CN118084686A - 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 - Google Patents
一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118084686A CN118084686A CN202410174320.2A CN202410174320A CN118084686A CN 118084686 A CN118084686 A CN 118084686A CN 202410174320 A CN202410174320 A CN 202410174320A CN 118084686 A CN118084686 A CN 118084686A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bitartrate
- drying
- solvent
- meta
- mass ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 46
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims abstract description 11
- MIINHRNQLVVCEW-UHFFFAOYSA-N 132-16-1 Chemical compound [Fe+2].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 MIINHRNQLVVCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 abstract 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- UHKHUAHIAZQAED-UHFFFAOYSA-N phthalocyaninatoiron Chemical compound [Fe].N=1C2=NC(C3=CC=CC=C33)=NC3=NC(C3=CC=CC=C33)=NC3=NC(C3=CC=CC=C33)=NC3=NC=1C1=CC=CC=C12 UHKHUAHIAZQAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 preferably Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- ZTWVBNJULCMYGU-UHFFFAOYSA-M C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)[Mg]Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)[Mg]Cl ZTWVBNJULCMYGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种重酒石酸间羟胺及其制备方法。包括以下步骤：(1)将间羟基苯甲醛用无水四氢呋喃溶解，控温滴加甲基氯化镁，升温反应，加盐酸淬灭，溶剂萃取，有机层干燥、浓缩，加溶剂打浆、过滤、烘干，得中间体1；(2)中间体1加入异丙醇和甲苯混合溶剂溶解，升温反应，加盐酸淬灭，溶剂萃取，有机层干燥、浓缩，加溶剂打浆、过滤、烘干，得中间体2；(3)中间体2加入甲醇水溶液溶解，加入酞箐铁(Ⅱ)室温反应，过滤、浓缩、活性炭脱色，加入L‑(+)酒石酸成盐，得重酒石酸间羟胺粗品；(4)粗品在结晶溶剂中重结晶，烘干即得重酒石酸间羟胺。本发明合成路线简洁、高效，可避免格氏反应引发及氢化操作，所得产品的纯度达99.96％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺及其制备方法。
背景技术
重酒石酸间羟胺是重酒石酸间羟胺属于心血管***疾病的治疗药物，主要作用于α受体。具体而言：可以直接兴奋α受体、能够收缩血管，持续性的升高收缩压和舒张压、也可以增强心肌收缩力。现有技术中，工业化生产重酒石酸间羟胺的工艺反应原理是：将格氏试剂与酰胺发生酮化反应制备苯酮后，经还原得到最终产品。
另外，中国专利CN106748818A公开了：以间羟基苯甲醛和硝基乙烷为原料，在手型催化剂作用下得到符合终产物立体构型的加成产物后，再经还原反应后成盐得到目标产物。选用手性催化剂实现了对加成产物的立体构型控制，但是，硝基乙烷用量较大，在生产中安全风险较大。胡卫东等人申请的专利CN114478273A在专利CN106748818A的基础上，引入配体和金属催化剂，但该方法仍需使用硝基乙烷且收率偏低。
中国专利CN114835592A提供的合成路线如下：
该方法使用异丙醇铝催化还原时，手性选择性较高。但是，整体收率偏低，而且，使用的关键物料3-苄氧基苯基氯化镁尚没有厂家进行商业化生产，导致原料价格昂贵。另外，此方案中脱保护基需进行氢化，不适宜进行大规模工业化生产。
中国专利CN114315614A提供的合成路线如下：
该方法同样使用异丙醇铝催化还原时，手性选择性较高。但在，合成过程中需涉及格氏反应引发、氢化生产等危险操作，存在一定隐患，也对生产设备要求较高。
中国专利CN107311875采用以下路线制备重酒石酸间羟胺：
但是，该合成路线的步骤较长，且该路线没有手性选择性，手性拆分成本较大。
综上，如何提供一种合成路线简化、工艺安全性高、能够高效低成本制备重酒石酸间羟胺的方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重酒石酸间羟胺的制备方法，可有效控制反应温度、合成路线精简、易于操作、安全性高等优点。
