CN103908468A - 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明研究表明，cGAMP可以抑制多种肿瘤细胞的生长，具有明显的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物；所制备的抗肿瘤药物毒性低、效果好。经裸鼠皮下移植瘤模型表明，cGAMP对人胃癌细胞株MNK-45，人肺腺癌细胞株A549，人结肠癌细胞株Lovo，人肝癌细胞株SMMC-7721，人***癌细胞株PC-3，人胰腺癌细胞SW1990的裸鼠皮下移植瘤均有显著的抑制作用，并经动物急性毒性实验表明cGAMP的急性毒性较低，因此，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域 具体涉及一种环二核苷酸（cGAMP）在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2 000万人，死亡人数将达到1 200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。肺癌、结/直肠癌、胃癌、肝癌等的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤的前列。据全国肿瘤登记中心发布的(2012中国肿瘤登记年报》统计，每年新发生肿瘤病例约为312万例，平均每天8 550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。从病种来看，肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌和食管癌，居全国恶性肿瘤发病的前五位。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。
化疗是***的有效方法之一。传统化疗药物的作用机制主要是阻止脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白质的合成，或直接对这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的***增殖，使之死亡。有些药物也可以通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤药物已发展到6大类：①抗代谢药；② 烷化剂；③ 细胞毒素类抗生素；④ 植物生物碱和其他天然药；⑤抗肿瘤激素类；⑥ 铂类及其他抗肿瘤药。随着临床治疗模式的转变和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化：就药物的作用机制而言，从传统的非特异性的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。2012年FDA批准的抗肿瘤药物中，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成为研发最热门的一类抗肿瘤药物，尤其是作用于多个靶点的TKI(约占3／4)，截至2013年6月美国FDA批准的TKI已达18种。此外，其他热点作用机制药物包括免疫刺激剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫抑制剂和刺激剂、蛋白激酶抑制剂等。
在感染的哺乳动物细胞中微生物和病毒DNA能通过刺激干扰素分泌诱导內源强有力的免疫应答。内质网（ER）受体蛋白（STING）对胞质DNA的免疫应答是必需的因素。最近的研究表明，环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA后的活化条件下，内源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一种胞质DNA传感器，它作为第二信使通过STING刺激INF-β的感应，介导TBK1和IRF-3的活化，进而启动INF-β基因的转录。最近报道，重组cGAS在DNA结合条件下催化环化cGMP-AMP二核苷酸GAMP。cGAS结合18bp dsDNA的复合物的晶体结构也已被报道，cGAMP在抗病毒免疫方面的研究已被证实。cGAMP结合STING，使转录因子IRF3激活并产生β干扰素。
发明内容
本发明的目的在于提出cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用，以制备毒性低、效果好的抗肿瘤药物。
本发明实验研究表明，cGAMP可以抑制多种肿瘤细胞的生长，具有明显的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明中，所述肿瘤包括但不限于胃癌，肺癌，结肠癌，肝癌，***癌，胰腺癌等。
本发明还涉及利用cGAMP所制备的抗肿瘤药。所制备的抗肿瘤药物毒性低、效果好。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。 
实施例1：cGAMP 的制备 
cGAMP （环化-GMP-AMP）按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。纯度在98％以上。（PingweiLi，et al., Immunity, 2013, 39(6), 1019-1031.）
实施例2：cGAMP （环化-GMP-AMP）的抗肿瘤作用采用荷瘤鼠模型进行检测cGAMP对动物皮下移植瘤生长的抑制作用。 
受试药物
名称：cGAMP 
性状：白色粉末 
溶媒：生理盐水。 
配制方法：临用前用生理盐水溶液配制成所需浓度的溶液。
受试物浓度：1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml。 
动物
种属、品系、性别、体重、来源、合格证 
BALB/c 裸鼠，雄性，体重16-18g, SPF 级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK （沪）2007-0005 ] 。 
饲养条件
所有裸鼠，均自由觅食和饮水，在室温（23±2）℃，饲养于中国人民解放军某军医大学实验动物中心。 
剂量设置
cGAMP腹腔注射小鼠，设置2个剂量组：10 mg/kg，20 mg/kg，40mg/kg。 
试验对照
阴性对照：生理盐水溶液 
阳性对照：5-氟尿嘧啶（5-FU），剂量20mg/kg 
给药方法
给药途径：腹腔注射给药 
给药体积：10ml/kg 
给药次数：每天1次，连续14天 
每组动物数：8只 
肿瘤细胞株
人胃癌细胞株MNK-45，人肺腺癌细胞株A549，人结肠癌细胞株Lovo，人肝癌细胞株SMMC-7721，人***癌细胞株PC-3，人胰腺癌细胞SW1990，均购自中国科学院细胞库。 
试验主要步骤
1．荷模型的建立与干预 
