂，临床数据表明，其对冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病疗效显著，目前已进入Ⅲ期临床试验；OncoEthix公司开发的OTX015(Brand M.等，ACS Chem Biol，2015，10(1)：22-39.)可作用于儿童与青年睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)、***癌等实体瘤，现已进入Ⅱ期临床试验。Incyte公司在CN106414442A专利申请中公开了化合物INCB-057643，处于I期临床试验阶段；Abbive公司在WO2017177955A1中公开了一类选择性BET蛋白抑制剂，其中化合物ABBV-744在临床前研究中表现出更好的安全性，目前处于I期临床试验阶段。
综上所述，BET蛋白抑制剂作为药物研发具有很好的应用前景，开发新型高效低毒的BET蛋白抑制剂存在持续的临床需求。
发明内容
本申请设计了一系列以苯并氮杂环为母核的新型BET溴结构域抑制剂，通过构建新型母核，所获得的系列化合物表现出良好的生物活性和成药性。具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A环为5～8元饱和或不饱和含N杂环，A环与其相邻的苯环形成并环；
X为O或S；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3或4；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
R5为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
R6为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基，或同一碳原子上的两个R6可以一起形成C3-C8螺环基团；
R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成3～8元环。
在某些优选的实施方案中，A环为5～6元饱和或不饱和含N杂环，例如A环可为吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、吡啶、四氢吡啶、哌啶等。
在某些优选的实施方案中，A环与其相邻的苯环形成的并环选自：
在某些优选的实施方案中，当m为2、3、4、5或6时，多个R6可以相同也可以不同；当n为2、3或4时，多个R7可以相同也可以不同。
在某些优选的实施方案中，R1为氢或C1-C4烷基，优选氢或C1-C3烷基。
在某些优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些优选的实施方案中，R2为氢或C1-C3烷基。
在某些优选的实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在某些优选的实施方案中，R3为氢、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成如下的环：
在某些优选的实施方案中，R3为氢、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基。
在某些优选的实施方案中，R3为氢、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1；Rx选自氢或C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)；Rx1、Ry1分别独立选自氢或C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)。
在某些优选的实施方案中，R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、或者Rx1、Ry1与N原子连接成如下的环：
在某些优选的实施方案中，R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在某些优选的实施方案中，R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)ORx或-C(O)NHRx；Rx为氢或甲基。
在某些优选的实施方案中，R5为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
在某些优选的实施方案中，R5为氢、羟基、氨基、甲基或甲氧基。
在某些优选的实施方案中，R6为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3-C6螺环。
在某些优选的实施方案中，R6为氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3-C4螺环。
在某些优选的实施方案中，R6为氢、卤素、羟基、氨基、甲基、环丙基、甲氧基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3螺环。
在某些优选的实施方案中，R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1独立的为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成如下的环：
在某些优选的实施方案中，R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1；Rx为氢、甲基或乙基；Rx1、Ry1独立的为氢或甲基。
在某些优选的实施方案中，R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基。
在某些优选的实施方案中，R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
在某些优选的实施方案中，X为S。
在某些优选的实施方案中，R3为氢、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成如下的环：
在某些优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
R3为氢、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry1；
R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
R5为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
R6为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3-C6螺环；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2NRx1Ry1、-N(Rx)S(O)2Ry或-NRx1Ry；
Rx、Ry分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成如下的环：
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3或4；
当m为2、3、4、5或6时，多个R6可以相同也可以不同；
当n为2、3或4时，多个R7可以相同也可以不同。
在某些优选的实施方案中，X为O或S；
R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
R3为-C(O)NHRx；