为实现上述目的，本发明提供一种重酒石酸间羟胺的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将间羟基苯甲醛用无水四氢呋喃溶解，控温滴加甲基氯化镁，缓慢升温至0～5℃反应1～6h，加盐酸淬灭后加萃取溶剂1萃取，收集有机相干燥、浓缩，加有机溶剂1打浆、过滤、收集固体烘干，得中间体1；
(2)步骤(1)所得中间体1加入异丙醇和甲苯混合溶剂溶解，升温反应，加盐酸淬灭后加萃取溶剂2萃取，收集有机相干燥、浓缩，加有机溶剂2打浆、过滤、收集固体烘干，得中间体2；
(3)步骤(1)所得中间体2加入甲醇水溶液溶解，加入酞箐铁(Ⅱ)室温反应，反应液经过滤、浓缩、活性炭脱色，加入L-(+)酒石酸成盐，得重酒石酸间羟胺粗品；
(4)重酒石酸间羟胺粗品在结晶溶剂中重结晶，烘干即得重酒石酸间羟胺。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述无水四氢呋喃和间羟基苯甲醛的质量比为4～5：1。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述甲基氯化镁浓度为2.5～3.5mol/L，所述甲基氯化镁的滴加温度为-10～0℃，优选的，所述甲基氯化镁浓度为3.0mol/L。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述甲基氯化镁和间羟基苯甲醛的质量比为2.5～4：1。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述缓慢升温速率为5～10℃/h。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述加盐酸淬灭的具体操作是：在反应物中加入盐酸和纯化水搅拌反应；优选的，所述盐酸和间羟基苯甲醛的质量比为0.4～1.0：1，所述盐酸和纯化水的质量比为1：20～40，所述搅拌反应时间为0.1～0.5h；更优选的，所述盐酸的质量浓度为36％～38％。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述盐酸淬灭温度为0～5℃。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述萃取溶剂1包括乙酸乙酯，所述萃取溶剂1和间羟基苯甲醛的质量比为2～8：1。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述有机相干燥方法可采用本领域技术人员的常规方法，例如加入无水硫酸钠，优选的，所用无水硫酸钠和间羟基苯甲醛的质量比为0.1～0.5：1。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述有机溶剂1包括正庚烷，所述正庚烷和间羟基苯甲醛的质量比为1～4：1。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述打浆时间为30min。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述固体烘干方法可采用本领域技术人员的常规方法，例如真空环境中烘干，优选的，所述真空烘干的真空度≥-0.08Mpa，烘干温度为50～60℃。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述异丙醇、甲苯和中间体1的质量比为4～5：0.4～0.6：1。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述升温反应温度为55～60℃，升温反应时间为4～7h。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述加盐酸淬灭的具体操作是：在反应物中加入盐酸和纯化水搅拌反应；优选的，所述盐酸和中间体1的质量比为0.15～0.25：1，所述盐酸和纯化水的质量比为1：10～20，所述搅拌反应时间为0.1～0.5h；更优选的，所述盐酸的质量浓度为36％～38％。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述盐酸淬灭温度为0～25℃。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述萃取溶剂2包括乙酸乙酯，所述萃取溶剂2和中间体1的质量比为3～8：1。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述有机相干燥方法可采用本领域技术人员的常规方法，例如加入无水硫酸钠，优选的，所用无水硫酸钠和中间体1的质量比为0.2～0.5：1。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述有机溶剂2包括正庚烷、异丙醇中的一种或两种；所述有机溶剂2和中间体1的质量比为2.4～3.6：1；优选的，所述有机溶剂2为正庚烷和异丙醇的混合溶剂；更优选的，所述正庚烷、异丙醇和中间体1的质量比为2～3：0.4～0.6：1。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述打浆时间为20～60min。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述固体烘干方法可采用本领域技术人员的常规方法，例如真空环境中烘干，优选的，所述真空烘干的真空度≥-0.08Mpa，烘干温度为50～60℃。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述甲醇水溶液由甲醇与纯化水混合得到；所述甲醇、纯化水和中间体2的质量比为3.5～4.0：0.15～0.25：1。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述酞箐铁(Ⅱ)CAS号是132-16-1，分子式是C32H16FeN8，分子量是568.37，其结构式如式1所示：
