CN116041326A - 伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法 - Google Patents

伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法 Download PDF

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CN116041326A CN202310137436.4A CN202310137436A CN116041326A CN 116041326 A CN116041326 A CN 116041326A CN 202310137436 A CN202310137436 A CN 202310137436A CN 116041326 A CN116041326 A CN 116041326A
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Abstract

本发明提供一种伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，将5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛与甲胺缩合、并经还原得到的伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯溶液在混合有机溶剂体系中反应制备伏诺拉生盐酸盐粗品；本发明还提供一种伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，将伏诺拉生盐酸盐粗品通过盐析的方式得到伏诺拉生盐酸盐精品；本发明还提供一种富马酸伏诺拉生的制备方法，将伏诺拉生盐酸盐精品在碱中游离后与富马酸生成富马酸盐，一次重结晶得到终产物；本发明富马酸伏诺拉生的制备纯化方法制备过程环保高效、操作简便，可以除去通过常规重结晶方法难以去除的杂质A‑M，产品收率高，利于工业放大生产。

Description

伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(Vonaprazan Fumarate)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，CAS号为1260141-27-2，适用于消化性食管炎，螺杆菌感染，十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡、胃食管反流病和消化性溃疡患者。该药是日本武田制药公司创制和研发的一类新型抑酸药物，为钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，通过竞争性、可逆地抑制K+与质子泵结合，阻滞质子泵的K+与H+交换，终止胃酸的分泌，从而达到抑酸的效果。富马酸伏诺拉生较好的抑酸效能和安全性可缩短疗程，大幅提高患者的依从性和治愈率。
专利CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，与3-吡啶磺酰氯反应得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，然后与甲胺形成希夫碱，硼氢化钠还原得到伏诺拉生，最后与富马酸成盐，生产终产物富马酸伏诺拉生。该工艺为目前实现工业化大生产的最佳路线，然而在该合成工艺条件中，硼氢化钠的N，N-二甲基乙酰胺溶液还原产生了一系列杂质A～M，如图2所示，分离纯化难度非常大，影响了伏诺拉生的纯度、质量控制和精制收率。
专利CN107778286A公开了一种通过伏诺拉生盐酸盐纯化的方法，采用稀盐酸成盐，游离后，制备成富马酸伏诺拉生，但还需要经过4次精制纯化后纯度才达到99.7％以上，且产率相对较低，而且该专利实施例中采用气态甲胺，操作不便。
专利CN101300229A公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂，冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应，反应后处理用柱层析，不适宜工业化生产。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法，以解决现有技术中存在的技术问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺缩合，并经还原，得到伏诺拉生游离碱；
2)将步骤1)得到的伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯溶液在混合有机溶剂体系中反应，得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品。