R4为-CH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2OH或-C(O)ORx；
Rx选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R5为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
R6为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3螺环；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
在某些优选的实施方案中，X为S；
R1为甲基；
R2为氢或环丙基；
R3为-C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3；
R4为-CH2C(CH3)2OH、-C(O)OCH2CH3或-C(CH3)2OH；
R5为氢、氟、氯、溴、碘或甲基；
R6为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3螺环；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
在某些优选的实施方案中，A环为5～6元饱和或不饱和含N杂环，优选吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、吡啶、四氢吡啶、哌啶，更优选地，A环与其相邻的苯环形成的并环选自：
X为O或S；
R1为氢或C1-C4烷基，优选氢或C1-C3烷基；
R2为氢或C1-C3烷基；
R3为氢、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1；
R4为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)ORx或-C(O)NHRx；
R5为氢、羟基、氨基、甲基或甲氧基；
R6为氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3-C4螺环；优选R6为氢、卤素、羟基、氨基、甲基、环丙基、甲氧基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3螺环；
R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1；优选R7为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Rx选自氢或C1-C6烷基，优选氢或C1-C4烷基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢或C1-C6烷基，优选氢或C1-C4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
在某些优选的实施方案中，A环为5～6元饱和或不饱和含N杂环；
X为S；
R1为甲基；
R2为氢或环丙基；
R3为-C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3；
R4为-CH2C(CH3)2OH、-C(O)OCH2CH3或-C(CH3)2OH；
R5为氢、氟、氯、溴、碘或甲基；
R6为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、环丙基，或同一个碳原子上的两个R6形成C3螺环；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
在某些优选的实施方案中，A环为5～6元饱和或不饱和含N杂环；
X为S；
R1为甲基；
R2为氢；
R3为-C(O)NHCH2CH3；
R4为-C(CH3)2OH；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢、氟、氰基、甲基或三氟甲基；
m为0或1；
n为0或1。
在某些优选的实施方案中，A环为5元饱和或不饱和含N杂环；
X为S；
R1为甲基；
R2为氢；
R3为-C(O)NHCH2CH3；
R4为-C(CH3)2OH；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢或氟；
m为0或1；
n为0或1。
本申请还涉及上述各实施方案和优选的实施方案的任意组合。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的制备方法，包括但不限于以下步骤：
或者
使式(Ia)化合物和式(Ib)化合物、或者式(Ic)化合物和式(Id)化合物进行催化偶联反应，制得式(I)化合物，各基团定义如前文所述，R8选自Cl、Br或I。
在某些优选的实施方案中，所述催化偶联反应在配体(例如Xphos、Xantphos)、无机碱(例如碳酸铯)和钯催化剂(例如Pd2(dba)3催化剂)的存在下，在1,4-二氧六环中进行。
在某些优选的实施方案中，所述催化偶联反应在惰性气氛(例如氮气气氛、氩气气氛)、80～120℃(例如105℃)下进行6-10小时(例如8小时)。
在另一方面，本申请还提供了中间体式(Ib)
其中各基团定义如前文所述，R8选自Cl、Br或I。
在另一方面，本申请还提供了中间体式(Id)
其中各基团定义如前文所述。
在另一个方面，本申请还涉及一种药物组合物，其包含前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物在制备预防和/或治疗BET蛋白相关疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物在预防和/或治疗BET蛋白相关疾病中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及一种预防和/或治疗BET蛋白相关疾病的方法，包括向有需要的受试者给予前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物。
在另一个方面，本申请还涉及一种用于预防和/或治疗BET蛋白相关疾病的前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物在制备BET蛋白抑制剂中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及用作BET蛋白抑制剂的前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述BET蛋白相关疾病包括但不限于肿瘤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、病毒感染。
在某些实施方案中，所述肿瘤疾病包括但不限于非实体瘤(例如白血病)、实体瘤(癌和肉瘤)，例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(包括单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)、急性T-细胞白血病、B细胞急性淋巴白血病、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌。