细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为1.0×0培7 的细胞悬液，裸鼠右前肢腋下注射0.2 ml细胞悬液(细胞浓度为2.0 浓度为6个／只)，10 d左右肿瘤长至直径约5 mm，致瘤成功，随机均分为4组：阴性对照组（腹腔注射生理盐水组）、5-FU组(腹腔注射5-FU 20mg/kg组)、cGMP-AMP低剂量组(腹腔注射cGMP-AMP 2mg/kg组)。cGMP-AMP组高剂量组(腹腔注射cGMP-AMP 8mg/kg组)。每天给药1次，连续给药14天。14天后，处死裸鼠并称瘤体重量，抑瘤率=[1-实验组平均瘤重(B、C、D组为实验组) ／A组平均瘤重)]×100％。 
分别制备6种皮下移植瘤模型：人胃癌细胞株MNK-45，人肺腺癌细胞株A549，人结肠癌细胞株Lovo，人肝癌细胞株SMMC-7721，人***癌细胞株PC-3，人胰腺癌细胞SW1990，并观察cGAMP的作用。 
2．统计分析 数据用x±s表示，利用SPSS10.0软件进行处理，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）检验比较各组瘤重差异的显著性，显著性水平a=0.05。 
结果
裸鼠皮下接种肿瘤细胞后制备成功皮下移植瘤模型，5-FU和cGAMP均可明显抑制肿瘤生长，给药14天后的瘤重均显著低于阴性对照组（P<0.05 ，P<0.01），表明cGAMP具有抗肿瘤作用。具体结果见表1-表6。 
表1 cGAMP对裸鼠人胃癌细胞株MNK-45皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                            平均瘤重（g）                平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                   2.678 （%）n±S                - 
5-FU组                      0.619 （%）n±SD）4           76.9 
cGAMP低剂量组             1.641 （%）n±SD               38.7 
cGAMP高剂量组             1.037 （%）n±SD）4           61.3 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。
表2 cGAMP对裸鼠人肺腺癌细胞株A549皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                             平均瘤重（g）          平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                   2.837 （%）n±S             - 
5-FU组                       0.843 （%）n±SD）          70.3 
cGAMP低剂量组           1.562 （%）n±SD）          44.9 
cGAMP高剂量组           1.151 （%）n±SD）          59.4 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。
表3 cGAMP对裸鼠人结肠癌细胞株Lovo皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                            平均瘤重（g）          平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                   2.718 （%）n±S              - 
5-FU组                       0.769 （%）n±SD）9           71.7 
cGAMP低剂量组               1.714 （%）n±SD            36.9 
cGAMP高剂量组              1.204 （%）n±SD）           55.7 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。
表4 cGAMP对裸鼠人肝癌细胞株SMMC-7721皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                             平均瘤重（g）          平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                   3.125 （%）n±S            - 
5-FU组                        0.853 （%）n±SD）        72.7 
cGAMP低剂量组            1.916 （%）n±SD          38.7 
cGAMP高剂量组            1.089 （%）n±SD）        65.2 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组. 
表5 cGAMP对裸鼠人***癌细胞株PC-3皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                            平均瘤重（g）           平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                  3.068 （%）n±S            - 
5-FU组                        0.728 （%）n±SD）        76.3 
cGAMP低剂量组            1.467 （%）n±SD）        52.2 
cGAMP高剂量组            0.932 （%）n±SD）        69.6 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。
表6 cGAMP对裸鼠人胰腺癌细胞SW1990皮下移植瘤的作用 
（n=8，mean±SD） 
组别                           平均瘤重（g）             平均抑瘤率（%） 
阴性对照组                  2.957 （%）n±S             - 
5-FU组                      0.685 （%）n±SD）         76.8 
cGAMP低剂量组           1.631 （%）n±SD           44.8 
cGAMP高剂量组           0.964 （%）n±SD）         67.4 
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组. 
实施例3  cGAMP 的急性毒性研究 
实验材料
ICR 小鼠20 只（购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK （沪）2007-0005 ] ），雌雄各半，体重18～22g，动物以颗粒饲料喂养，自由摄食和饮水。 
cGAMP 由实施例1制备，用生理盐水配制成浓度为200mg/mL 的溶液。 
实验方法
ICR小鼠按体重单次尾静脉注射10ml/kg 的cGAMP 即2g/kg，观察给药后小鼠14 天内的毒性反应及死亡情况。结果发现，小鼠单次尾静脉注射给药后，小鼠活动正常。给药后14天内，小鼠未出现死亡，第15天，全部小鼠处死，解剖，肉眼检查各脏器，均未见明显病变。 
实验结果
上述急性毒性实验结果表明，静脉注射给药最大耐受量MTD 不低于2 g/Kg，说明cGAMP 的急性毒性较低。

Claims (3)

1. cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胃癌、肺癌、结肠癌、肝癌、***癌或胰腺癌。
3. 使用cGAMP制备的抗肿瘤药物。
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Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015161762A1 (zh) * 2014-04-21 2015-10-29 复旦大学 环二核苷酸cGAMP在抗肿瘤中的应用
WO2016096577A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
WO2016100261A3 (en) * 2014-12-17 2016-08-18 Lipogen Llc Method of treating cancer with cgamp or cgasmp
CN106190999A (zh) * 2015-05-10 2016-12-07 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP的高效制备方法
CN106236767A (zh) * 2015-06-14 2016-12-21 聊城市奥润生物医药科技有限公司 cGAMP在制备防治缺血性脑血管疾病药物中的应用
CN106267213A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在***联合用药中的应用
CN106265715A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备保健品中的应用
CN106265714A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗病毒药物中的应用
CN106265716A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在治疗糖尿病中的应用
CN106309484A (zh) * 2015-07-02 2017-01-11 聊城市奥润生物医药科技有限公司 硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在***联合用药中的应用
CN106309467A (zh) * 2015-06-14 2017-01-11 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP用于制备治疗颅脑创伤及其后遗症产品中的用途
CN106442992A (zh) * 2016-08-03 2017-02-22 上海延安药业有限公司 阿比特龙衍生物的药代动力学评估方法
WO2017045595A1 (zh) * 2015-09-18 2017-03-23 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合贝伐珠单抗在抗肿瘤中的应用
CN106539811A (zh) * 2016-01-16 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在防治抗肿瘤化药诱发的并发症或降低化疗药诱导的毒副作用中的应用
CN106539812A (zh) * 2015-11-18 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在抗结直肠癌肝转移中的应用
CN106540256A (zh) * 2016-03-27 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸-脂质体偶联单克隆抗体在抗肿瘤中的应用
CN106539815A (zh) * 2016-01-21 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用
CN106539814A (zh) * 2015-12-09 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素基因刺激蛋白（sting）激动剂在抗类风湿性关节炎等疾病中的应用
WO2017062838A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Nant Holdings Ip, Llc Activation of immune-related signalling pathways in cells via optofection
CN106692967A (zh) * 2015-08-12 2017-05-24 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合PD1的抗体（Nivolumab）在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106727331A (zh) * 2017-03-13 2017-05-31 聊城市奥润生物医药科技有限公司 免疫脂质体‑环二核苷酸的组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
WO2017096963A1 (zh) * 2015-12-09 2017-06-15 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素刺激基因(sting)激动剂在治疗阿尔茨海默症中的应用
US10011630B2 (en) 2014-12-16 2018-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
CN108892700A (zh) * 2018-05-27 2018-11-27 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110461334A (zh) * 2016-12-22 2019-11-15 马福制药公司 增强或增加i型ifn产生的组合物和方法
CN111138508A (zh) * 2018-11-02 2020-05-12 杭州星鳌生物科技有限公司 创新环二核苷酸金属配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用
CN111714616A (zh) * 2019-07-17 2020-09-29 江苏西宏生物医药有限公司 一种用于抗肿瘤的组合物
WO2022228469A1 (zh) * 2021-04-28 2022-11-03 苏州大学 聚合物囊泡纳米sting激动剂及其制备方法与应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10450341B2 (en) 2014-06-04 2019-10-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of STING