本发明还提供一种伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
(2)将步骤(1)得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品。
进一步地，步骤(2)中所述后处理采用盐析的方法。
本发明还提供一种富马酸伏诺拉生精品的制备纯化方法，包括以下步骤：
S1、采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
S2、将步骤S1得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品；
S3、将步骤S2得到的伏诺拉生盐酸盐精品在碱中游离，并与富马酸反应生成富马酸伏诺拉生粗品；
S4、将步骤S3得到的富马酸伏诺拉生粗品重结晶得到富马酸伏诺拉生精品。
进一步地，步骤S4中，所述重结晶的方法包括：于富马酸伏诺拉生粗品中加入甲醇和水，50～60℃溶解，加入活性炭，搅拌并趁热过滤，冷却析出固体。
如上所述，本发明的伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法，具有以下有益效果：
1、本发明的伏诺拉生盐酸盐粗品制备时，采用氯化氢乙酸乙酯溶液，氯化氢气体属商业化易得价低，相对盐酸的两相体系和氢溴酸等无机酸水溶液体系，本发明的溶剂体系易回收，工艺稳定，操作简便、安全性好，且产物易析出。
2、本发明将伏诺拉生盐酸盐粗品采用盐析方式制备伏诺拉生盐酸盐精品，通过控制盐析过程的温度以及盐溶液的加入速度，使盐析过程除去了大量杂质。
3、本发明富马酸伏诺拉生的制备方法能够除去通过重结晶精制方法难以去除的杂质A-M，以实现得到纯度高、类似杂质少的富马酸伏诺拉生原料药，设备要求低，反应条件温和，反应和后处理中均不使用N,N-二甲基乙酰胺(DMA)这类高沸点溶剂和氨水，避免其溶剂残留和气味，提高了生产的安全性。
附图说明
图1显示为本发明富马酸伏诺拉生的制备流程图。
图2显示为富马酸伏诺拉生制备过程中常见的杂质。
图3显示为本发明实施例2制备的伏诺拉生盐酸盐粗品的HPLC谱图。
图4显示为本发明实施例3制备的伏诺拉生盐酸盐精品的HPLC谱图。
图5显示为本发明实施例4制备的富马酸伏诺拉生粗品的HPLC谱图。
图6显示为本发明实施例5制备的富马酸伏诺拉生精品的HPLC谱图。
图7显示为本发明对比例5制备的伏诺拉生盐酸盐粗品的HPLC谱图。
图8显示为本发明对比例6制备的伏诺拉生盐酸盐粗品的HPLC谱图。
图9显示为本发明对比例7制备的伏诺拉生盐酸盐粗品的HPLC谱图。
图10显示为本发明对比例8制备的伏诺拉生盐酸盐精品的HPLC谱图。
图11显示为本发明对比例9制备的伏诺拉生盐酸盐精品的HPLC谱图。
图中，杂质A、D、E、F是缩合反应中可能产生的杂质，杂质L和M是还原反应中过度还原可能产生的杂质。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
请参阅附图。需要说明的是，本实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。
本发明第一方面提供一种伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺缩合，并经还原，得到伏诺拉生游离碱；
2)将步骤1)得到的伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯溶液在混合有机溶剂体系中反应，得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品。
本发明伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法中，还包括：步骤1)中所述还原在还原剂存在下进行。所述还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠需分批次加入。与硼氢化钠的还原反应在-5～0℃下进行。与硼氢化钠的还原反应时间为1～2h。所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1:0.45～1:0.70。例如为1:0.45～1:0.50、1:0.50～1:0.55、1:0.55～1:0.60、1:0.60～1:0.65或1:0.65～1:0.70。在本发明优选的实施方式中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1:0.55。
步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的反应在溶剂存在条件下进行。所述溶剂为甲醇或乙醇。在本发明优选的实施方式中，溶剂为甲醇。
步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的反应在0～10℃下进行。例如为0～2℃、2～4℃、4～6℃、6～8℃或8～10℃。在本发明优选的实施方式中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的反应在5℃下进行。