本申请发现一类结构全新的具有如式(I)化合物所示结构的BET蛋白抑制剂，其具有较好的BET蛋白抑制活性及良好的药代动力学性质，同时可表现出良好的体内抑瘤活性且hERG心脏毒性风险低，为新一代高效低毒的BET蛋白抑制剂。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“含N杂环”包括含有1个或多个(例如1-3个或1-2个)氮原子的非芳香性碳环或环烷烃，所述含N杂环任选地被一个或多个(例如1至3个)适合的取代基(例如卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基等)取代；示例性地，“含N杂环”包括含有1个氮原子的5～10元非芳香性碳环或环烷烃，其任选地为部分或全部饱和。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“A环与其相邻的苯环形成并环”是指作为含N杂环的A环与其相邻的苯环形成环系结构，所述含N杂环和苯环各自独立地任选被一个或多个(例如1至3个)适合的取代基(例如卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基等)取代；示例性地，所述并环包括： 等。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“Cm-Cn”是指由该术语修饰的该部分中具有m-n个碳原子(n大于m，且二者为整数)。例如，C1-C6表示其修饰的部分中具有1-6个碳原子，例如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和烃基，包括但不限于，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基和C1烷基。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的饱和烃基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体。例如，C1-C7烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及其全部异构体。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“环烷基”指完全饱和的并且可以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，本文中的环烷基可为3至10元环，例如3元环、4元环、5元环或6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“烷氧基”指-O-烷基。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个、优选1-5个(例如1个、2个、3个、4个或5个)卤素原子取代的如上定义的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“杂烷基”是指其中的烷烃链与选自N、O或S中的杂原子相连的如上定义的烷基，例如C1杂烷基可表示烷烃链与选自N、O或S的杂原子相连的含有1个碳原子的烷基。
如本文中所使用，术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢可单独和/或一起被独立地选择的取代基任选地替代。
在本文中，术语“受试者”与“患者”和“个体”等同，并且表示人或非人动物(哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿动物等)。“哺乳动物”包括人和家畜(如实验室哺乳动物与家庭宠物，例如猫、狗、猪、羊、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括抑制疾病或病症的进展、缓解疾病或病症。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或病症在受试者中出现，特别是当这类受试者易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时。
术语“治疗有效量”意指足以(i)治疗或预防疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度、给药方式以及待被治疗的受试者的状况，可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及式(I)化合物与药学上可接受的游离酸或游离碱形成的酸加成盐或碱加成盐。例如盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚硝酸盐、亚磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或镁盐等。
术语“药物组合物”是指本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对生物体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对生物体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的药用辅料。本文所述的辅料可为药学上可接受的任何辅料，例如但不限于溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、抗氧剂、渗透促进剂、pH值调节剂、表面活性剂、稀释剂等。关于其它可用的药学上可接受的药用辅料，可参见例如《药用辅料手册》(第4版)，R.C.罗等著，郑泽民主译，2005年，化学工业出版社。
词语“包括”、“包含”和“含有”及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
本申请的化合物可以存在立体异构体形式。除非另有说明，本文提到的立体异构体包括几何异构体和对映异构体。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
本申请的药物组合物和化合物可被制备成任何适宜的制剂，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。所述制剂可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、压片法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型给予途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
一般反应流程1
Scheme 1
式(I)化合物可根据一般反应流程1(Scheme 1)制备，其中R1～R7、m、n及A环如上文中所定义，R8选自Cl、Br或I。如一般反应流程1所示，中间体(Ia)的硼酸酯或硼酸(参照WO2017177955A1中描述的方法合成)和中间体(Ib)在Suzuki偶联条件(N.Miyama andA.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)下反应，得到式(I)化合物。
一般反应流程2
Scheme 2
或者，式(I)化合物还可根据一般反应流程2(Scheme 2)制备，其中R1～R7、m、n及A环如上文中所定义，R8选自Cl、Br或I。如一般反应流程2所示，中间体(Ic)(参照WO2017177955A1中描述的方法合成)和中间体(Id)的硼酸酯或硼酸在Suzuki偶联条件(N.Miyama and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)下反应，得到式(I)化合物。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振氢谱(1H NMR)来确定的。