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3334745B1 (en) 2015-08-13 2024-05-15 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN107849084B (zh) 2015-12-03 2021-09-14 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为sting调节剂的环状嘌呤二核苷酸
KR102530488B1 (ko) 2016-03-18 2023-05-08 이뮨 센서, 엘엘씨 사이클릭 디-뉴클레오티드 화합물 및 사용 방법
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11285131B2 (en) 2017-08-04 2022-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene STING agonists for cancer treatment
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
BR112020020085A8 (pt) 2018-04-03 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir produção de interferons de tipo i dependentes de sting e para tratar um distúrbio de proliferação celular
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
CN108653312B (zh) * 2018-04-28 2020-05-19 杭州星鳌生物科技有限公司 内质网受体蛋白sting的激活剂联合磷酸二酯酶enpp1的抑制剂抗肿瘤研究
AU2021273508A1 (en) 2020-05-15 2022-12-15 Immunesensor Therapeutics, Inc. STING agonist combination treatments with immune checkpoint inhibitors
AU2022315305A1 (en) 2021-07-23 2024-02-01 Immunesensor Therapeutics, Inc. Sting agonist combination treatments with cytokines

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102199183A (zh) * 2010-03-26 2011-09-28 北京大学 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法
WO2013185052A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
CN105008381A (zh) * 2012-12-13 2015-10-28 艾杜罗生物科技公司 包含具有确定立体化学的环嘌呤二核苷酸的组合物及其制备和使用方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1729781B1 (en) * 2004-03-15 2012-10-24 Karaolis, David K. R. A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
US7592326B2 (en) * 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
CA2828401C (en) * 2011-02-28 2023-01-10 Cadila Pharmaceuticals Limited Therapeutic cancer vaccine
CN103908468B (zh) * 2014-04-21 2017-02-08 上海捌加壹医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102199183A (zh) * 2010-03-26 2011-09-28 北京大学 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法
WO2013185052A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
CN104507538A (zh) * 2012-06-08 2015-04-08 艾杜罗生物科技公司 癌症免疫疗法的组合物和方法
CN105008381A (zh) * 2012-12-13 2015-10-28 艾杜罗生物科技公司 包含具有确定立体化学的环嘌呤二核苷酸的组合物及其制备和使用方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAXI WU: "Cyclic-GMP-AMP Is An Endogenous Second Messenger inInnate Immune Signaling by Cytosolic DNA", 《SCIENCE》 *
LIJUN SUN: "Cyclic GMP-AMP Synthase is a Cytosolic DNA Sensor thatActivates the Type-I Interferon Pathway", 《SCIENCE》 *
XIAO-DONG LI: "Pivotal Roles of cGAS-cGAMPSignaling in Antiviral Defense andImmune Adjuvant Effects", 《SCIENCE》 *

Cited By (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015161762A1 (zh) * 2014-04-21 2015-10-29 复旦大学 环二核苷酸cGAMP在抗肿瘤中的应用
WO2016096577A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
US11053272B2 (en) 2014-12-16 2021-07-06 Kayla Therapeutics Cyclic dinucleotides for cytokine induction
US11667664B2 (en) 2014-12-16 2023-06-06 Kayla Therapeutics Cyclic dinucleotides for cytokine induction
US10011630B2 (en) 2014-12-16 2018-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
US10562929B2 (en) 2014-12-16 2020-02-18 Kayla Therapeutics Cyclic dinucleotides for cytokine induction
WO2016100261A3 (en) * 2014-12-17 2016-08-18 Lipogen Llc Method of treating cancer with cgamp or cgasmp
AU2015362773B2 (en) * 2014-12-17 2019-01-03 Lipogen Llc Method of treating cancer with cGAMP or cGAsMP
CN107106589A (zh) * 2014-12-17 2017-08-29 立博美华基因科技有限责任公司 用cGAMP或cGAsMP治疗癌症的方法
CN106190999A (zh) * 2015-05-10 2016-12-07 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP的高效制备方法
CN106265716A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在治疗糖尿病中的应用
