CN115990264A - 一种ptk7靶向核酸适体偶联药物 - Google Patents

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谭蔚泓
刘湘圣
何嘉轩
苏敏慧
符婷
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Abstract

本发明公开了一种PTK7靶向核酸适体偶联药物，属于生物医药技术领域，包括，PTK7靶向核酸适体和细胞毒药物；细胞毒药物为含连接子的澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物。PTK7靶向核酸适体由SEQ ID NO.1的序列组成，细胞毒药物为澳瑞他汀E或其衍生物、澳瑞他汀F或其衍生物、澳瑞他汀‑0101或其衍生物中的至少一种。本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物为靶向PTK7的核酸适体与靶向药物中常用的细胞毒药物澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物的偶联药物，实现澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物的靶向递送，可以实现PTK7高表达恶性肿瘤的靶向治疗，用于PTK7高表达恶性肿瘤的预防或治疗。

Description

一种PTK7靶向核酸适体偶联药物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种PTK7靶向核酸适体偶联药物。
背景技术
核酸适体是一种类似抗体的、能够特异性结合靶蛋白的寡核苷酸序列。核酸适体可化学合成，与抗体相比更易修饰且更稳定，具有更小的尺寸和机体免疫反应，因此在肿瘤的诊断与治疗中具有广泛的应用。将药物分子与核酸适体偶联能够提高药物分子的水溶性及在肿瘤细胞中的富集，降低药物分子对正常细胞的毒副作用，实现药物分子的靶向递送。
PTK7，蛋白酪氨酸激酶7 (Protein tyrosine kinase 7)，是Wnt通路中的一种受体酪氨酸激酶，参与造血和体细胞祖细胞以及干细胞发育过程中的Wnt信号转导。它在多种肿瘤类型中过表达，包括晚期三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌和食管癌等。此外，PTK7表达与***转移相关，同时在肿瘤复发和进展密切相关肿瘤起始细胞(TIC)或肿瘤干细胞(CSC)以及基质细胞中高表达。发展以PTK7为靶点的靶向药物有望成为克服三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤药物疗效有限的难题。例如，中国专利申请公布号CN 113491773 A公开了一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途，通过将PTK7靶向核酸适体与药物分子康普瑞汀及青蒿素偶联构建PTK7靶向核酸适体偶联药物，实现了PTK7高表达细胞及肿瘤的有效抑制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以实现PTK7高表达恶性肿瘤的靶向治疗，用于PTK7高表达恶性肿瘤的预防或治疗的PTK7靶向核酸适体偶联药物。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种PTK7靶向核酸适体偶联药物，包括，PTK7靶向核酸适体和含连接子的细胞毒药物；其中，细胞毒药物为澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物。
本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物为靶向PTK7的核酸适体与靶向药物中常用的细胞毒药物澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物的偶联药物，实现澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物的靶向递送，可以实现PTK7高表达恶性肿瘤的靶向治疗，用于PTK7高表达恶性肿瘤的预防或治疗。此外，本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物用于PTK7高表达细胞及高表达肿瘤模型的靶向治疗，其中，对三阴性乳腺癌SUM149细胞具有良好的抑制效果，IC50值为600nM；对卵巢癌OVCAR3细胞具有良好的抑制效果，IC50值为60nM；对结直肠癌HCT116细胞具有良好的抑制效果，IC50值为200nM；本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对三阴性乳腺癌PDX模型可实现100%客观响应率和完全缓解，解决了澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物在动物模型中药物效果差的技术问题。