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述酞箐铁(Ⅱ)和中间体2的质量比为0.006～0.010：1。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，加入酞箐铁(Ⅱ)后，所述反应时间为10～20h。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述活性炭脱色的具体操作是：浓缩后加入甲醇和活性炭，升温至60～70℃回流0.5～1h；优选的，所述活性炭用量为中间体2质量的0.1～0.2倍，所述甲醇和活性炭的质量比为80～120：3。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述L-(+)酒石酸和中间体2的质量比为1.2～1.5：1。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述加入L-(+)酒石酸后成盐反应温度为50～60℃，反应时间为1～2h。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述结晶溶剂包括甲醇。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述重结晶的具体操作是：在重酒石酸间羟胺粗品中加入纯化水和甲醇，升温回流，过滤，滤液中加入结晶溶剂再次升温回流，降温结晶；优选的，所述纯化水、甲醇和粗品的质量比为0.5～1.0：0.8～1.2：1；所述结晶溶剂和重酒石酸间羟胺粗品的质量比为2～4：1；所述升温回流温度为60～70℃，回流时间为10～15min。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述结晶温度为0～5℃，结晶时间为1～2h。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述烘干方法可采用本领域技术人员的常规方法，例如真空环境中烘干，优选的，所述真空烘干的真空度≥-0.08MPa，烘干温度为40～60℃。
本发明的另一目的在于提供上述任意一种方法制备得到的重酒石酸间羟胺。本发明方法所得重酒石酸间羟胺纯度为在99.96％以上，具有广阔的应用前景。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：
本提供了一种兼顾高收率和高纯度的重酒石酸间羟胺的制备方法，整体合成路线简洁、高效。可避免格氏反应引发及氢化操作，减少了对设备和能耗的依赖，总摩尔收率达60％以上，具有工艺操作简单、重复性强、安全环保等诸多优点，尤其适合大规模工业化生产。
本发明方法所得重酒石酸间羟胺产品的纯度高达99.96％以上，品质优异。
附图说明
从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
本发明实施例通过提供一种重酒石酸间羟胺及其制备方法，解决现有技术中合成重酒石酸间羟胺路线复杂、反应温度高等问题。本发明具体合成路线如图1所示。
下面通过具体实施例详细说明本申请的技术方案：
若未特别指明，本发明中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，本发明中所用的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。本发明所用试剂如无特殊说明均为分析纯。本发明实施例中所用盐酸的质量浓度为36％。本发明中所述室温为10～30℃。
实施例1
(1)取24.4g间羟基苯甲醛及100g无水四氢呋喃于三口瓶中，降温至-10℃后，氮气保护下，控温-10～0℃滴加73.8g 3.0mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；滴加完毕后缓慢升温至5℃后，开始控温0～5℃反应3h；控温0～5℃加入300g纯化水及10g盐酸搅拌0.5h，加140g乙酸乙酯萃取；有机相加入9g无水硫酸钠干燥10min，抽滤，滤液减压蒸馏至大量固体析出后加50g正庚烷打浆30min，降温至0℃后过滤，滤饼控温50～55℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得28.9g中间体1；
(2)将28.9g中间体1加130g异丙醇、15g甲苯溶解后，升温至55℃回流反应4h，降温至0℃后，控温0～25℃加入100g纯化水及6g盐酸搅拌0.5h，加174g乙酸乙酯萃取；有机相加8g无水硫酸钠干燥10min后过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出后加入60g正庚烷与12g异丙醇混合溶剂打浆0.5h，降温至5℃后抽滤，滤饼控温50～52℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得25.3g中间体2；
(3)25.3g中间体2转入三口瓶中，加100g甲醇、5g纯化水及0.2g酞箐铁(Ⅱ)，控温10～20℃反应20h，过滤，控制水浴≤40℃减压浓缩至大量固体析出后，加入100g甲醇及3g活性炭，升温至65℃回流0.5h，降温至35℃后过滤，滤液控温30℃加入30.5gL-(+)酒石酸，升温至50～52℃反应1h，降温至5℃，抽滤得47.1g重酒石酸间羟胺粗品；
(4)47.1g重酒石酸间羟胺粗品转入三口瓶，加25g纯化水溶解后，加入45g甲醇升温至65℃回流，趁热过滤后，向滤液中缓慢加入136g甲醇，升温至65℃回流15min，降温至2℃，控温0～2℃结晶1.5h，过滤，控温40～42℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得43.9g重酒石酸间羟胺成品，总摩尔收率为60.18％，纯度99.99％。
实施例2