核磁共振氢谱(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振氢谱(1HNMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶层析(TLC)使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本申请的术语“氮气保护”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球，从而使反应在氮气气氛下进行。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请实施例的反应中提及的溶液是水溶液。
本申请的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
中间体的合成(Ia-1)，路线为：
步骤1:2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲叉基-2-胺(Ia-1-1)
2500mL三口瓶中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(100.15g,397.2mmol)，加DMF(500mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入甲醇钠(10.9g，198.6mmol)，加毕，升温至90℃搅拌反应半小时。待反应液自然降温至80℃以下，分批加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(386.4g，3.178mol)，升温保持90℃反应1小时。TLC监测反应进程(PE/EA＝10/1)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，倾入冰水中(1L)，收集析出固体产物，水洗(500mL×3)，50℃减压烘干得中间体Ia-1-1(96.30g，收率76.2％)，ESI-MS m/z:302/304[M+H]+。
步骤2:4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Ia-1-2)
2000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-1(143.5g，466.5mmol)，加AcOH(400mL)搅拌充分，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入还原铁粉(159.9g，2.798mol)，加毕，升温至110℃搅拌反应4小时。待原料反应完全，加800mL乙酸乙酯稀释反应液，加饱和盐水洗涤、萃取，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-2(83.6g，收率71.0％)，ESI-MS m/z:227/229[M+H]+。
步骤3:4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Ia-1-3)
1500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-2(81.6g，352.3mmol)，加THF(500mL)搅拌充分，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入钠氢(60％，28.20g，704.6mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应30分钟，继之，加入对甲苯磺酰氯(76.18g，422.7mmol)，自然升温至室温搅拌反应1小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入冰氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-3(107.30g，收率71.9％)，ESI-MS m/z:381/383[M+H]+。
步骤4:4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-4)
1500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-3(106.2g，273.9mmol)，加THF(600mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-60℃以下，氮气保护，分批滴加LDA的THF溶液(2M，208.0mL，410.8mmol)，加毕，保持干冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，继之，加入氯甲酸丙酯(51.35g，410.8mmol)，搅拌反应2小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-4(107.50g，收率75.8％)，ESI-MS m/z:467/469[M+H]+。
步骤5:4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-5)
1500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-4(104.2g，219.1mmol)，加入乙腈溶剂(500mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批加碘化钠(50.3g，328.7mmol)、Me3Si-Cl(36.4g，328.7mmol)，加毕，自然升温至室温继续搅拌反应1小时，升温至60℃搅拌反应1小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-5(86.9g，收率79.0％)，ESI-MS m/z:453/455[M+H]+。
步骤6:4-溴--6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基--6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-6)
1500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-5(85.0g，184.3mmol)，加DMF(400mL)搅拌溶解，室温下加入Cs2CO3(91.9g，276.4mmol)，预搅拌10分钟，冰浴冷却至0℃以下，分批加入碘甲烷(29.36g，202.7mmol)，自然升温至室温继续搅拌反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-6(70.8g，收率74.2％)，ESI-MS:m/z＝467/469(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(s,3H),2.43(s,3H),1.79–1.70(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7:4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]嘧啶-2-甲酸(Ia-1-7)