在一优选实施例中，PTK7靶向核酸适体由SEQ ID NO.1的序列组成。
在一优选实施例中，PTK7靶向核酸适体为巯基修饰的PTK7靶向核酸适体。优选地，PTK7靶向核酸适体为巯基修饰的sgc8c，即，PTK7靶向核酸适体为SH-sgc8c。
在一优选实施例中，细胞毒药物为一甲基澳瑞他汀E或其衍生物、一甲基澳瑞他汀F或其衍生物、澳瑞他汀-0101或其衍生物中的至少一种。
在一优选实施例中，细胞毒药物为VcMMAE。
本发明还提供一种上述的PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，包括，将PTK7靶向核酸适体中与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂偶联，获得PTK7靶向核酸适体偶联药物。
在一优选实施例中，偶联方法包括包括巯基-马来酰亚胺偶联、叠氮-炔烃偶联或氨基-羧基偶联。
在一优选实施例中，PTK7靶向核酸适体与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂的摩尔比为1:2-6。
在一优选实施例中，一种PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，包括，
将PTK7靶向核酸适体溶液和VcMMAE溶液混合，PTK7靶向核酸适体与VcMMAE的摩尔比为1:2-6，然后在温度为4-40℃的条件下搅拌反应2-36小时，纯化，冷冻干燥得到PTK7靶向核酸适体偶联药物。
优选地，PTK7靶向核酸适体为巯基修饰的sgc8c。
更优选地，巯基修饰的Sgc8c的合成方法，包括如下步骤：
1）使用DNA合成仪进行固相合成；
2）将3’thiol S-S CPG置于合成槽中，在软件中输入相应序列开始合成，同时保留最后一个碱基上的DMT保护基；
3）将CPG取出并加入200-500μL 浓度为20-50wt%的浓氨水，并在50-80℃下加热1-5h，随后加入20-50μL 浓度为1-5M的NaCl溶液以及0.2-2mL无水乙醇沉淀，离心弃去上清后加入ddH2O复溶得到DNA粗产物；
4）使用HPLC进行纯化，冻干。
5）在冻干产物中加入浓度为60-90wt%的醋酸水溶液，在25-50℃下处理0.5-2h，脱去DMT保护基使5端羟基露出，随后再次进行沉淀收集，得到巯基修饰的Sgc8c。
优选地，PTK7靶向核酸适体溶液用溶剂为水、无核酸酶水、磷酸盐缓冲液、三乙基乙酸铵缓冲液中的一种或几种组合。为了保证小分子的溶解，更优选地，核酸适体溶液用溶剂中至少含有30v/v%乙腈。
优选地，PTK7靶向核酸适体溶液的浓度为0.1-2mM。更优选地，PTK7靶向核酸适体溶液的浓度为0.8-1mM。
优选地，VcMMAE溶液用溶剂为乙腈水溶液。更优选地，乙腈和水的体积比乙腈/水=1/（0.5-3.0）。进一步地，乙腈和水的体积比乙腈/水=1/（0.5-1.5）。
优选地，VcMMAE溶液的浓度为10-50mM。更优选地，VcMMAE溶液的浓度为35-40mM。
优选地，纯化选用高效液相色谱、尺寸排阻色谱、凝胶电泳中的一种或几种方法组合进行纯化。
优选地，纯化选用高效液相色谱，分离介质为C18柱，流动相A为TEAA 缓冲液，流动相B为ACN。更优选地，纯化选用高效液相色谱，分离介质为SHIMADZU C18柱，流动相A为 pH7.0、0.1M的TEAA 缓冲液，流动相B为ACN。
本发明还提供一种上述的PTK7靶向核酸适体偶联药物在制备用于预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
在一优选实施例中，恶性肿瘤为PTK7高表达恶性肿瘤。
在一优选实施例中，恶性肿瘤为乳腺癌、卵巢癌或结直肠癌。
优选地，乳腺癌由三阴性乳腺癌SUM149细胞所致，卵巢癌由卵巢癌OVCAR3细胞所致，结直肠癌由结直肠癌HCT116细胞所致。
本发明还提供上述的PTK7靶向核酸适体在制备PTK7靶向核酸适体偶联药物中的用途，PTK7靶向核酸适体由SEQ ID NO.1的序列组成，PTK7靶向核酸适体偶联药物用细胞毒药物为一甲基澳瑞他汀E或其衍生物、一甲基澳瑞他汀F或其衍生物、澳瑞他汀-0101或其衍生物中的至少一种。
在一优选实施例中，PTK7靶向核酸适体用于提高PTK7靶向核酸适体偶联药物中细胞毒药物的靶向递送。
在一优选实施例中，PTK7靶向核酸适体用于提高PTK7靶向核酸适体偶联药物的靶向治疗。
本发明还提供一种用于预防和/或治疗恶性肿瘤的药物，包括上述的PTK7靶向核酸适体偶联药物。
在一优选实施例中，恶性肿瘤为PTK7高表达恶性肿瘤。
在一优选实施例中，恶性肿瘤为乳腺癌、卵巢癌或结直肠癌。
在一优选实施例中，恶性肿瘤为PTK7高表达的大恶性肿瘤。优选地，大恶性肿瘤的肿瘤体积≥400mm3。优选地，大恶性肿瘤的肿瘤体积为500-600mm3。
本发明由于采用靶向PTK7的核酸适体与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物制备PTK7靶向核酸适体偶联药物为，因而具有如下有益效果：本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物用于PTK7高表达细胞及高表达肿瘤模型的靶向治疗，其中，对三阴性乳腺癌SUM149细胞具有良好的抑制效果，IC50值为600nM；对卵巢癌OVCAR3细胞具有良好的抑制效果，IC50值为60nM；对结直肠癌HCT116细胞具有良好的抑制效果，IC50值为200nM；本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对三阴性乳腺癌PDX模型可实现100%客观响应率和完全缓解，解决了澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物在动物模型中药物效果差的技术问题；本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对大肿瘤活体抑制实验表明相较标准化疗多西他赛组具有显著抑制效果，实现82.6%抑制率，高效抑制了PTK7高表达细胞及高表达肿瘤的增殖。因此，本发明的提供一种可以实现PTK7高表达恶性肿瘤的靶向治疗，用于PTK7高表达恶性肿瘤的预防或治疗的PTK7靶向核酸适体偶联药物。
附图说明
图1为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物的合成路线；
图2为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物的质谱图；
图3为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对SUM149细胞增殖抑制结果；
图4为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对OVCAR3细胞增殖抑制结果；
图5为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物对HCT116细胞增殖抑制结果；
图6为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验肿瘤体积；
图7为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验相对肿瘤体积；
图8为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验小鼠体重；
图9为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验小鼠相对体重；
图10为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物治疗后肿瘤免疫组化染色图；
图11为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物治疗后骨髓及肝脏毒性；
图12为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗大肿瘤实验肿瘤体积；
图13为本发明PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗大肿瘤实验小鼠体重。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：
一种PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，其为PTK7靶向核酸适体与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂的偶联，合成路线如图1（注：带巯基的带状物为PTK7靶向核酸适体sgc8c，其由SEQ ID NO.1的序列组成，具体为5’-ATC TAA CTG CTG CGC CGC CGG GAA AATACT GTA CGG TTA GA-3’），合成方法为：
在离心管中加入巯基修饰的sgc8c溶液（1当量）和VcMMAE溶液（3当量）混合，在温度为37℃的条件下搅拌反应16小时，然后采用表1条件进行HPLC纯化，冷冻干燥得到PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC，产率为75%，脱盐后冻干备用。质谱如图2所示，MS：Calculated: 14147.1（Found: 14143.8）。