(1)取24.4g间羟基苯甲醛及100g无水四氢呋喃于三口瓶中，降温至-8℃后，氮气保护下，控温-8～0℃滴加75.4g 3.0mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；滴加完毕后缓慢升温至5℃，控温0～5℃反应4h；控温0～5℃加入300g纯化水及10g盐酸搅拌0.5h，加60g乙酸乙酯萃取；有机相加入12g无水硫酸钠干燥10min，抽滤，滤液减压蒸馏至大量固体析出后加50g正庚烷打浆30min，降温至5℃后过滤，滤饼控温50℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得29.3g中间体1；
(2)将29.3g中间体1加130g异丙醇、15g甲苯溶解后，升温至55℃,控温55～58℃反应4h，降温至0℃后，控温0～25℃加入100g纯化水及6g盐酸搅拌0.5h，加176g乙酸乙酯萃取；有机相加8g无水硫酸钠干燥10min后过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出后加入60g正庚烷与12g异丙醇混合溶剂打浆0.5h，降温至5℃后抽滤，滤饼控温50～52℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得26.3g中间体2；
(3)26.3g中间体2转入三口瓶中，加100g甲醇、5g纯化水及0.2g酞箐铁(Ⅱ)，控温10～15℃反应18h，过滤，控制水浴≤40℃减压浓缩至大量固体析出后，加入100g甲醇及3g活性炭，升温至65℃回流0.5h，降温至35℃后过滤，滤液控温30℃加入34.2gL-(+)酒石酸，升温至50～52℃反应1h，降温至5℃，抽滤得48.2g重酒石酸间羟胺粗品；
(4)48.2g重酒石酸间羟胺粗品转入三口瓶，加25g纯化水溶解后，加入45g甲醇升温至65℃回流，趁热过滤后，向滤液中缓慢加入160g甲醇，升温至67℃回流15min，降温至1℃后，控温0～1℃结晶2h，过滤，控温40～42℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得44.8g重酒石酸间羟胺成品，总摩尔收率61.41％，纯度99.99％。
实施例3
(1)取24.4g间羟基苯甲醛及100g无水四氢呋喃于三口瓶中，降温至-10℃后，氮气保护下，控温-10～0℃滴加75g 3.0mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；滴加完毕后缓慢升温至5℃，控温0～5℃反应4.5h；控温0～5℃加入300g纯化水及10g盐酸搅拌0.5h，加60g乙酸乙酯萃取；有机相加入12g无水硫酸钠干燥10min，抽滤，滤液减压蒸馏至大量固体析出后加56g正庚烷打浆30min，降温至0℃后过滤，滤饼控温40～43℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得29.9g中间体1；
(2)将29.9g中间体1加130g异丙醇、15g甲苯溶解后，升温至55℃，开始控温55～57℃反应4h，降温至0℃后，控温0～25℃加入100g纯化水及6g盐酸搅拌0.5h，加174g乙酸乙酯萃取；有机相加8g无水硫酸钠干燥15min后过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出后加入60g正庚烷与12g异丙醇混合溶剂打浆0.5h，降温至5℃后抽滤，滤饼控温50℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得26.3g中间体2；
(3)26.3g中间体2转入三口瓶中，加100g甲醇、5g纯化水及0.2g酞箐铁(Ⅱ)，控温10～15℃反应18h，过滤，控制水浴≤40℃减压浓缩至大量固体析出后，加入100g甲醇及3g活性炭，升温至65℃回流0.5h，降温至35℃后过滤，滤液控温30℃加入34.4gL-(+)酒石酸，升温至50～52℃反应1h，降温至5℃，抽滤得47.8g重酒石酸间羟胺粗品；
(4)47.8g重酒石酸间羟胺粗品转入三口瓶，加25g纯化水溶解后，加入45g甲醇升温至65℃回流，趁热过滤后，向滤液中缓慢加入170g甲醇，升温至65℃回流15min，降温至0℃后，控温0～2℃结晶1.5h，过滤，控温40～42℃减压干燥至干燥失重≤0.5％得43.9g重酒石酸间羟胺成品，总摩尔收率60.18％，纯度100％。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将间羟基苯甲醛用无水四氢呋喃溶解，控温滴加甲基氯化镁，缓慢升温至0～5℃反应1～6h，加盐酸淬灭后加萃取溶剂1萃取，收集有机相干燥、浓缩，加有机溶剂1打浆、过滤、收集固体烘干，得中间体1；
(2)步骤(1)所得中间体1加入异丙醇和甲苯混合溶剂溶解，升温反应，加盐酸淬灭后加萃取溶剂2萃取，收集有机相干燥、浓缩，加有机溶剂2打浆、过滤、收集固体烘干，得中间体2；
(3)步骤(1)所得中间体2加入甲醇水溶液溶解，加入酞箐铁(Ⅱ)室温反应，反应液经过滤、浓缩、活性炭脱色，加入L-(+)酒石酸成盐，得重酒石酸间羟胺粗品；
(4)重酒石酸间羟胺粗品在结晶溶剂中重结晶，烘干即得重酒石酸间羟胺。
2.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述甲基氯化镁和间羟基苯甲醛的质量比为2.5～4：1，所述甲基氯化镁浓度为2.5～3.5mol/L，所述甲基氯化镁的滴加温度为-10～0℃。
3.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述萃取溶剂1包括乙酸乙酯，所述萃取溶剂1和间羟基苯甲醛的质量比为2～8：1；
所述有机溶剂1包括正庚烷，所述正庚烷和间羟基苯甲醛的质量比为1～4：1。