1500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-6(68.1g，143.2mmol)，加甲醇/水(3:1)混合溶剂(500mL)搅拌溶解，室温下加入LiOH(6.58g，358.1mmol)，室温继续搅拌反应6小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，回收甲醇，剩余反应液加乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-7(31.2g，收率72.6％)，ESI-MS:m/z＝271/273(M+H)+。
步骤8:4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代--6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(Ic-1)
500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-7(30.5g，110.7mmol)，加乙腈溶剂(180mL)搅拌溶解，室温下加入HOBt(30.2g，223.5mmol)、缩合剂EDCI(43.31g，221.4mmol)、乙胺溶液，室温搅拌反应8小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，冷至室温，加水、乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ic-1(23.8g，收率65.4％)，ESI-MS:m/z＝298/300(M+H)+。
步骤9:N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(Ia-1)
500mL三口瓶中加入前述中间体Ic-1(20.6g，67.90mmol)、联硼酸频那醇酯(26.4g，101.9mmol)、配体Xphos(1.65g，3.4mmol)、醋酸钾(8.17g，81.5mmol)，加1,4-二氧六环溶剂(150mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(3.15g，3.4mmol)，继之，在氮气保护下升温至100℃反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1(14.7g，收率56.4％)，ESI-MS:m/z＝346.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),9.39(br-s,1H),7.60(s,1H),7.05(s,1H),3.51(s,3H),3.29-3.25(m,2H),1.31(s,12H),1.13(t,J＝3.2Hz,3H)。
实施例1
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚林-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1)的合成
合成路线：
步骤1:4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(1-1)
50mL三口瓶中加入4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(2.52g，10.55mmol)、吲哚啉(1.92g，13.72mmol)、醋酸钾(1.26g，12.66mmol)、配体Xantphos(187mg，0.3mmol)和甲苯(50mL)，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(295mg，0.3mmol)，氮气保护下，升温至85℃反应2小时。TLC监测(PE/EA＝10/1)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化得类白色固体1-1(1.96g，收率61.2％)，ESI-MS m/z:274.1(M+H)+。
步骤2:2-(4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1-2)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-1(1.92g，6.89mmol)，加THF(30mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批滴加甲基溴化镁的THF溶液(2M，7.58mL，15.16mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应2小时，自然升温至室温搅拌反应2h。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体1-2(1.53g，收率77.1％)，ESI-MS m/z:260.1(M+H)+。
步骤3:2-(5-溴-4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1-3)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-2(1.85g，7.00mmol)，加THF(40mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-65℃以下，氮气保护，分批滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5M，6.2mL，15.4mmol)，加毕，保持干冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，继之，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.39g，7.8mmol)，搅拌反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体1-3(1.66g，收率63.3％)，ESI-MS m/z:338/340[M+H]+。
步骤4:N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-3(0.53g，1.54mmol)、中间体Ia-1(0.59g，1.70mmol)、配体Xphos(27mg，0.04mmol)、碳酸铯(0.77g，2.31mmol)，加1,4-二氧六环溶剂(15mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(43.0mg，0.04mmol)，氮气再次置换2次，在氮气保护下升温至105℃反应8小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，Flash快速柱纯化，回收大部分有机溶剂，冻干处理得305mg目标化合物1(收率40.9％)，ESI-MS:m/z＝477.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.27(s,-NH,1H),8.37(s,-NH,1H),7.34(s,1H),7.05(s,1H),7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.55(m,1H),6.35(m,1H),6.33(m,1H),5.53(s,-OH,1H),3.72(t,J＝2.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.24(s,2H),2.96(m,2H),1.53(m,6H),1.13(m,3H)。
实施例2
N-乙基-4-(3-(7-氟吲哚啉-1-基)-5-(2-羟基丙基-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(2)