CN106265714A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗病毒药物中的应用
CN106265715B (zh) * 2015-05-19 2020-02-07 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备防老年痴呆药物中的应用
CN106265715A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备保健品中的应用
CN106267213A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在***联合用药中的应用
CN106309467B (zh) * 2015-06-14 2020-01-17 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP用于制备治疗颅脑创伤及其后遗症产品中的用途
CN106236767A (zh) * 2015-06-14 2016-12-21 聊城市奥润生物医药科技有限公司 cGAMP在制备防治缺血性脑血管疾病药物中的应用
CN106309467A (zh) * 2015-06-14 2017-01-11 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP用于制备治疗颅脑创伤及其后遗症产品中的用途
CN106309484A (zh) * 2015-07-02 2017-01-11 聊城市奥润生物医药科技有限公司 硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在***联合用药中的应用
CN106692967A (zh) * 2015-08-12 2017-05-24 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合PD1的抗体（Nivolumab）在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2017045595A1 (zh) * 2015-09-18 2017-03-23 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合贝伐珠单抗在抗肿瘤中的应用
WO2017062838A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Nant Holdings Ip, Llc Activation of immune-related signalling pathways in cells via optofection
US10322177B2 (en) 2015-10-07 2019-06-18 Nant Holdings Ip, Llc Activation of immune-related signaling pathways in cells via optofection
CN106539812A (zh) * 2015-11-18 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在抗结直肠癌肝转移中的应用
CN106539812B (zh) * 2015-11-18 2019-12-03 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在抗结直肠癌肝转移中的应用
WO2017096963A1 (zh) * 2015-12-09 2017-06-15 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素刺激基因(sting)激动剂在治疗阿尔茨海默症中的应用
CN106539814A (zh) * 2015-12-09 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素基因刺激蛋白（sting）激动剂在抗类风湿性关节炎等疾病中的应用
CN106539811B (zh) * 2016-01-16 2019-12-20 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在防治抗肿瘤化药诱发的并发症或降低化疗药诱导的毒副作用中的应用
CN106539811A (zh) * 2016-01-16 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在防治抗肿瘤化药诱发的并发症或降低化疗药诱导的毒副作用中的应用
CN106539815B (zh) * 2016-01-21 2019-12-03 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用
CN106539815A (zh) * 2016-01-21 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用
CN106540256A (zh) * 2016-03-27 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸-脂质体偶联单克隆抗体在抗肿瘤中的应用
CN106442992A (zh) * 2016-08-03 2017-02-22 上海延安药业有限公司 阿比特龙衍生物的药代动力学评估方法
CN110461334A (zh) * 2016-12-22 2019-11-15 马福制药公司 增强或增加i型ifn产生的组合物和方法
CN106727331A (zh) * 2017-03-13 2017-05-31 聊城市奥润生物医药科技有限公司 免疫脂质体‑环二核苷酸的组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
CN106727331B (zh) * 2017-03-13 2022-02-01 杭州星鳌生物科技有限公司 免疫脂质体-环二核苷酸的组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
CN108892700B (zh) * 2018-05-27 2020-07-07 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2019228286A1 (zh) * 2018-05-27 2019-12-05 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108892700A (zh) * 2018-05-27 2018-11-27 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111138508A (zh) * 2018-11-02 2020-05-12 杭州星鳌生物科技有限公司 创新环二核苷酸金属配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用
CN111714616A (zh) * 2019-07-17 2020-09-29 江苏西宏生物医药有限公司 一种用于抗肿瘤的组合物
WO2022228469A1 (zh) * 2021-04-28 2022-11-03 苏州大学 聚合物囊泡纳米sting激动剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20170196902A1 (en) 2017-07-13
EP3135290A4 (en) 2018-01-03
WO2015161762A1 (zh) 2015-10-29
EP3135290B1 (en) 2019-06-12
EP3135290A1 (en) 2017-03-01
US10092592B2 (en) 2018-10-09
JP2017513869A (ja) 2017-06-01
CN103908468B (zh) 2017-02-08

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