步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1.30～1:3.68。例如为1:1.30～1:1.50、1:1.50～1:1.80、1:1.80～1:2.10、1:2.10～1:2.40、1:2.40～1:2.70、1:2.70～1:3.00、1:3.00～1:3.30或1:3.30～1:3.68。在本发明优选的实施方式中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:2.10。在本发明优选的实施方式中，甲胺选择市售的甲胺甲醇溶液。甲胺甲醇溶液中甲胺的浓度可以25wt％～35wt％、25wt％～30wt％或30wt％～35wt％。在本发明优选的实施方式中，甲胺甲醇溶液中甲胺的浓度为30wt％。甲胺采用滴加的方式加入。甲胺加入后缩合反应2～3h。
步骤1)的具体过程为：向溶剂中加入反应物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，并加入甲胺发生缩合反应，加入硼氢化钠进行还原反应，反应完毕后采用稀盐酸进行淬灭，萃取、浓缩得到伏诺拉生游离碱。淬灭采用7％～10％的稀盐酸。稀盐酸可以为7％～7.5％、7.5％～8％、8％～8.5％、8.5％～9％、9％～9.5％或9.5％～10％。在本发明优选的实施方式中，淬灭采用8.5％的稀盐酸。
本发明伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法中，还包括：步骤2)中所述氯化氢乙酸乙酯溶液浓度为10wt％～14wt％。例如为10wt％～11wt％、11wt％～12wt％、12wt％～13wt％或13wt％～14wt％。在本发明优选的实施方式中，氯化氢乙酸乙酯溶液浓度为10wt％。氯化氢乙酸乙酯采用滴加的方式加入。氯化氢乙酸乙酯溶液具体为将氯化氢气体通入低温的乙酸乙酯中形成氯化氢乙酸乙酯溶液。本发明中采用的氯化氢乙酸乙酯相比盐酸的两相体系和氢溴酸等无机酸水溶液体系更易回收，且工艺稳定，操作简便，安全性好、产物易析出，氢溴酸是溴化氢的水溶液，临床上对身体有一定毒性，而且有很强的腐蚀性，可以和除铂、金、钽以外的所有金属反应生成金属溴化物。
步骤2)中所述氯化氢乙酸乙酯溶液中的氯化氢与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比为0.95:1～1.2:1。例如为0.95:1～1.0:1、1.0:1～1.05:1、1.05:1～1.10:1、1.10:1～1.15:1或1.15:1～1.20:1。在本发明优选的实施方式中，氯化氢乙酸乙酯溶液中氯化氢与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比为0.95:1。
步骤2)中所述混合有机溶剂体系选自乙腈、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的两种或多种。例如为乙腈与乙酸乙酯的混合、异丙醇与乙酸乙酯的混合、丙酮与乙酸乙酯的混合。在本发明优选的实施方式中，混合溶剂体系为乙腈与乙酸乙酯的混合溶剂，乙腈与乙酸乙酯的体积比为3:2。所述混合有机溶剂体系与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的质量比为5～6:1。在本发明优选的实施方式中，混合有机溶剂体系与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的质量比为5:1。
其中，伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯的反应温度为15～25℃。例如为15～20℃或20～25℃。在本发明优选的实施方式中，伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯的反应温度为20℃。伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯的反应时间为20～30h。例如为20～22h、22～24h、24～26h、26～28h或28～30h。在本发明优选的实施方式中，反应时间为24h。
步骤2)的具体过程为：将步骤1)获得的伏诺拉生游离碱加入混合有机溶剂中，加入氯化氢乙酸乙酯，反应结束后过滤、洗涤、干燥，得伏诺拉生盐酸盐粗品。所述洗涤采用乙酸乙酯洗涤。所述干燥采用真空干燥，真空干燥温度为40～45℃；在本发明优选的实施方式中，真空干燥温度为40℃。
本发明第二方面提供一种伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
(2)将步骤(1)得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品。