4.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述异丙醇、甲苯和中间体1的质量比为4～5：0.4～0.6：1。
5.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述萃取溶剂2包括乙酸乙酯，所述萃取溶剂2和中间体1的质量比为3～8：1；
所述有机溶剂2包括正庚烷、异丙醇中的一种或两种，所述有机溶剂2和中间体1的质量比为2.4～3.6：1。
6.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(3)中，所述酞箐铁(Ⅱ)的结构式如式1所示：
7.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(3)中，所述酞箐铁(Ⅱ)和中间体2的质量比为0.006～0.010：1。
8.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，
步骤(3)中，所述L-(+)酒石酸和中间体2的质量比为1.2～1.5：1。
9.如权利要求1-8中任意一项所述方法制备得到的重酒石酸间羟胺。
10.如权利要求9所述的重酒石酸间羟胺，其特征在于，所述重酒石酸间羟胺纯度为在99.96％以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410174320.2A CN118084686A (zh) | 2024-02-07 | 2024-02-07 | 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410174320.2A CN118084686A (zh) | 2024-02-07 | 2024-02-07 | 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118084686A true CN118084686A (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=91162730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410174320.2A Pending CN118084686A (zh) | 2024-02-07 | 2024-02-07 | 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118084686A (zh) |
-
2024
- 2024-02-07 CN CN202410174320.2A patent/CN118084686A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN118084686A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法 | |
| CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN115557928A (zh) | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 | |
| CN114671859A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN111362989B (zh) | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 | |
| CN113480588A (zh) | 一种甲丙雌二醚的制备方法 | |
| CN105503986A (zh) | 一种醋酸***龙的制备方法 | |
| CN111018928A (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN117510367B (zh) | 头孢克肟侧链开环酸的制备方法 | |
| CN113788872B (zh) | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 | |
| CN114685410B (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| CN109912552B (zh) | 一种布格呋喃及其中间体的制备方法 | |
| CN114890902B (zh) | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN115536494B (zh) | 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法 | |
| CN113527250B (zh) | 辛波莫德中间体及其制备方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN114315588A (zh) | 一种邻硝基苯甲醛的制备方法 | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| CN115925545A (zh) | 一种一锅法合成dl-扁桃酸的方法 | |
| CN114478271A (zh) | 琥珀酸去甲文拉法辛制备方法 | |
| CN114751884A (zh) | 一种（3s,4r）-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法 | |
| CN114195645A (zh) | 一种邻硝基苯甲醛的制备方法 | |
| CN111233835A (zh) | 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication |