CN115974839B - AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途，并具体公开了如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物。本发明化合物同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和五羟色胺转运体抑制活性，具有良好的体外和体内血脑屏障通透性，用于治疗阿尔茨海默病、抑郁症、阿尔茨海默病和抑郁症共患病，避免联合用药产生的有害的药物相互作用、降低患者的服药难度和身体负担。

Description

AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类新型AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和五羟色胺转运体抑制剂，特别是制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、抑郁症、阿尔茨海默病和抑郁症共患病的药物的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗称老年痴呆、痴呆症，是一种进行性发展的致死的神经退行性疾病，临床表现为记忆功能障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现，并伴有抑郁、易怒和焦虑等精神症状。据临床资料显示，90％的AD患者会伴有神经精神症状，其中抑郁是最常见的共患病之一，约占AD患者的50％，是普通人群发病率的10倍，且区别于普通抑郁症，AD-抑郁共患病的患者更难治愈，死亡率更高。与此同时，抑郁症患者也常伴随记忆认知障碍，约三分之二的抑郁患者会伴随认知损伤，94％的抑郁患者康复后认知障碍仍然存在，抑郁被认为是AD的前驱症状或风险因素。目前，全球共有3500万AD患者，2亿6400万抑郁患者，因此AD-抑郁共患病的潜在患病人数庞大，研发相关治疗药物具有广阔的市场前景和重要的社会价值。
目前对AD-抑郁共患病的发病机制尚不明确，尚无针对性的治疗方法。现有方法为同时使用抗AD药物和抗抑郁药物进行联合给药。但值得注意的是，这样的联合用药疗效往往不佳，无法达到单药治单病的疗效，且由于患者主要为老年群体，伴随较高的药物-药物相互作用的风险。目前，临床上尚无针对性改善/治疗AD-抑郁共患病的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂类(acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)是最主要的抗AD药物，包括美国Warner-Lambert公司研发的他克林(Tacrine，后续由于肝毒性问题撤市)、日本卫材制药(Eisai)研发的多奈哌齐(Donepezil)、诺华研发的利斯的明(Rivastigmine)，强生公司研发的加兰他敏(Galanthamine)、中国科学院上海药物所研发的石杉碱甲。其中多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解提高突触间隙内乙酰胆碱的浓度。同时，多奈哌齐还是选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，毒副作用小，是目前治疗轻至中度阿尔茨海默病的首选药物。抗抑郁治疗药物主要为选择性五羟色胺重摄取抑制剂类(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，通过抑制五羟色胺转运蛋白(serotonin transporter,SERT)，选择性地抑制五羟色胺(serotonin，5-HT)的重摄取，提高抑郁患者脑内神经突触间隙内5-HT的浓度。例如抗重度抑郁症药物维拉佐酮(Vilazodone)，其同时具有选择性5-HT重摄取抑制活性和5-HT1A激动活性。因此，针对AD和抑郁症的已有成熟靶点，开发同时提高脑内乙酰胆碱和五羟色胺水平的药物可有望治疗AD-抑郁共患病。
先前华东理工大学李晓康博士的毕业论文中曾公开过一类AChE/SERT/5-HT1A三靶点活性小分子，用于治疗AD-抑郁共患病，但经大量文献调研发现其中的5-HT1A激动活性可能加重AD患者的记忆障碍。5-HT1A受体通过影响大脑皮层和海马投射区谷氨酸能、胆碱能和GABA能神经元的活性，影响记忆功能。研究显示，人类受试者服用5-HT1A受体激动剂Ipsapirone或5-HT1A受体部分激动剂Tandospirone后，其语言记忆能力受损。此外，许多研究表明，5-HT1A受体拮抗剂具有增强胆碱能传递，改善认知功能的作用，如NAD-299、WAY-100635以及Lecozotan(SRA-333)SR，这些拮抗剂在认知功能障碍的动物模型中被证明可以改善记忆。如惠氏公司开发的Lecozotan可显著提高老年恒河猴的任务完成效率、逆转谷氨酸拮抗剂导致的狨猴记忆缺陷，并于2005年进入临床II期用于治疗轻至中度AD患者。因此，先前报道的AChE/SERT/5-HT1A三靶点活性小分子中，5-HT1A激动活性可能发挥不利于疾病治疗的作用，亟需开发一种更有利于治疗AD-抑郁共患病的AChE/SERT双靶点抑制剂。
AD-抑郁共患病病理机制复杂，市场需求庞大，治疗药物面临空白，研发有效治疗药物具有重要的社会价值和医学价值，不仅可以满足巨大的市场需求，而且可避免共患病患者联合用药后产生的药物-药物相互作用，降低患者的服药难度和身体负担。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的乙酰胆碱酯酶(AChE)/5-羟色胺转运体(SERT)双靶点抑制剂。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本发明提供了如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物；
各独立地为双键或单键；
各R1独立地为CN、卤素、被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基；
m1为0、1、2、3或4；
R2为H、C1-C6烷基或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基；
各R3独立地为卤素、被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基；
m2为0、1、2、3或4；
R4为C6-C10芳基、被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基、苄基、被1、2或3个卤素取代的苄基、环戊烷、被1、2或3个卤素取代的环戊烷、环己烷、被1、2或3个卤素取代的环己烷、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”、被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”或被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”；
R5为H、卤素、被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基；或者，R5与*标记的碳相连形成-(CH2)n2-；n2为0或1；
n为1、2、3、4、5或6；
n1为0、1、2或3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
R1中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基和所述C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在本发明某一方案中，R1中，所述C1-C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述C1-C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，R2中，所述C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R2中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，R3中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，R3中，所述C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R3中，所述C1-C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述C1-C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，R4中，所述C6-C10芳基和所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基，例如苯基。
在本发明某一方案中，R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基、所述被1、2或3个卤素取代的苄基、所述被1、2或3个卤素取代的环戊烷、所述被1、2或3个卤素取代的环己烷、所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基为被1、2或3个F取代的苯基，例如
在本发明某一方案中，R4中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种或2种，杂原子数为1或2个的5-6元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，R4中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5-12元杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种或2种，杂原子数为1或2个的5-6元杂芳基”。
在本发明某一方案中，R5中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，R5中，所述C1-C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R5中，所述C1-C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基中，所述C1-C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，R1独立地为CN、卤素或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基；优选为F、CF3或CN，进一步优选为F或CN。
在本发明某一方案中，m1为1。
在本发明某一方案中，R2为H或C1-C6烷基，优选H或甲基，进一步优选为H。
在本发明某一方案中，为 优选为/>
在本发明某一方案中，R3为卤素，例如F。
在本发明某一方案中，m2为0或1。
在本发明某一方案中，R4为C6-C10芳基或被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基，优选为苯基、进一步优选为苯基或/>在本发明某一方案中，R5为H；或者，R5与*标记的碳相连形成-CH2-。
在本发明某一方案中，n1为0。
在本发明某一方案中，n为1、2、3或4。
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物具有如式I-A或I-B所示的结构：
其中，n、m1、m2、R1、R2、R3和R4的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其为如下方法一或方法二：
所述方法一包括如下步骤：
溶剂中，在缚酸剂的作用下，如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；
X为卤素；
所述方法二包括如下步骤：
在氰基硼氢化钠作用下，如式II所示的化合物和如式IV所示的化合物进行还原胺化反应，得如式I所示的化合物；
n3＝n-1(即0、1、2、3、4或5)；
*、n、n1、m1、m2、R1、R2、R3、R4和R5的定义如本发明任一项所述。
本发明还提供了如式II所示的化合物：
其中，*、n1、m2、R3、R4和R5的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述如式II所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括：
(1)如本发明任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物；和
(2)药学上可接受的载体。
所述药物组合物中，所述如本发明任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物为活性成分，其含量为安全有效量。“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选20-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了如本发明任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物、或所述药物组合物的用途，选自：
(i)用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂；
(ii)用于制备五羟色胺转运体抑制剂；
(iii)用于制备乙酰胆碱酯酶和五羟色胺转运体双重抑制剂；
(iv)用于制备治疗阿尔茨海默病的药物；
(v)用于制备治疗抑郁症的药物；
(vi)用于制备治疗阿尔茨海默病和抑郁症的共患病的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗疾病的方法，其包括：向有需要的对象施用治疗有效量的如本发明任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物、或所述药物组合物，所述疾病选自：
(i)阿尔茨海默病；
(ii)抑郁症；
(iii)阿尔茨海默病和抑郁症的共患病。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂化物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
当任意变量(例如卤素)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个卤素取代，也就是说，该基团可能会被最多3个卤素取代，该位置卤素的定义与其余位置卤素的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5-12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基和哌啶基等。
术语“芳基”是指C6-C10芳基，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族环状基团，其为单环或双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在所述的用途中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂、所述五羟色胺转运体抑制剂或所述乙酰胆碱酯酶和五羟色胺转运体双重抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为乙酰胆碱酯酶和/或五羟色胺转运体的抑制效果提供快速检测。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种如式I所示的化合物，同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活和五羟色胺转运体抑制活性，具有良好的体外和体内血脑屏障通透性，用于治疗阿尔茨海默病、抑郁症、阿尔茨海默病和抑郁症共患病，避免联合用药产生的有害的药物相互作用、降低患者的服药难度和身体负担。
附图说明
图1示出化合物Ib-7对小鼠脑内乙酰胆碱酯酶AChE的活性影响。
图2示出化合物Ib-7对悬尾抑郁模型小鼠的抗抑郁药效实验结果。
图3示出化合物Ib-7对强迫游泳模型小鼠的抗抑郁药效实验结果。
图4示出化合物Ib-4对悬尾抑郁模型小鼠的抗抑郁药效实验结果。
图5示出化合物Ib-7对认知损伤模型小鼠的药效实验结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–1)的制备
步骤a(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成
-78℃下，在N2保护的双口烧瓶中加入无水THF(250mL)后加入LDA(2M的THF溶液)(60mmol)，搅拌片刻，用恒压漏斗滴加4-溴苯乙酮(10g,50mmol)的无水THF溶液(100mL)，滴加完毕后搅拌0.5h，用恒压漏斗缓慢滴加1-苄基-4-哌啶甲醛(10.2g,50mmol)的无水THF溶液(100mL)，继续搅拌1～2h，恢复至室温。向反应液中加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，减压蒸除THF，残留物用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相用饱和NaCl溶液洗后，无水Na2SO4干燥，蒸干后的粗品经柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:8洗脱，得到白色固体10g，为(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮，收率51.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝9.7,2.9Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.42–7.31(m,J＝7.1,4.6Hz,5H),7.03(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),6.81(dd,J＝15.5,1.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.97(d,J＝10.1Hz,2H),2.27(s,1H),2.18–2.03(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.70–1.57(m,2H).
步骤b叔丁基-(E)-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯)丙-2-烯-1-酮(10g，25mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(9.4g，30mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)中，加入Pd(dppf)Cl2催化剂(1g，0.025mmol)、K2CO3(10g，1.5mmol)，水泵脱气2分钟，氮气保护下加热至80℃反应过夜。反应结束后趁热过滤除去无机物，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯(80mL)打浆1小时后过滤，将滤饼用水(80mL)洗一遍，二氯甲烷(80mL)萃取有机相三遍，合并有机相用饱和NaCl溶液洗后，无水Na2SO4干燥，过滤掉Na2SO4，旋蒸除去溶剂得白色固体10g，为叔丁基-(E)-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，收率79.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝9.7,2.9Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.42–7.31(m,J＝7.1,4.6Hz,5H),7.03(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),6.81(dd,J＝15.5,1.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.97(d,J＝10.1Hz,2H),2.27(s,1H),2.18–2.03(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.70–1.57(m,2H).
步骤c叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将700mg叔丁基-(E)-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于10mL甲醇中，加入10％wt的10％ Pd/C(含水55％)70mg，搅拌下置换氢气3～4次，剧烈搅拌，室温反应过夜。待反应完毕后，垫硅藻土过滤Pd/C，旋干滤液。粗产品直接投下一步，未纯化，得透明油状物330mg，为叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-羧酸酯，收率66％。
步骤d 3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮的合成
将500mg叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-羧酸酯溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加3mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取3～4遍(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液旋干，粗产品经柱层析纯化，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:10，得无色油状物200mg，为3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮，收率50％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.51(d,J＝12.7Hz,1H),3.36(s,1H),3.33(s,1H),3.15(td,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.07(t,J＝7.3Hz,1H),3.00(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.79(t,J＝11.7Hz,1H),2.08(d,J＝13.9Hz,1H),2.00–1.86(m,J＝23.4,12.8Hz,2H),1.69(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.60(s,1H),1.43(dd,J＝23.3,11.6Hz,1H).
步骤e 3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–1)的合成
将3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮(100mg，0.248mmol)和3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(69mg，0.298mmol)置于烧瓶中，乙腈(10mL)作溶剂，三乙胺(103μL，0.745mmol)作缚酸剂，碘化钾做催化剂，80℃回流反应过夜。待反应完成后蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得Ia–1 77mg，黄色固体，为3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈，收率53％。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.02–7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.93(s,1H),7.49–7.46(m,1H),7.40–7.33(m,8H),7.26(s,1H),3.79(s,2H),3.38–3.33(m,2H),3.09(d,J＝11.9Hz,2H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.89–2.78(m,5H),2.64(t,J＝11.7Hz,2H),2.36(t,J＝11.5Hz,2H),1.97(m,2H),1.90(m,2H),1.86–1.71(m,7H),1.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(m,1H),1.39–1.34(m,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C39H47N4O[M+H]+587.3750,found 587.3752.
实施例2 3-(3-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–2)的制备
将实施例1中步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物Ia–2，黄色固体，收率55％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.36(m,8H),7.30(s,1H),3.89(s,2H),3.41(d,J＝11.6Hz,2H),3.18(d,J＝15.1Hz,2H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.86(m,J＝13.7,6.4Hz,4H),2.86–2.80(m,1H),2.69(t,J＝11.3Hz,2H),2.49(s,2H),2.13–2.06(m,2H),1.99(d,J＝13.0Hz,2H),1.95–1.84(m,J＝27.2,18.8,8.9Hz,4H),1.66(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),1.51(s,1H),1.44–1.34(m,J＝24.2,7.9Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C38H45N4O[M+H]+573.3593,found573.3592.
实施例3 3-(2-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–3)的制备
将实施例1中步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物Ia–3，黄色固体，收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.34(m,7H),4.05(s,2H),3.64(s,2H),3.23–3.10(m,4H),3.08–2.83(m,6H),2.11–1.70(m,8H),1.57(q,J＝7.2,6.7Hz,2H),1.45(s,1H),1.36–1.21(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H43N4O[M+H]+559.3437,found 559.3436.
实施例4 3-(4-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)丁基)-1H吲哚-5-甲腈(Ia–4)的制备
将实施例1中步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物Ia–4，黄色固体，收率52％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝0.8Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.52–7.43(m,J＝9.6,6.3,3.4Hz,7H),7.38(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,J＝7.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.57(d,J＝12.2Hz,2H),3.44–3.34(m,3H),3.16–3.06(m,2H),3.06–2.94(m,J＝12.2Hz,3H),2.92–2.75(m,6H),2.13–1.91(m,6H),1.89–1.78(m,6H),1.56–1.36(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C40H47N4O[M+H]+599.3750,found 599.3751.
实施例5 3-(3-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–5)的制备
将实施例1中步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，将步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物Ia–5，黄色固体，收率50％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.46–7.37(m,7H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.45(d,J＝12.2Hz,2H),3.42–3.36(m,1H),3.35(s,1H),3.23(s,1H),2.99–2.85(m,5H),2.85–2.69(m,4H),2.61(t,J＝11.6Hz,2H),2.17–2.06(m,2H),2.06–1.91(m,5H),1.90–1.72(m,3H),1.51–1.35(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C39H45N4O[M+H]+585.3593,found 585.3594.
实施例6 3-(2-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–6)的制备
将实施例1中步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，将步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物Ia–6，黄色固体，收率52％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.47(m,7H),7.45(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(s,2H),3.66(s,2H),3.53–3.39(m,3H),3.26(s,4H),3.07–2.76(m,7H),2.19–1.78(m,9H),1.55–1.44(m,J＝9.1Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C38H43N4O[M+H]+571.3437,found 571.3438.
实施例7 3-((4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–1)的制备
/>
中间体3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮(4-1)的制备方法同实施例1步骤a-d。
将5-氰基吲哚-3-甲醛(51mg，0.298mmol)和3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮(100mg，0.248mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(31mg，0.497mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得81mg Ib–1，白色固体，为3-((4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.50–7.33(m,9H),4.17(s,2H),3.89(s,2H),3.16(s,2H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(d,J＝39.5Hz,3H),2.50(s,2H),1.95(s,2H),1.86(d,J＝13.3Hz,4H),1.73–1.61(m,2H),1.49(s,1H),1.43–1.30(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41N4O[M+H]+545.3280,found545.3281.
实施例8 3-((4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–2)的制备
将步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，经步骤a-d可得2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
将3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮替换为2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得产物Ib–2，白色固体，收率60％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝0.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.34–7.29(m,2H),7.24(d,J＝4.4Hz,4H),7.22–7.17(m,J＝6.3Hz,2H),3.77(s,2H),3.50(s,2H),3.07(d,J＝10.8Hz,2H),2.87(t,2H),2.72–2.52(m,4H),2.20(t,2H),2.03(t,2H),1.83–1.67(m,7H),1.63(d,J＝13.6Hz,1H),1.48(s,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H41N4O[M+H]+557.3280,found557.3279.
实施例9 3-((4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–3)的制备
将步骤e中的5-氰基-吲哚-3-甲醛替换为3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得产物Ib–3，透明油状物，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.27(m,7H),7.25–7.19(m,1H),7.15(s,1H),3.80(s,3H),3.73(s,2H),3.50(s,2H),3.08(d,J＝10.4Hz,2H),3.00–2.81(m,4H),2.63–2.47(m,1H),2.20–2.07(m,2H),2.02–1.90(m,2H),1.88–1.76(m,4H),1.74–1.66(m,3H),1.39–1.30(m,4H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C37H43N4O[M+H]+559.3437,found 559.3438.
实施例10 3-((4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–4)的制备
将3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮替换为2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，将5-氰基-吲哚-3-甲醛替换为3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得产物Ib–4，透明油状物，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.39–7.28(m,7H),7.24–7.16(m,2H),3.81(s,3H),3.75(s,2H),3.56(s,2H),3.28(s,1H),3.10(d,J＝11.1Hz,2H),2.98–2.90(m,2H),2.78–2.64(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.19–2.10(m,2H),2.08–1.98(m,2H),1.91–1.79(m,5H),1.76–1.66(m,2H),1.58–1.48(m,1H),1.42–1.32(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C38H43N4O[M+H]+571.3437,found 571.3438.
实施例11 3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–7)的制备
步骤a(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成
具体操作同上述实施例1中步骤a，由4-溴苯乙酮和1-苄基-4-哌啶甲醛经Aldol缩合反应制备而得。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-1-酮的合成
冰浴下，将三氯硅烷配成25％(体积比)的无水二氯甲烷溶液，封住瓶口备用。
冰浴下将(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(800mg，2.08mmol)溶于无水二氯甲烷(16mL)中，搅拌下依次加入HMPA(73μL，0.416mmol)和三氯硅烷的无水二氯甲烷溶液(420μL，4.16mmol)，冰浴搅拌1小时后室温搅拌至TLC显示原料反应完全。将反应液转移至大烧杯中，缓慢加入100mL碳酸氢钠饱和溶液和100mL乙酸乙酯搅拌1h，硅藻土过滤出去白色不溶物，得到滤液分液后，用乙酸乙酯(30mL)萃取水相三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后，旋蒸除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)，得3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-1-酮，白色固体，收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.44–7.30(m,J＝14.5,7.7Hz,5H),3.68(s,2H),3.16–2.88(m,J＝23.9,16.5Hz,4H),2.09(d,J＝29.7Hz,2H),1.87–1.66(m,J＝13.9,6.7Hz,5H),1.38(d,J＝36.9Hz,2H).
步骤b：叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将实施例1步骤b中的(E)-3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮替换为3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)丙-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，白色固体，收率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.29(m,5H),6.28–6.07(m,1H),4.11(s,2H),3.94–3.57(m,4H),3.29–2.92(m,J＝44.0Hz,4H),2.54(s,2H),2.12(s,2H),1.92–1.59(m,7H),1.50(s,9H).
步骤d：3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮的合成
将实施例1步骤d中的叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基苯基)哌啶-1-羧酸酯替换为叔丁基-4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，透明油状物，收率73％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.46–7.34(m,5H),6.32(s,1H),3.88(s,2H),3.83(d,J＝3.0Hz,2H),3.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.17(d,J＝12.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(d,J＝1.9Hz,2H),2.48(t,J＝11.7Hz,2H),1.87(d,J＝13.6Hz,2H),1.68(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.52(t,J＝16.4Hz,1H),1.45–1.31(m,2H).
步骤e：3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–7)的合成
将实施例1步骤e中的3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙基-1-酮替换为3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得Ia–7，为3-(4-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈，黄色固体，收率56％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.35(m,J＝5.4,2.9Hz,5H),7.34–7.30(m,1H),7.23(s,1H),6.30–6.27(m,1H),3.71(s,2H),3.27(s,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,4H),2.86–2.81(m,J＝7.1Hz,4H),2.67–2.59(m,4H),2.26(s,2H),1.84–1.75(m,J＝14.7,9.4Hz,4H),1.73–1.63(m,4H),1.42(s,1H),1.37–1.32(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C39H45N4O[M+H]+585.3593,found 585.3592.
实施例12 3-(3-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–8)的制备
将实施例11步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得产物Ia–8，黄色固体，收率54％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.56–7.51(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝4.3Hz,4H),7.29–7.24(m,2H),6.31–6.26(m,1H),3.51(d,J＝2.1Hz,2H),3.20(q,J＝3.0Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.90(dd,J＝12.1,3.4Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.64–2.53(m,4H),2.06–1.93(m,5H),1.79–1.68(m,3H),1.62(q,J＝7.0Hz,3H),1.38–1.33(m,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C38H43N4O[M+H]+571.3437,found 571.3436.
实施例13 3-(2-(4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–9)的制备
将实施例11步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得产物Ia–9，黄色固体，收率57％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.48–7.39(m,6H),7.34(s,1H),6.41–6.35(m,1H),3.99(s,2H),3.49(d,J＝3.5Hz,2H),3.37(s,2H),3.25(d,J＝13.5Hz,2H),3.11(dt,J＝14.7,7.3Hz,4H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),3.00–2.91(m,2H),2.74(s,2H),2.62(s,2H),1.93(d,J＝13.7Hz,2H),1.71(q,J＝7.2Hz,2H),1.64–1.52(m,1H).HRMS(ESI)m/z calcd forC37H41N4O[M+H]+557.3280,found 557.3281.
实施例14 3-(4-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–10)的制备
将实施例11步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，将步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得产物Ia–10，黄色固体，收率57％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.43(m,J＝7.6Hz,6H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.31(s,1H),4.21(s,2H),3.70(s,2H),3.50–3.35(m,J＝16.7,7.2Hz,3H),3.10–3.00(m,2H),2.99–2.76(m,J＝39.3,18.6Hz,8H),2.01(dd,J＝34.7,14.4Hz,2H),1.84(d,J＝19.6Hz,6H),1.59–1.38(m,3H),1.37–1.20(m,2H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C40H45N4O[M+H]+597.3593,found 597.3592.
实施例15 3-(3-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢吡啶-1H-茚-5-基)-3,6-二氢-1(2H)-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–11)的制备
将实施例11步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，将步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得产物Ia–11，黄色固体，收率57％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.52–7.45(m,2H),7.43–7.35(m,6H),7.27(s,1H),6.35–6.29(m,1H),3.89(s,2H),3.40–3.36(m,1H),3.23–3.12(m,3H),2.95–2.76(m,6H),2.74–2.64(m,4H),2.57–2.46(m,2H),2.03(p,J＝7.6Hz,2H),1.93(d,J＝13.8Hz,1H),1.89–1.77(m,2H),1.73(d,J＝4.0Hz,1H),1.48–1.32(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd forC39H43N4O[M+H]+583.3437,found 583.3436.
实施例16 3-(2-(4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ia–12)的制备
/>
将实施例11步骤a中的4-溴苯乙酮替换为5-溴茚酮，将步骤e中的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈替换为3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得产物Ia–12，黄色固体，收率53％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝0.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.49(m,3H),7.49–7.46(m,3H),7.40(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.37(s,1H),4.23(s,2H),3.73(s,2H),3.47–3.38(m,J＝17.1,8.1Hz,3H),3.29–3.25(m,2H),3.20(s,3H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),2.88–2.81(m,3H),2.11–1.79(m,5H),1.58–1.40(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C38H41N4O[M+H]+569.3280,found 569.3282.
实施例17 3-((4-(4-(3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–5)的制备
将实施例7中的3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮替换为3-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得产物Ib–5，白色固体，收率57％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,2H),7.57–7.50(m,3H),7.48(s,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.30(m,5H),6.34–6.25(m,1H),3.95(s,2H),3.75(s,2H),3.12–2.98(m,4H),2.88(t,2H),2.63(s,2H),2.31(t,J＝11.8Hz,2H),1.91(s,1H),1.85–1.77(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.45(s,1H),1.38–1.30(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H39N4O[M+H]+543.3124,found543.3123.
实施例18 3-((4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H吲哚-5-甲腈(Ib–6)的制备
将3-(1-苯基哌啶-4-基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮替换为2-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-5-(1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得产物Ib–6，黄色固体，收率52％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.64(d,J＝9.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(q,J＝8.1Hz,7H),6.32(s,1H),4.35(s,2H),4.23(s,2H),3.68(s,2H),3.41(dd,J＝16.9,7.4Hz,3H),3.28(d,J＝5.6Hz,2H),2.95(t,J＝11.5Hz,2H),2.87–2.74(m,4H),2.07(d,J＝14.1Hz,1H),1.97(d,J＝14.1Hz,1H),1.93–1.79(m,2H),1.57–1.38(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C37H39N4O[M+H]+555.3124,found 555.3123.
实施例19 3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–7)的制备
步骤i 6-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
冰浴搅拌下，将60％钠氢2.4g缓慢加入40mL无水DMSO中，加料完毕后升至65℃搅拌1小时，使钠氢充分溶解。反应液恢复至室温后，缓慢加入13.3g三甲基碘化亚砜，室温搅拌0.5小时，生成反应活性高的亚砜硫鎓盐。随后将5.0g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于50mL无水DMSO，搅拌下缓慢滴加至反应液中，室温反应1小时，亚砜硫鎓盐与羰基反应后生成环丙烷化合物。待反应完毕后，向反应液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，将反应产物萃取至乙酸乙酯中，分离得有机相，将水相用乙酸乙酯萃取三遍(100mL×3)，合并有机相，用水洗三遍(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后产物不经纯化可直接投下一步，得中间体6-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，棕色油状物5.35g，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(d,J＝13.1Hz,2H),3.43(ddd,J＝13.3,9.5,3.7Hz,2H),2.69(s,2H),1.80(ddd,J＝13.8,9.4,4.5Hz,2H),1.48(s,9H),1.43(s,2H).
步骤j 1-叔丁氧羰基-4-氟-4-(羟甲基)哌啶的合成
将1.0g棕色油状物中间体6-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷置于50mL塑料管内，置于冰盐浴维持的-10℃环境下，加入20mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加0.6mL 70％氢氟酸吡啶溶液(olah’sreagent)，-10℃反应1小时。待反应完毕后，将反应液移至塑料烧杯中，搅拌下加入碳酸钾颗粒中和反应液至中性，二氯甲烷萃取三遍(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后产物经柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:3，得中间体1-叔丁氧羰基-4-氟-4-(羟甲基)哌啶，透明油状物550mg，收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.76(s,1H),4.98(t,J＝6.0Hz,1H),3.76(d,J＝13.4Hz,2H),3.41(dd,J＝20.1,6.0Hz,2H),2.98(s,2H),1.70(dd,J＝13.9,10.4Hz,2H),1.54(dtd,J＝35.8,13.8,13.0,5.1Hz,2H),1.40(s,9H).
步骤k 1-叔丁氧羰基-4-氟-4-哌啶甲醛的合成
将1.5g中间体1-叔丁氧羰基-4-氟-4-(羟甲基)哌啶溶于15mL无水二氯甲烷中，将4.1g戴斯马丁试剂溶于30mL无水二氯甲烷中，0℃冰浴下，一边搅拌一边将戴斯马丁溶液缓慢滴加至(4-氟-1-叔丁氧羰基取代哌啶-4-基)甲醇的溶液中，滴加完毕后，室温反应1～2小时。原料反应完毕后，向反应中加入40mL饱和碳酸氢钠溶液和40mL 10％硫代硫酸钠溶液搅拌半小时，加入二氯甲烷萃取三遍(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后产物经柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:2.5，得中间体1-叔丁氧羰基-4-氟-4-哌啶甲醛，透明油状物750mg，收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(d,J＝4.9Hz,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,2H),3.20–3.05(m,2H),1.89–1.69(m,4H),1.47(s,9H).
步骤l叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯的合成
将550mg粘稠的糖状中间体1-叔丁氧羰基-4-氟-4-哌啶甲醛称量于100mL圆底烧瓶中，加入30mL四氢呋喃溶解，搅拌下加入500mg 5-溴茚酮、660mg氢氧化钠，剧烈搅拌8～10分钟，待反应液由黄色变为黑色的瞬间，将反应液转移至烧杯中，加入40mL水稀释反应液，再滴加1N的盐酸水溶液中和反应液至中性，溶液由黑色变为红色。用乙酸乙酯(50mL)萃取反应液三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，剩余有机物经柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:11洗脱，得目标化合物叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯共668mg，白色固体，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.69(dt,J＝26.6,2.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.6Hz,2H),3.90(s,2H),3.16(t,J＝12.7Hz,2H),1.98–1.85(m,3H),1.83–1.73(m,1H),1.48(s,9H).
步骤m：(E)-5-溴-2-((4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯(500mg，1.18mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加3mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，析出大量白色固体，得380mg，为(E)-5-溴-2-((4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，收率99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.64(s,1H),7.93(s,1H),7.74–7.65(m,2H),6.73(d,J＝25.5,2.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.32(s,2H),3.11(s,2H),2.24–2.07(m,3H).
步骤n：(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将2.0g(E)-5-溴-2-((4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮溶于20mLDMF中，搅拌下滴加806μL苄溴，加入1.28g碳酸钾固体，室温反应1小时。反应完毕后向反应体系中加入80mL乙酸乙酯和80mL水萃取，有机相水洗三遍(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，所得产物不经纯化直接投下一步。得到2.0g(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.42–7.28(m,5H),6.75(dt,J＝26.4,2.2Hz,1H),3.89(s,2H),3.61(s,2H),2.80(s,2H),2.45(s,2H),2.16–1.87(m,4H).
步骤b：叔丁基-(E)-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg，1.2mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(448mg，1.5mmol)溶于无水1，4-二氧六环(15mL)中，加入Pd(PPh3)4(70mg，0.060mmol)和K2CO3(500mg，3.6mmol)，水泵脱气2分钟，氮气保护下100℃反应过夜。旋干反应液，反应体系中加入100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，加入20mL乙酸乙酯打浆，过滤得300mg叔丁基-(E)-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，白色固体，收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),6.71(d,J＝26.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.56(s,2H),2.75(d,J＝11.8,3.9Hz,2H),2.56(s,2H),2.40(t,J＝11.8,11.2,3.7Hz,2H),2.03–1.89(m,4H),1.50(s,9H).
步骤c：叔丁基-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将1.0g叔丁基-(E)-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于10mL甲醇和10mL二氯甲烷的混合溶剂中，加入100mg 10％ Pd/C(含水55％)，搅拌下置换氢气3～4次，室温反应过夜。反应完毕后垫硅藻土过滤掉Pd/C，用30mL甲醇、二氯甲烷混合溶液洗涤滤饼，旋干滤液。粗产品柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1。得262mg叔丁基-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，白色固体，收率26％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.30(m,5H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.62(s,2H),3.43(dd,J＝17.3,7.9Hz,1H),2.95(dd,J＝17.4,4.5Hz,1H),2.89–2.70(m,6H),2.44(dd,J＝28.5,14.7Hz,2H),2.04–1.96(m,1H),1.94–1.80(m,4H),1.77–1.62(m,5H),1.51(s,9H)
步骤d：2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将500mg叔丁基-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加3mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取3～4遍(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液旋干，未经纯化可直接投下一步，得200mg目标中间体2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率95％。
步骤e：3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基-吲哚-3-甲醛(53mg，0.314mmol)和2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(120mg，0.285mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(36mg，0.571mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到80mg 3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率49％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.10(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(s,2H),7.26–7.22(m,5H),7.21–7.17(m,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),3.67(s,2H),3.46(s,2H),3.32(dd,J＝17.4,7.9Hz,1H),3.01(dd,J＝11.3,3.5Hz,2H),2.85(dd,J＝17.4,4.4Hz,1H),2.76–2.70(m,1H),2.69–2.60(m,2H),2.54–2.47(m,1H),2.36–2.24(m,3H),2.08–2.01(m,2H),1.91–1.83(m,1H),1.80–1.71(m,5H),1.70–1.63(m,1H),1.60–1.52(m,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H40N4O[M+H]+575.3186,found 575.3188.
实施例20 3-((4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–8)的制备
(E)-5-溴-2-((4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例19。
步骤a：(E)-5-溴-2-((4-氟-1-1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将实施例19步骤n的苄溴替换为2-氟苄溴，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19步骤n，得350mg(E)-5-溴-2-((4-氟-1-1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.71–7.63(m,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(q,J＝7.0Hz,1H),7.18(q,J＝8.6,7.9Hz,2H),6.70(d,1H),3.90(s,2H),3.58(s,2H),2.76–2.66(m,2H),2.37–2.25(m,2H),2.08–1.95(m,2H),1.95–1.83(m,4H).
步骤b：叔丁基-(E)-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将(E)-2-((1-苯基-4-氟苄基-4-基)亚甲基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替换为(E)-5-溴-2-((4-氟-1-1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19步骤b，得叔丁基-(E)-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，白色固体，收率43％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,1H),6.70(d,J＝26.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.12(d,J＝3.9Hz,2H),3.89(d,J＝2.9Hz,2H),3.66(t,J＝5.7Hz,4H),2.81(s,2H),2.62–2.37(m,4H),2.13–1.85(m,4H),1.50(s,9H).
步骤c：叔丁基-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
/>
将1.0g叔丁基-(E)-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于10mL甲醇和10mL二氯甲烷的混合溶剂中，加入100mg 10％ Pd/C(含水55％)，搅拌下置换氢气3～4次，室温反应过夜。反应完毕后垫硅藻土过滤掉Pd/C，用30mL甲醇、二氯甲烷混合溶液洗涤滤饼，旋干滤液。粗产品柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1。得230mg中间体叔丁基-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，白色固体，收率23％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.43(d,J＝6.1Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.20–7.13(m,1H),7.13–7.04(m,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,2H),3.57(d,J＝22.9Hz,2H),3.50–3.31(m,1H),2.98–2.83(m,4H),2.78–2.66(m,2H),2.44–2.34(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.89–1.75(m,4H),1.74–1.53(m,4H),1.46(s,9H),1.38–1.23(m,3H).
步骤d：2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将叔丁基-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯替换为叔丁基-4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19步骤d，得200mg目标中间体2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率95％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.16(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.09(t,J＝9.7,8.2,1.1Hz,1H),3.64(s,1H),3.43(d,J＝17.4Hz,1H),3.35–3.32(m,1H),2.97–2.86(m,2H),2.81–2.73(m,1H),2.42(t,J＝13.7,11.4,2.9Hz,1H),2.30(dd,J＝27.2,14.7Hz,1H),2.01–1.92(m,2H),1.90–1.71(m,3H),1.65(t,J＝17.3,14.7Hz,1H).
步骤f：3-((4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替换为2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19步骤f，得3-((4-(2-((4-氟-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率58％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.23–7.17(m,2H),7.06(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),3.73(s,2H),3.53(s,2H),3.36–3.28(m,1H),3.04(d,J＝11.3Hz,2H),2.81(dd,J＝17.3,4.7Hz,1H),2.73(s,1H),2.70–2.63(m,2H),2.59–2.52(m,1H),2.35–2.28(m,2H),2.24–2.13(m,3H),1.90–1.83(m,1H),1.78–1.60(m,7H),1.59–1.49(m,1H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C37H39N4O[M+H]+593.3092,found593.3092.
实施例21 3-((4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–9)的制备
方案4：
步骤a叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成
-78℃下，在N2保护的双口烧瓶中加入无水THF(250mL)后加入LDA(2M的THF溶液)(60mmol)，搅拌片刻，用恒压漏斗滴加5-溴茚酮(10g,50mmol)的无水THF溶液(100mL)，滴加完毕后搅拌0.5h，用恒压漏斗缓慢滴加N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醛(10.2g,50mmol)的无水THF溶液(100mL)，继续搅拌1～2h，恢复至室温。向反应液中加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，减压蒸除THF，残留物用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相用饱和NaCl溶液洗后，无水Na2SO4干燥，蒸干后的粗品经柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:11洗脱，得到白色固体11.6g，为叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)哌啶-1-羧酸酯，收率55％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.84(s,1H),7.71–7.62(m,2H),6.62(dt,J＝9.7,2.2Hz,1H),4.12(d,J＝13.5Hz,2H),3.87–3.82(m,2H),2.96–2.93(m,4H),2.73–2.60(m,1H),1.78–1.69(m,2H),1.45(s,9H).
步骤m：(E)-5-溴-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将叔丁基-(E)-4-((5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(1g，2.46mmol)溶于250mL二氯甲烷中，搅拌下滴加80mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入100mL二氯甲烷复溶，再加入50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，析出大量白色固体，得675mg(E)-5-溴-2-((4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，收率90％。未纯化可直接投下一步。
步骤b：叔丁基-(E)-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将(E)-5-溴-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(900mg，2.94mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.1g，3.53mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(108mg，0.147mmol)和K2CO3(1.22g，8.82mmol)，水泵脱气2分钟，氮气保护下100℃反应过夜。旋干反应液，反应体系中加入100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，加入20mL乙酸乙酯打浆，过滤得451mg叔丁基-(E)-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，褐色固体，收率38％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝9.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.14(s,2H),3.80(s,2H),3.69(s,2H),3.63(q,J＝7.0Hz,1H),3.28(d,J＝12.6Hz,2H),2.97–2.88(m,2H),2.62(s,2H),1.89(d,J＝13.6Hz,2H),1.69–1.56(m,2H),1.52(s,9H).
步骤c：叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将1.0g叔丁基-(E)-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于10mL甲醇和10mL二氯甲烷的混合溶剂中，加入100mg10％ Pd/C，搅拌下置换氢气3～4次，室温反应过夜。反应完毕后垫硅藻土过滤掉Pd/C，用30mL甲醇、二氯甲烷混合溶液洗涤滤饼，旋干滤液。粗产品柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1。得285mg叔丁基-4-(2-((1-苯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，白色固体，收率45％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(d,2H),3.46–3.34(m,3H),3.01(td,J＝12.9,3.1Hz,2H),2.92–2.73(m,4H),2.12–2.03(m,1H),1.98(s,2H),1.84(d,J＝11.8,3.6Hz,2H),1.63(qd,J＝12.7,4.3Hz,2H),1.48(s,9H),1.46–1.41(m,2H).
步骤n：叔丁基-4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将361mg叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶解于10mL乙腈和5mL DMF中，搅拌下滴加160μL 2-氟苄溴，加入363mg碳酸钾固体，室温反应1小时。过滤除去盐，加入1N HCl溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍(30mL×3)，合并有机相，水洗一遍(30mL)，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后粗产品经柱层析纯化，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:60，得174mg中间体叔丁基-4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，无色油状液体，收率38％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),7.36–7.27(m,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝9.3Hz,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,2H),3.58(s,2H),3.37(dd,J＝17.0,7.8Hz,1H),3.00–2.67(m,9H),1.82(dq,J＝12.8,4.6Hz,4H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.62(qd,J＝12.6,4.3Hz,3H),1.46(s,9H),1.39–1.25(m,3H).
步骤d：2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将453mg叔丁基-4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶于25mL二氯甲烷中，搅拌下滴加8mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，二氯甲烷萃取水相三遍(20mL×3)，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后得329mg 2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未经纯化直接可投下一步。白色固体，收率90％。
步骤f：3-((4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基-吲哚-3-甲醛(49mg，0.285mmol)和2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.174mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(30mg，0.476mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到80mg 3-((4-(2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率60％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.27–8.25(m,1H),7.63–7.60(m,2H),7.58(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.19(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),3.68(s,2H),3.40–3.34(m,2H),3.31–3.29(m,1H),3.00(t,J＝13.8Hz,2H),2.87–2.80(m,2H),2.79–2.65(m,4H),2.29(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),2.24–2.14(m,2H),2.08–1.99(m,2H),1.88–1.79(m,3H),1.74(d,J＝13.2Hz,1H),1.66(qd,J＝12.3,4.0Hz,1H),1.57(s,1H),1.43–1.34(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H40N4O[M-H]+573.3030,found 573.3031.
实施例22 3-((4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–10)的制备
叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成方法同实施例21。
步骤a：叔丁基-4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将500mg叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶解于10mL乙腈和5mL DMF中，搅拌下滴加220μL 3-氟苄溴，加入502mg碳酸钾固体，室温反应1小时。过滤除去盐，加入1N HCl溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍(30mL×3)，合并有机相，水洗一遍(30mL)，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后粗产品经柱层析纯化，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:60，得254mg中间体叔丁基-4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，白色固体，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(d,J＝9.8Hz,1H),6.99(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.27(s,2H),3.67(s,2H),3.31(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H),3.03(d,J＝10.8Hz,2H),2.73(m,5H),2.19(s,2H),1.96–1.88(m,1H),1.86–1.74(m,4H),1.54(s,5H),1.49(s,9H),1.43–1.36(m,1H).
步骤b：2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将615mg叔丁基-4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶于25mL二氯甲烷中，搅拌下滴加8mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，二氯甲烷萃取水相三遍(20mL×3)，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后得392mg 2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未经纯化直接可投下一步。白色固体，收率78％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.42–7.31(m,2H),7.24–7.14(m,2H),7.07(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.51(d,J＝13.4,2.8Hz,2H),3.38(dd,J＝17.2,7.5Hz,1H),3.15(td,J＝13.0,3.1Hz,2H),3.10–2.99(m,3H),2.86–2.72(m,2H),2.33(t,J＝11.9Hz,2H),2.09(d,J＝14.7,4.0Hz,2H),2.03–1.75(m,5H),1.66(s,1H),1.49–1.30(m,3H).
步骤c：3-((4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基-吲哚-3-甲醛(49mg，0.285mmol)和2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.238mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(30mg，0.476mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到73mg 3-((4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率55％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.19(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,2H),7.33–7.28(m,2H),7.28–7.21(m,2H),7.11–7.03(m,2H),6.93(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.50(s,2H),3.30(dd,J＝17.1,7.8Hz,1H),3.11(dt,J＝11.7,3.5Hz,2H),2.89(t,J＝11.3Hz,2H),2.76(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),2.73–2.67(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.20–2.12(m,2H),2.04–1.96(m,2H),1.94–1.88(m,1H),1.87–1.81(m,4H),1.73(d,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.67(d,J＝12.8,3.1Hz,1H),1.58–1.48(m,1H),1.42–1.30(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC37H40FN4O[M+H]+575.3186,found 575.3187.
实施例23 3-((4-(2-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–11)的制备
叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成方法同实施例21。
步骤a：叔丁基-4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将500mg叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶解于10mL乙腈和5mL DMF中，搅拌下滴加227μL4-氟苄溴，加入502mg碳酸钾固体，室温反应1小时。过滤除去盐，加入1N HCl溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍(30mL×3)，合并有机相，水洗一遍(30mL)，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后粗产品经柱层析纯化，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:60，得200mg中间体叔丁基-4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，无色油状液体，收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,2H),7.24–7.18(m,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),4.27(s,2H),3.69(s,2H),3.31(dd,J＝17.0,7.7Hz,1H),3.04(s,2H),2.88–2.62(m,5H),2.35–2.05(m,2H),1.94–1.73(m,6H),1.70–1.60(m,5H),1.49(s,9H).
步骤d：2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将619mg叔丁基-4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶于25mL二氯甲烷中，搅拌下滴加8mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，二氯甲烷萃取水相三遍(20mL×3)，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后得400mg 2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未经纯化直接可投下一步。白色固体，收率80％。
步骤f：3-((4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基-吲哚-3-甲醛(49mg，0.285mmol)和2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.238mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(30mg，0.476mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到80mg 3-((4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率67％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.61(d,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(td,J＝8.7,1.4Hz,2H),3.85(d,J＝3.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.39–3.34(m,1H),3.16(d,J＝11.2Hz,2H),2.92(t,J＝11.5Hz,2H),2.78(dd,J＝17.3,2.2Hz,1H),2.66(s,1H),2.33–2.20(m,2H),2.06(t,J＝12.0Hz,2H),1.93–1.76(m,6H),1.72(d,J＝13.3Hz,1H),1.56(s,1H),1.42–1.22(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H40FN4O[M+H]+575.3186,found 575.3185.