合成路线：
步骤1:4-(7-氟-吲哚啉-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(2-1)
50mL三口瓶中加入4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(2.0g，8.37mmol)、7-氟吲哚啉(1.75g，12.56mmol)、醋酸钾(1.0g，10.05mmol)、配体Xantphos(148mg，0.25mmol)和甲苯(50mL)，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(295mg，0.25mmol)，氮气保护下，升温至90℃反应1小时。TLC监测(PE/EA＝10/1)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化得中间体2-1(1.71g，收率63.1％)，ESI-MS m/z:292.1(M+H)+。
步骤2:2-(4-(7-氟-吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(2-2)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体2-1(1.62g，5.45mmol)，加THF(30mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批滴加甲基溴化镁的THF溶液(2M，6.0mL，12.0mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应2小时，自然升温至室温搅拌反应2h。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体2-2(1.24g，收率73.8％)，ESI-MS m/z:278.1(M+H)+。
步骤3:2-(4-(7-氟-吲哚啉-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(2-3)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体2-2(1.2g，4.24mmol)，加THF(25mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-65℃以下，氮气保护，分批滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5M，3.7mL，9.3mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，升至-40℃搅拌反应2h。氮气保护下，分次加入联硼酸频那醇酯(1.31g，5.09mmol)，继续反应1h，自然升温至室温搅拌反应3h，TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体2-3(1.0g，收率53.8％)，ESI-MS m/z:404.2(M+H)+。
步骤4:N-乙基-4-(3-(7-氟吲哚啉-1-基)-5-(2-羟基丙基-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(2)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体2-3(0.48g，1.17mmol)、中间体Ic-1(0.53g，1.75mmol)、配体Xantphos(20.6mg，0.04mmol)、碳酸铯(0.58g，1.75mmol)，加1,4-二氧六环溶剂(15mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(32.7mg，0.04mmol)，氮气再次置换2次，在氮气保护下升温至105℃反应8小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，Flash快速柱纯化，回收大部分有机溶剂，冻干处理得261mg目标化合物2(收率44.4％)，ESI-MS:m/z＝495.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.30(s,-NH,1H),8.44(s,-NH,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),7.20(m,1H),7.13-7.16(m,1H),6.89(s,1H),6.60(s,1H),4.89(br-s,-OH,1H),4.01(t,J＝2.4Hz,2H),3.69(s,3H),3.43-3.38(m,4H),1.60(m,6H),1.28(m,3H)。
实施例3N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(7-甲基吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(3)
参考实施例1的制备方法，用7-甲基吲哚啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物3。ESI-MS:m/z＝491.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.32(s,-NH,1H),8.42(s,-NH,1H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),6.79(m,1H),6.68(m,1H),6.66(m,1H),6.64(m,1H),5.05(s,-OH,1H),3.58(br-s,2H),3.56(s,3H),3.20(m,2H),2.96(m,2H),1.86(m,3H),1.50(m,6H),1.15(m,3H)。
实施例4N-乙基-4-(3-(5-氟吲哚啉-1-基)-5-(2-羟基丙基-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(4)
参考实施例1的制备方法，用5-氟吲哚啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物4。ESI-MS:m/z＝495.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.35(s,1H),8.45(s,-NH,1H),7.72(m,1H),7.28(m,1H),6.98-7.02(m,2H),6.74(m,1H),6.32(m,1H),5.61(s,1H),3.82(m,2H),3.57(s,3H),3.34(m,2H),3.03(t,J＝3.5Hz,2H),1.62(s,6H),1.20(t,J＝4.2Hz,3H)。
实施例5N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(5-三氟甲基吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(5)
参考实施例1的制备方法，用5-三氟甲基吲哚啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物5。ESI-MS:m/z＝545.2(M+H)+。
实施例6N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(6)