其中，巯基修饰的sgc8c溶液用溶剂为无核酸酶水，含有40v/v%乙腈，巯基修饰的sgc8c溶液的浓度为1mM；VcMMAE溶液用溶剂为乙腈水溶液，乙腈和水的体积比乙腈/水=1/1，VcMMAE溶液的浓度为35mM。
表1 HPLC纯化条件
其中，巯基修饰的sgc8c的合成方法，包括如下步骤：
1）使用DNA合成仪进行固相合成，所有试剂以及容器都需经过干燥除水处理；
2）将3’thiol S-S CPG装填好，置于合成槽中，在软件中输入相应序列开始合成，同时保留最后一个碱基上的DMT保护基；
3）将CPG取出并加入400 μL浓度为30%的浓氨水，并在65℃下加热2h，随后加入40μL浓度为3M的NaCl溶液以及1mL无水乙醇沉淀，离心弃去上清后加入ddH2O复溶得到的DNA粗产物，DNA粗产物的5’端修饰有DMT基团，3’端修饰有巯基基团；
4）DNA粗产物使用HPLC进行纯化，冻干得到冻干产物；由于DMT基团的存在，合成成功的产物拥有更长的保留时间从而分离得到产物；
5）在冻干产物中加入浓度为80%的醋酸的水溶液，37℃下处理0.5h，脱去DMT保护基使5’端羟基露出，随后再次进行沉淀收集，得到巯基修饰的Sgc8c。
试验例1：
1、PTK7靶向核酸适体偶联药物用于恶性细胞结合及增殖抑制实验
将待测恶性肿瘤细胞（三阴性乳腺癌SUM149细胞、卵巢癌细胞OVCAR3细胞和结直肠癌HCT116细胞）分别接种到96孔板中（每个孔8000个细胞），在37℃、5%二氧化碳条件下培养24小时，加入含不同浓度PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC的1640完全培养基(含10％ FBS)。在37℃、5%二氧化碳条件下培养24小时后，将含药培养基弃掉，换用不含药物的培养基继续培养72小时。共96小时后使用MTS试剂盒测定药物的抑制效果，结果如图3-5所示。
图3为PTK7靶向核酸适体偶联药物对SUM149细胞增殖抑制结果，由图3可知，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC对三阴性乳腺癌SUM149细胞具有良好的抑制效果，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC的IC50值为600 nM。图4为PTK7靶向核酸适体偶联药物对OVCAR3细胞增殖抑制结果，由图4可知，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC对卵巢癌细胞OVCAR3具有良好的抑制效果，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC的IC50值为60 nM。图5为PTK7靶向核酸适体偶联药物对HCT116细胞增殖抑制结果，由图5可知，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC对结直肠癌HCT116细胞具有良好的抑制效果，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC的IC50值为200 nM。
2、PTK7靶向核酸适体偶联药物用于抑制恶性肿瘤PDX动物模型实验
小鼠模型使用雌性NSG小鼠，三阴性乳腺癌PDX肿瘤瘤块使用套管针植瘤。15天后，肿瘤体积达到100-150 mm3，然后取三阴性乳腺癌PDX模型肿瘤体积在100-150 mm3的小鼠10只，将其随机分为2组。两组实验每隔一天进行给药，分别尾静脉注射生理盐水saline（saline组）和PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC（PTK7-ApDC组），剂量为0.36 mg/kg当量的MMAE，隔天给药一次，共计给药5次。每次注射时测量并记录小鼠的体重、肿瘤的长度（a）和肿瘤的宽度（b）。肿瘤体积（V）的计算公式为：V = (a×b2)/2。以肿瘤体积超过1500mm3或体重减轻超过15％为实验终点，对小鼠实施安乐死，终止实验。
PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验肿瘤体积和相对肿瘤体积分别如图6及图7所示，由图6及图7可知，相对于saline组，PTK7-ApDC组小鼠肿瘤可实现100%客观响应率和完全缓解。
PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗肿瘤实验小鼠体重和相对体重分别如图8及图9所示，由图8及图9可知，PTK7-ApDC组小鼠体重与saline组相比无明显差异。
PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后的三阴性乳腺癌PDX模型肿瘤包埋后进行免疫组化表征，结果如图10所示。由图10可知，相对于saline组，经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后肿瘤组织的CK19表达减少，表明经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后肿瘤细胞减少；Ki67表达减少，表明经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后肿瘤细胞增殖得到有效抑制；pHH3相对增加，表明经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后肿瘤细胞有丝***受到显著抑制。
PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后的三阴性乳腺癌PDX模型肝脏等主要脏器包埋后进行免疫组化表征，结果如图11所示。由图11可知，相对于saline组，经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后，胸骨骨髓未见明显抑制，肝脏细胞较生理盐水组无显著差异，表明PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC在小鼠体内具有良好的安全性。
3、PTK7靶向核酸适体偶联药物体内治疗实验
取三阴性乳腺癌PDX模型肿瘤体积在500-600 mm3的小鼠6只，将其随机分为2组。两组实验每隔一天进行给药，分别尾静脉注射临床一线化疗药物多西他赛Docetaxel，PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC，剂量为20 mg/kg多西他赛或0.36 mg/kg当量的MMAE，隔天给药一次，共计给药5次。每次注射时测量并记录小鼠的体重，肿瘤的长度（a）和肿瘤的宽度（b）。肿瘤体积（V）的计算公式为：V = (a×b2)/2。以肿瘤体积超过1500 mm3或体重减轻超过15％为实验终点，对小鼠实施安乐死，终止实验。
PTK7靶向核酸适体偶联药物活体抗大肿瘤实验肿瘤体积如图12所示，由图12可知，相对于Docetaxel组，经PTK7靶向核酸适体偶联药物PTK7-ApDC治疗后，PTK7-ApDC组小鼠大肿瘤得到有效抑制，抑制率达到82.6%以上。同时对小鼠体重进行观察，结果如图13所示，PTK7-ApDC组小鼠体重与Docetaxel组相比无明显差异。
本发明所述方法各步骤中所涉及的反相制备柱纯化、脱盐、种板、尾静脉给药、流式细胞实验、细胞植瘤等均为本领域的常规方法，本领域技术人员结合本领域常识及本发明记载内容即可确定，在此不进行赘述。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种PTK7靶向核酸适体偶联药物，包括，PTK7靶向核酸适体和含连接子的细胞毒药物；所述细胞毒药物为澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂或其衍生物。
2. 根据权利要求1所述的一种PTK7靶向核酸适体偶联药物，其特征在于：所述PTK7靶向核酸适体由SEQ ID NO.1的序列组成。
3.根据权利要求1所述的一种PTK7靶向核酸适体偶联药物，其特征在于：所述细胞毒药物为一甲基澳瑞他汀E或其衍生物、一甲基澳瑞他汀F或其衍生物、澳瑞他汀-0101或其衍生物中的至少一种。
4.一种权利要求1或2或3所述的PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，包括，将PTK7靶向核酸适体中与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂经偶联反应连接，获得PTK7靶向核酸适体偶联药物。
5.根据权利要求4所述的一种PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，其特征在于：所述偶联反应包括巯基-马来酰亚胺偶联、叠氮-炔烃偶联或氨基-羧基偶联。
6.根据权利要求4所述的一种PTK7靶向核酸适体偶联药物的制备方法，其特征在于：所述PTK7靶向核酸适体与澳瑞他汀类微管蛋白抑制剂的摩尔比为1:2-6。
7.权利要求1或2或3所述的PTK7靶向核酸适体偶联药物在制备用于预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的恶性肿瘤为PTK7高表达恶性肿瘤。
9. PTK7靶向核酸适体在制备PTK7靶向核酸适体偶联药物中的用途，所述PTK7靶向核酸适体由SEQ ID NO.1的序列组成，所述细胞毒药物为一甲基澳瑞他汀E或其衍生物、一甲基澳瑞他汀F或其衍生物、澳瑞他汀-0101或其衍生物中的至少一种。
10.一种用于预防和/或治疗恶性肿瘤的药物，包括权利要求1或2或3所述的PTK7靶向核酸适体偶联药物。
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