本发明伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法中，步骤(2)所述后处理采用盐析的方法。盐析采用的是21.5wt％～26.5wt％的盐溶液。所述盐溶液的浓度可以21.5wt％～22wt％、22wt％～23wt％、23wt％～24wt％、24wt％～25wt％或25％～26.5wt％。所述盐析采用的盐为氯化钠、氯化钾或硫酸钠中的一种。所述盐也可以为硫酸钾。盐为硫酸钾时，盐溶液为饱和硫酸钾溶液。在本发明优选的实施方式中，盐析采用的25wt％的氯化钠水溶液。
所述伏诺拉生盐酸盐粗品与盐溶液的质量比为1:10～1:15，例如为1:10～1:11、1:11～1:12、1:12～1:13、1:13～1:14或1:14～1:15。在本发明优选的实施方式中，所述伏诺拉生盐酸盐粗品与盐溶液的质量比为1:10。
盐析过程包括：于20～30℃下，将所述盐溶液以15～20ml/min的速率加于伏诺拉生盐酸盐粗品中，然后控制内温10～15℃搅拌2～3h。
步骤(2)的具体过程为：将步骤(1)获得的伏诺拉生盐酸盐粗品溶于水中，过滤，得滤液，于20～30℃下，在滤液中滴加入氯化钠水溶液控制内温10～15℃搅拌2～3h，过滤、干燥，得伏诺拉生盐酸盐精品；所述干燥采用真空干燥，真空干燥温度为50～55℃；在本发明优选的实施方式中，真空干燥温度为50℃。
本发明第三方面提供一种富马酸伏诺拉生精品的制备纯化方法，包括以下步骤：
S1、采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
S2、将步骤S1得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品；
S3、将步骤S2得到的伏诺拉生盐酸盐精品在碱中游离，并与富马酸反应生成富马酸伏诺拉生粗品；
S4、将步骤S3得到的富马酸伏诺拉生粗品重结晶得到富马酸伏诺拉生精品。
本发明通过伏诺拉生游离碱获得伏诺拉生盐酸盐，并进行盐析提纯，提纯后的伏诺拉生盐酸盐在碱中游离，与富马酸反应生成富马酸伏诺拉生粗品，然后通过一次重结晶获得富马酸伏诺拉生精品产品。
本发明的富马酸伏诺拉生精品的制备纯化方法中，还包括：所述与富马酸的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯的混合溶剂或乙醇、乙酸乙酯的混合溶剂。在本发明较佳的实施方式中，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯的混合溶剂。所述混合溶剂中甲醇与乙酸乙酯的体积比为1:5～1:6。在本发明优选的实施方式中，混合溶剂中甲醇与乙酸乙酯的体积比为1:5。
步骤S3中，所述碱为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液或氢氧化钠水溶液中的一种。在本发明优选的实施方式中，碱为碳酸钠水溶液。
步骤S3中，所述伏诺拉生盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.95～1:1.05。例如为1:0.95～1:1.00或1:1.00～1:1.05。在本发明优选的实施方式中，伏诺拉生盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.95。
本发明的富马酸伏诺拉生精品的制备纯化方法中，还包括：步骤S4中，所述重结晶的方法包括：于富马酸伏诺拉生粗品中加入甲醇和水，50～60℃溶解，加入活性炭，搅拌并趁热过滤，冷却析出固体。
步骤S4中，所述甲醇与水的混合液与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为8:1～12:1。例如为8:1～9:1、9:1～10:1、10:1～11:1或11:1～12:1。在本发明优选的实施方式中，甲醇与水的混合液与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为11:1。
步骤S4中，所述活性炭与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为1:20～1:25。例如为1:20～1:21、1:21～1:22、1:22～1:23、1:23～1:24或1:24～1:25。在本发明优选的实施方式中，活性炭与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为1:20。
步骤S3的具体过程为：先将步骤S2获得的伏诺拉生盐酸盐精品溶于乙酸乙酯中，降温至0～10℃，加入碱，待完全溶解后萃取，得有机层；配制甲醇、乙酸乙酯的混合溶剂，加入富马酸，升温至45-50℃，加入获得的有机层，保持温度反应0.5-1h，降温至5～10℃，继续反应2～3h；过滤、干燥，得富马酸伏诺拉生粗品。