参考实施例1的制备方法，用6-氟-3,4-二氢喹啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物6。ESI-MS:m/z＝509.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.28(br-s,-NH,1H),8.36(s,-NH,1H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),6.66(m,1H),6.33(m,1H),5.56(s,-OH,1H),3.44(s,3H),3.25(m,4H),2.68(m,2H),1.80(m,2H),1.52(m,6H),1.10(m,3H)。
实施例7N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(7-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(7)
参考实施例1的制备方法，用7-三氟甲基吲哚啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物7。ESI-MS:m/z＝545.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.10(s,-NH,1H),8.64(s,-NH,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),7.25(m,1H),7.19(m,1H),6.82(s,1H),6.63(s,1H),4.86(br-s,-OH,1H),4.03(t,J＝2.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.42(m,4H),1.63(m,6H),1.20(m,3H)。
实施例8 4-(3-(5-氰基吲哚啉-1-基)-5-(2-羟基丙基-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8)
参考实施例1的制备方法，用5-氰基吲哚啉替代吲哚啉作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物8。ESI-MS:m/z＝502.2(M+H)+。
其余化合物9-38通过“一般反应流程1”示出的方法制备，其质谱数据见下表。
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实施例9细胞实验(MV4-11细胞增殖实验)
通过CCK-8试剂测定细胞活力
第一天：细胞铺板
1)收集培养瓶中的MV4-11细胞悬液至15mL离心管中，将细胞悬液在1000rpm离心4min。
2)弃离心管中上清，加入适量新鲜完全培养基(IMDM+10％FBS+1％P/S)，重悬细胞。取20μL细胞悬液，加入20μL台盼蓝，CounterStar计数。
3)据活细胞密度和所需铺板细胞数量，计算所需细胞悬液体积和完全培养基体积。MV4-11细胞铺板密度为1*104个/孔，100μL/孔。
4)使用电动排枪吸取100μL上述细胞悬液加入96孔板中。空白对照孔加入150μL完全培养基。96孔板的周边孔加入PBS，防止液体蒸发。96孔板放培养箱过夜培养。
第二天：化合物配制：
1)取出用DMSO溶解的本申请的化合物以及阳性对照ABBV-744，并进行梯度稀释(在96孔PCR板中稀释，从左往右依次为A列、B列、至J列)。
A列溶液的初始浓度为10mM；
B列：取2μL A列溶液稀释到8μL DMSO中，得2000μM的终浓度；
C列：取2μL B列溶液稀释到8μL DMSO中，得400μM的终浓度；
D列：取2μL C列溶液稀释到8μL DMSO中，得80μM的终浓度；
E列：取2μL D列溶液稀释到8μL DMSO中，得16μM的终浓度；
F列：取2μL E列溶液稀释到8μL DMSO中，得3.2μM的终浓度；
G列：取2μL F列溶液稀释到8μL DMSO中，得0.64μM的终浓度；
H列：取2μL G列溶液稀释到8μL DMSO中，得0.128μM的终浓度；
I列：取2μL H列溶液稀释到8μL DMSO中，得0.0256μM的终浓度；
J列：取2μL I列溶液稀释到8μL DMSO中，得0.00512μM的终浓度；
采用低速离心机1000rpm下离心1min。
2)3×化合物配制：(96孔细胞培养板稀释)
使用10μL手动排枪取B～J列溶液各3μL到197μL完全培养基中，得到终浓度分别为30000、6000、1200、240、48、9.6、1.92、0.384、0.0768nM的3×化合物溶液；取3μL DMSO到197μL完全培养基中作control用。将得到的96孔细胞培养板振荡器上500rpm，30min振荡。
化合物处理：
1)使用手动排枪，体积设置为50μL，吸取配置好的上述各浓度的3×化合物溶液加入到第一天过夜培养后的96孔板的对应孔中，每孔总培养体积为150μl。使96孔板中化合物的终浓度为10μM、2μM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM。将得到的96孔板在振荡器上以500rpm振荡10min。
2)将铺好的96孔板放到CO2培养箱中培养72小时。
第五天：结果检测：
1)使用排枪，体积设置为15μL，以15μL/孔的量向96孔细胞培养板加入CCK-8检测液。
2)将96孔细胞培养板放入CO2培养箱中，孵育4小时。
3)使用MD酶标仪读取450nm吸收值，计算抑制率，GraphPad计算IC50值。
本申请的示例性化合物的细胞增殖实验结果如表1所示。
表1：示例性化合物细胞增殖实验结果
可见，本申请的化合物可表现出与阳性对照ABBV-744相当、甚至更优的抑制MV4-11细胞增殖的活性。
实施例10本申请化合物的药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，向大鼠灌胃或尾静脉注射给予本申请化合物后，采用LC/MS/MS法测定其不同时间血浆中的药物浓度，研究本申请化合物在大鼠体内药代动力学特征。
SD大鼠来源：成都达硕实验动物有限公司
给药方式：单次灌胃给药及单次尾静脉注射给药
给药剂量及浓度：2mg/kg大鼠体重；0.5mg/mL
制剂处方：20％β环糊精溶液
取样点：5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、24h
标准曲线配制及样本处理：精密称取10mg待测样品，加入1mL的DMSO溶解，作为储备液。取储备液用50％(v/v)甲醇水稀释成10、20、50、100、200、500、1000、2000ng/mL的标准工作液。分别取45μL空白大鼠血浆并向其中加入5μL的标准工作液，配置成含待测物浓度为1.00、2.00、5.00、10.00、20.00、50.00、100.00、200.00ng/mL的标准样本，分别加入200μL的甲醇(含内标盐酸美金刚定5ng/mL)，涡旋振荡3min后，12000rpm，4℃离心10min，取上清液100mL进行LC-MS/MS分析。采用软件计算实验结果。
质控溶液的配制及样本处理：精密称取10mg待测样品，加入1mL的DMSO溶解，作为储备液。取储备液用50％(v/v)甲醇水稀释成30、600、1600ng/mL的质控工作液。分别取45μL空白大鼠血浆并向其中加入5μL的质控工作液，配置成含待测物浓度为3.00、60.00、160.00ng/mL的质控样本，分别加入200μL的甲醇(含内标盐酸美金刚定5ng/mL)，涡旋振荡3min后，12000rpm，4℃离心10min，取上清液100mL进行LC-MS/MS分析。采用软件计算实验结果。
本申请的示例性实施例1化合物药代动力学参数如表2所示。