本发明的富马酸伏诺拉生的制备纯化方法中，步骤S4中，重结晶的方法包括：于富马酸伏诺拉生粗品中加入甲醇和水，50～60℃溶解，加入活性炭，搅拌并趁热过滤，冷却析出固体。所述冷却析出固体分为两个阶段：第一阶段冷却至25～30℃析出部分固体，第二阶段冷却至5～10℃搅拌析晶2h。后处理为过滤、洗涤；所述洗涤采用甲醇淋洗。在本发明优选的实施方式中，重结晶过程中甲醇和水体积比为1:1。
实施例1
伏诺拉生游离碱的制备：
Figure BDA0004086403670000071
向3L反应瓶中加入792g甲醇，加入100g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.303mol)，搅拌降温至5℃，滴加115g甲胺甲醇溶液(30wt％)。滴毕，5℃保温反应3h后，内温降至0℃，分6次加入6.3g硼氢化钠(0.167mol)，加毕，控制内温0℃，保温反应2h，至原料基本消失。配制8.5％的稀盐酸溶液，滴加至反应瓶中，控制内温≤10℃，滴毕，搅拌，准备2530g乙酸乙酯，配制20％氯化钠水溶液2859g，分两次萃取，合并有机相，有机层减压浓缩至无溶剂蒸出，得到伏诺拉生游离碱。
实施例2
伏诺拉生盐酸盐粗品的制备
Figure BDA0004086403670000081
将实施例1获得的伏诺拉生游离碱加入300g乙腈与200g乙酸乙酯混合溶剂中机械搅拌溶清，溶清过后控制温度至10℃，缓慢滴加10wt％氯化氢乙酸乙酯溶液104.9g，滴加结束后20℃搅拌反应24小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，过滤，40℃真空干燥得到92.6g伏诺拉生盐酸盐粗品(0.242mol)，收率为80％。HPLC纯度为98.97％；附图3所示杂质的含量：杂质A为0.01％，杂质D为未检出，杂质E为0.07％，杂质F为0.50％，杂质L为0.20％，杂质M为未检出。
实施例3
伏诺拉生盐酸盐精品的制备
Figure BDA0004086403670000082
于3L反应瓶中加入900g水，开启搅拌，加入90g伏诺拉生盐酸盐(0.236mol)，室温下溶清后过滤，得滤液。配制900g 25wt％的氯化钠水溶液，室温下搅拌溶清；将配制的氯化钠水溶液20ml/min的速率加入滤液中，控制温度在20-30℃，加毕，控制内温10～15℃，搅拌3h，过滤，滤饼于50℃真空干燥过夜，收料，得到87.3g伏诺拉生盐酸盐精品(0.229mol)，收率97％，HPLC纯度为99.70％；附图4所示的杂质含量：杂质A为0.01％，杂质D为未检出，杂质E为0.06％，杂质F为0.02％，杂质L为0.08％，杂质M为未检出。
实施例4
富马酸伏诺拉生粗品的制备
Figure BDA0004086403670000091
于3L反应瓶中加入472.5g乙酸乙酯，加入78.9g伏诺拉生盐酸盐(0.207mol)，降温至0～10℃，加入272g 17.3％碳酸钠的水溶液，加毕，搅拌1～2h使固体完全溶解，加入乙酸乙酯和水，萃取两次，得有机层；反应瓶中依次加入75g甲醇、405g乙酸乙酯，开启搅拌，加入22.85g富马酸(0.197mol)，升温至50℃，搅拌；加入上述有机层，控制内温50℃，搅拌1h，降温至10℃，搅拌3h，过滤，干燥，收料，得到86.2g富马酸伏诺拉生粗品(0.187mol)，收率90.4％。HPLC纯度为99.77％；附图5所示杂质的含量：杂质A为0.005％，杂质D为未检出，杂质E为0.06％，杂质F为0.004％，杂质L为0.05％，杂质M为未检出。
实施例5
富马酸伏诺拉生精品的制备
Figure BDA0004086403670000092
于2L反应瓶中加入412.5g甲醇和412.5g纯化水，开启搅拌，加入75g富马酸伏诺拉生粗品(0.163mol)，升温至50℃溶解，加入活性炭3.75g，控制内温50℃搅拌30min，趁热过滤，滤液冷却至室温析出固体，再冷却至5℃搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用75g甲醇淋洗，过滤，干燥，收料，得到64g富马酸伏诺拉生精品(0.139mol)，收率85.3％。HPLC纯度为99.89％，炽灼残渣0.02％，氯化物小于0.02％；附图6所示杂质的含量：杂质A为0.004％，杂质D为未检出，杂质E为0.03％，杂质F为未检出，杂质L为未检出，杂质M为未检出。
对比例1
将10.0g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和甲醇50mL加入反应瓶中，搅拌加入6.0g(0.0580mol)甲胺甲醇溶液(30wt％)，5℃搅拌反应1小时，降温至0℃，加入0.77g硼氢化钠(0.0204mol)，加完后保温1小时，滴加20mL水淬灭反应，搅拌0.5小时，减压浓缩除去甲醇，残余物中加入100mL乙酸乙酯和10mL水，分液，取有机相水洗，有机相中滴加稀盐酸至pH为1，常温搅拌0.5小时，加入5％氯化钠溶液，搅拌，无固体析出。
对比例2
实验步骤同对比例1至有机相中滴加稀盐酸至pH为2，常温搅拌0.5小时，加入5％氯化钠溶液，搅拌，无固体析出。
对比例3
实验步骤同对比例1至有机相中滴加稀盐酸至pH为3，常温搅拌0.5小时，加入5％氯化钠溶液，搅拌，无固体析出。
对比例4
实验步骤同对比例1至有机相中滴加稀盐酸至pH为4，常温搅拌0.5小时，加入5％氯化钠溶液，搅拌，无固体析出。
对比例1～4采用稀盐酸成盐，然后通过氯化钠盐溶液盐析，但是均无固体析出。对比例1～2是由于pH值过低，析出了黑色油状物质，可能是因为部分杂质在乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液中的溶解度过低，导致析出黑色油状杂质。对比例3～4中也无固体析出，是因为伏诺拉生盐酸盐在水中的溶解度非常大，易溶于水(1g的伏诺拉生盐酸盐在5ml水中能够全部溶解)，而5％的氯化钠水溶液不能够使伏诺拉生盐酸盐析出固体。
对比例5
伏诺拉生盐酸盐粗品的制备
方法与实施例2的不同之处在于：将实施例1获得的伏诺拉生游离碱加入500g乙腈溶剂中机械搅拌溶清，其余步骤与实施例2相同。得到的49g伏诺拉生盐酸盐粗品，收率42.6％，HPLC纯度为97.24％；附图7所示杂质的含量：杂质A为0.01％，杂质D为0.13％，杂质E为0.25％，杂质F为0.25％，杂质L为0.02％，杂质M为未检出。说明采用单一有机溶剂制备伏诺拉生盐酸盐粗品的产率较低。
对比例6
伏诺拉生盐酸盐粗品的制备
方法与实施例2的不同之处在于：溶清过后控制温度至10℃，缓慢滴加8wt％氯化氢乙酸乙酯溶液104.9g，滴加结束后20℃搅拌反应24小时，其余步骤与实施例2相同。得到的71.3g伏诺拉生盐酸盐粗品，收率62％，HPLC纯度为95.89％；附图8所示杂质的含量：杂质A为0.01％，杂质D为0.27％，杂质E为0.92％，杂质F为1.06％，杂质L为0.08％，杂质M为未检出。说明在其他条件不变的情况下，较低浓度的氯化氢乙酸乙酯溶液会引起产品产率的降低。
对比例7
伏诺拉生盐酸盐粗品的制备
方法与实施例2的不同之处在于：溶清过后控制温度至10℃，缓慢滴加10wt％氯化氢乙酸乙酯溶液145g，滴加结束后20℃搅拌反应24小时，其余步骤与实施例2相同。得到的79.4g伏诺拉生盐酸盐粗品，收率69％，HPLC纯度为96.91％；附图9所示杂质的含量：杂质A为0.01％，杂质D为0.24％，杂质E为0.24％，杂质F为1.72％，杂质L为0.23％，杂质M为未检出。对比例6增大了氯化氢的比例，但是伏诺拉生盐酸盐粗品的产率相对于对比文件2反而降低，说明过量的氯化氢对伏诺拉生盐酸盐粗品的制备具有不利的作用。
对比例8
伏诺拉生盐酸盐精品的制备
采用对比例6得到的伏诺拉生盐酸盐粗品，室温下溶清后过滤，得粗品滤液，备用。
配制900g 25wt％的氯化钠水溶液直接加入粗品滤液中，控制温度在20～30℃，加毕，继续保持温度20～30℃搅拌3h，过滤，其余步骤与实施例3相同。得到的76.5g伏诺拉生盐酸盐精品，收率85％，HPLC纯度为98.90％；附图10所示杂质的含量：杂质A为0.004％，杂质D为0.26％，杂质E为0.16％，杂质F为0.25％，杂质L为0.08％，杂质M为未检出。对比例8中盐析过程将盐溶液直接全部加入粗品滤液中，然后在20～30℃下搅拌3h，得到的伏诺拉生盐酸盐精品的收率及纯度均不及实施例3，说明盐溶液的缓慢加入过程以及内温的控制是伏诺拉生盐酸盐精品收率及纯化程度的关键条件。
对比例9
伏诺拉生盐酸盐精品的制备
采用对比例7得到的伏诺拉生盐酸盐粗品，室温下溶清后过滤，得粗品滤液，备用。
配制900g 15wt％的氯化钠水溶液，室温下搅拌溶清；将配制的氯化钠水溶液缓慢滴加加入粗品滤液中，其余步骤与实施例3相同。得到的32g伏诺拉生盐酸盐精品，收率35.5％，HPLC纯度为99.02％；附图11所示杂质的含量：杂质A为0.01％，杂质D为0.11％，杂质E为0.22％，杂质F为0.03％，杂质L为0.01％，杂质M为未检出。对比例9降低盐溶液的浓度为15wt％，导致伏诺拉生盐酸盐精品的收率急速下降，说明盐溶液的浓度是盐析过程产品收率控制的关键因素。
综上所述，本发明富马酸伏诺拉生的制备方法依次通过制备伏诺拉生盐酸盐粗品、盐析制备伏诺拉生盐酸盐精品、甲醇/水和活性炭进行重结晶使得到的富马酸伏诺拉生能够除去通过普通重结晶精制方法难以除去的杂质A～M，且本发明的方法有机合成废液少，且制备过程中不需采用高沸点溶剂，降低了为烘干高沸点溶剂而产生潜在杂质的风险，即本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法通过盐析、重结晶易于除去多个杂质，产品产率高、结晶次数少、合成成本低，且产品质量高，易于工业化生产。所以本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺缩合，并经还原，得到伏诺拉生游离碱；
2)将步骤1)得到的伏诺拉生游离碱与氯化氢乙酸乙酯溶液在混合有机溶剂体系中反应，得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品。
2.如权利要求1所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于，还包括以下特征的一项或多项：
a、步骤1)中所述还原在还原剂存在下进行；
b、步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的反应在溶剂存在条件下进行；
c、步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的反应在0～10℃下进行；
d、步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1.30～1:3.68；
e、步骤2)中所述氯化氢乙酸乙酯溶液浓度为10wt％～14wt％；
f、步骤2)中所述氯化氢乙酸乙酯溶液中的氯化氢与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比为0.95:1～1.2:1；
g、步骤2)中所述混合有机溶剂体系选自乙腈、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的两种或多种。
3.如权利要求2所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于，还包括以下特征的一项或多项：
a1、步骤1)中所述还原剂为硼氢化钠；
a2、步骤1)中所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1:0.45～1:0.70；
g1、步骤2)中所述混合有机溶剂体系与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的质量比为5～6:1。
4.一种伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
(2)将步骤(1)得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品。
5.如权利要求4所述的伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述后处理采用盐析的方法。
6.如权利要求5所述的伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，其特征在于，所述盐析采用的是21.5wt％～26.5wt％的盐溶液；
和/或，所述盐析采用的盐为氯化钠、氯化钾或硫酸钠中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的伏诺拉生盐酸盐精品的制备方法，其特征在于，所述伏诺拉生盐酸盐粗品与所述盐溶液的质量比为1:10～1:15；
和/或，所述盐析包括：于20～30℃下，将所述盐溶液以15～20ml/min的速率加于伏诺拉生盐酸盐粗品中，然后控制内温10～15℃搅拌2～3h。
8.一种富马酸伏诺拉生精品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、采用权利要求1～3任一项所述的伏诺拉生盐酸盐粗品的制备方法得到所述伏诺拉生盐酸盐粗品；
S2、将步骤S1得到的伏诺拉生盐酸盐粗品进行后处理，得到伏诺拉生盐酸盐精品；
S3、将步骤S2得到的伏诺拉生盐酸盐精品在碱中游离，并与富马酸反应生成富马酸伏诺拉生粗品；
S4、将步骤S3得到的富马酸伏诺拉生粗品重结晶得到富马酸伏诺拉生精品。
9.如权利要求8所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述与富马酸的反应在有机溶剂中进行；
和/或，步骤S3中，所述碱为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液或氢氧化钠水溶液中的一种；
和/或，步骤S3中，所述伏诺拉生盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.95～1:1.05；
和/或，步骤S4中，所述重结晶的方法包括：于富马酸伏诺拉生粗品中加入甲醇和水，50～60℃溶解，加入活性炭，搅拌并趁热过滤，冷却析出固体。
10.如权利要求9所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯的混合溶剂或乙醇、乙酸乙酯的混合溶剂；
和/或，步骤S4中，所述甲醇与水的混合液与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为8:1～12:1；
和/或，步骤S4中，所述活性炭与富马酸伏诺拉生粗品的质量比为1:20～1:25。
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