表2：示例性实施例1化合物药代动力学参数
本申请的化合物可表现出优良的药代动力学性质，灌胃给药后有较好的吸收，灌胃给药与尾静脉注射给药曲线面积之比(绝对生物利用度)达76.35％。
实施例11本申请化合物的体内药效试验测试
目的：测试受试化合物对MV4-11白血病裸鼠移植瘤体内生长的抑制作用。
方法：NOD-SCID小鼠皮下接种MV4-11细胞，建立MV4-11小鼠移植瘤模型。接种16天后(d16)，平均肿瘤体积约为210mm3，根据肿瘤体积大小采用随机区组法将荷瘤鼠分组，每组6只，包括溶剂对照组、ABBV-744对照组、受试样品组，给药剂量为5mg/kg小鼠体重，给药体积均为10mL/kg小鼠体重，每天给药一次。各组均采用灌胃给药，连续给药14天，溶剂对照组灌胃给予空白溶剂(20％β环糊精溶液)。开始给予测试药物后每周两次测量肿瘤体积。实验结束后安乐死动物。
本申请示例性的实施例1化合物的动物体内药效结果如表3所示。
表3：各组动物的体内药效结果
对比溶剂对照组，ABBV-744对照组、本申请的化合物给药组(受试样品组)均可表现出显著的体内抑瘤活性(P＜0.01)，且本申请化合物的体内抑瘤活性优于ABBV-744对照组。
实施例12本申请化合物对hERG的抑制作用测试
采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流，35mm培养皿中加入稳定表达hERG离子通道的HEK293细胞悬液，并置于倒置显微镜载物台上，待细胞贴壁后用细胞外液(10mM HEPES、145mM NaCl、4.0mM KCl、2.0mM CaCl2、1.0mMMgCl2及10mM Glucose用氢氧化钠调节pH至7.3～7.4，渗透压调至290-310mOsm，过滤后4℃保存)灌流，流速为1.0-2.0mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，充灌电极内液(120mM KCl、31.25mM KOH、5.374mM CaCl2、1.75mM MgCl2、10mMEGTA、10mM HEPES及4.0mM Na2-ATP用氢氧化钾调节pH至7.2-7.3，渗透压调至290-310mOsm，过滤后-20℃分装保存)后其入水电阻值为2-5MΩ。建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV，给予去极化电压至+60mV持续850ms，然后复极化至-50mV维持1275ms引出hERG尾电流，脉冲程序每15秒钟重复一次，贯穿整个实验。电流稳定后采用从低浓度到高浓度、胞外连续灌流的给药方式并从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。
实验结束后，通过PatchMaster软件进行刺激发放及信号采集。使用GraphpadPrism 8.0等进行进一步数据分析和曲线拟合。用尾流的抑制率表示不同浓度下各化合物的作用，抑制率＝(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值×100％。测试样品的最大半数抑制浓度IC50值由Hill方程拟合分析所得。
表4：示例性的实施例1化合物对hERG的抑制作用测试结果
实施例1化合物对hERG的IC50值为26.771μM，ABBV-744对照化合物对hERG的IC50值为3.117μM，因此，对比ABBV-744对照化合物，本申请化合物的hERG心脏毒性风险更低(P＜0.05)。
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本申请的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本申请的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些，这些修改、变动或不同实施方案的重新组合都落入了本申请的保护范围内。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的而将其全文通过引用并入本文。
Claims (11)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A环为5～6元饱和或不饱和的含N杂环，A环与其相邻的苯环形成并环；所述并环为：
X为O或S；
m为0或1；
n为0、1或2；
R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
R3为氢、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1，Rx选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基，或Rx1、Ry1分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4为-C(CH3)2OH；
R5为氢；
R6为氢；
R7为为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C3卤代烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为S。
3.如权利要求1或2任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为S；
R1为甲基；
R2为氢；
R3为-C(O)NHCH2CH3；
R4为-C(CH3)2OH；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢、氟、氰基、甲基或三氟甲基；
m为0或1；
n为0或1。
4.如权利要求1或2任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为S；
R1为甲基；
R2为氢；
R3为-C(O)NHCH2CH3；
R4为-C(CH3)2OH；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢或氟；
m为0或1；
n为0或1。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
6.一种合成权利要求1或2任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
或者
使式(Ia)化合物和式(Ib)化合物、或者式(Ic)化合物和式(Id)化合物进行催化偶联反应，制得式(I)化合物，各基团定义如权利要求1-5任一项所述，R8选自Cl、Br或I。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述催化偶联反应在配体、无机碱和钯催化剂的存在下，在1,4-二氧六环中进行。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述催化偶联反应在惰性气氛、80～120℃下进行6-10小时。
9.一种中间体，所述中间体具有如下式(Ib)或式(Id)所示的结构：
其中，各基团定义如权利要求1-5任一项所述，R8选自Cl、Br或I。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.如1、2或5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与BET蛋白相关疾病的药物中的应用，所述与BET蛋白相关疾病选自急性白血病、***癌或乳腺癌。
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