实施例24 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–12)的制备
叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯合成方法同实施例21。
步骤a：叔丁基-4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将540mg叔丁基-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶解于10mL乙腈和5mL DMF中，搅拌下滴加171μL苄溴，加入542mg碳酸钾固体，室温反应1小时。过滤除去盐，加入1N HCl溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍(30mL×3)，合并有机相，水洗一遍(30mL)，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后粗产品不需要纯化，可直接投下一步，得658mg中间体叔丁基-4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯，无色油状液体，收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.27(s,1H),3.57(s,1H),3.30(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H),2.94(s,1H),2.85–2.66(m,2H),2.05(s,1H),1.96–1.87(m,1H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.78–1.57(m,2H),1.49(s,4H),1.43–1.30(m,1H).
步骤d：2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将392mg叔丁基-4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羧酸酯溶于25mL二氯甲烷中，搅拌下滴加8mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，二氯甲烷萃取水相三遍(20mL×3)，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后得204mg 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未经纯化直接可投下一步。白色固体，收率65％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.42–7.29(m,J＝15.2,6.8Hz,6H),3.73(s,2H),3.57–3.45(m,2H),3.42–3.26(m,3H),3.23–2.96(m,5H),2.79(d,J＝17.2Hz,2H),2.31(t,J＝11.6Hz,2H),2.07(d,J＝13.9Hz,2H),2.01–1.73(m,5H),1.65(s,1H),1.43–1.31(m,3H).
步骤f：2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将5-氟-吲哚-3-甲醛(99mg，0.608mmol)和2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(204mg，0.507mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(64mg，1.01mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到89mg 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率33％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.36–7.30(m,6H),7.30–7.25(m,2H),6.90(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.58(s,2H),3.34(d,J＝7.9Hz,1H),3.24(d,J＝11.6Hz,2H),2.99–2.92(m,2H),2.79–2.67(m,3H),2.43(t,J＝11.9Hz,2H),2.11(t,J＝12.2,3.4Hz,2H),1.93–1.77(m,7H),1.71(d,J＝13.3,3.1Hz,1H),1.62–1.53(m,2H),1.35(d,J＝4.9Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41FN3O[M+H]+550.3234,found 550.3231.
实施例25 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–13)的制备
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例24。
步骤f：将4-氟-吲哚-3-甲醛(92mg，0.563mmol)和2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(189mg，0.469mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(59mg，0.940mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到97mg 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率38％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.29–7.22(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(td,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.69(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),3.93(s,2H),3.52(s,2H),3.24–3.14(m,2H),2.91(t,J＝11.4Hz,2H),2.80–2.68(m,2H),2.67–2.56(m,1H),2.37–2.25(m,2H),2.08–1.99(m,2H),1.89–1.75(m,6H),1.69(dt,J＝13.0,3.1Hz,1H),1.59–1.47(m,1H),1.39–1.29(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41FN3O[M+H]+550.3234,found550.3231.
实施例26 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((6-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–14)的制备
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例24。
步骤f：将6-氟-吲哚-3-甲醛(85mg，0.519mmol)和2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(174mg，0.432mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(54mg，0.864mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到84mg 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((6-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率36％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.63(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.35–7.31(m,4H),7.30–7.21(m,3H),7.08(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.7,8.7,2.3Hz,1H),3.92(s,2H),3.58(s,2H),3.23(d,J＝11.6Hz,2H),3.01–2.91(m,2H),2.79–2.72(m,1H),2.71–2.63(m,1H),2.45–2.38(m,2H),2.11(tt,J＝12.0,2.9Hz,2H),1.92–1.76(m,6H),1.70(dt,J＝13.2,3.1Hz,1H),1.60–1.51(m,1H),1.37–1.28(m,5H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41FN3O[M+H]+550.3234,found 550.3233.
实施例27 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–15)的制备
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例24。
步骤f：将5-三氟甲基-吲哚-3-甲醛(107mg，0.501mmol)和2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(168mg，0.417mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(52mg，0.835mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到90mg 2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率37％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.40–7.36(m,2H),7.34–7.30(m,4H),7.29–7.24(m,2H),3.86(s,2H),3.55(s,2H),3.17(d,J＝12.2Hz,2H),2.93(dd,J＝15.1,11.4Hz,2H),2.80–2.62(m,3H),2.28(td,J＝11.7,3.1Hz,2H),2.07(tt,J＝12.2,3.2Hz,2H),1.90–1.77(m,6H),1.70(dt,J＝13.3,3.1Hz,1H),1.61–1.50(m,1H),1.37–1.29(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H41F3N3O[M+H]+600.3202,found600.3203.
实施例28 5-(1-((5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–16)的制备
2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例21。
步骤f：将5-氟-吲哚-3-甲醛(62mg，0.382mmol)和2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(134mg，0.319mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(40mg，0.637mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到70mg 5-(1-((5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率40％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),7.36–7.24(m,5H),7.15(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.07(ddd,J＝9.6,8.3,1.2Hz,1H),6.88(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.61(s,2H),3.21–3.15(m,2H),3.00–2.90(m,2H),2.78–2.62(m,3H),2.36–2.29(m,2H),2.10(tt,J＝11.9,3.4Hz,2H),1.90–1.76(m,6H),1.69(dt,J＝13.1,3.1Hz,1H),1.52(s,1H),1.37–1.28(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C36H40F2N3O[M+H]+568.3139,found 568.3138.
实施例29 2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ib–17)的制备
2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成方法同实施例21。
步骤f：将5-三氟甲基-吲哚-3-甲醛(91mg，0.428mmol)和2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(150mg，0.357mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(45mg，0.713mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到74mg 2-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率34％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.39(m,4H),7.36–7.28(m,2H),7.17(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.10(ddd,J＝9.7,8.3,1.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.64(s,2H),3.25–3.19(m,2H),2.96(dt,J＝12.7,8.4Hz,2H),2.81–2.66(m,3H),2.40–2.31(m,2H),2.13(tt,J＝11.9,3.3Hz,2H),1.92–1.78(m,6H),1.73(d,J＝3.2Hz,1H),1.58–1.50(m,1H),1.39–1.31(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H40F4N3O[M+H]+618.3108,found 618.3107.
实施例30(E)-3-((4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–18)的制备
叔丁基-(E)-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成方法同实施例24。
步骤a：叔丁基-(E)-4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
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将1.3g叔丁基-(E)-4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶解于20mL乙腈和5mL DMF中，搅拌下滴加516μL 4-氟苄溴，再加入1.3g碳酸钾，室温搅拌1小时。反应完毕后，旋干乙腈，剩余反应液加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，分离得有机相用水洗涤三遍(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。粗产品用柱层析纯化，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:60。得白色固体750mg，收率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.20–7.07(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.14(s,2H),3.74–3.65(m,4H),3.56(s,2H),2.95(s,2H),2.58(s,2H),2.39(s,1H),2.24–2.02(m,2H),1.73(s,2H),1.52(s,9H).
步骤b：(E)-2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将439mg叔丁基-(E)-4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于25mL二氯甲烷中，搅拌下滴加8mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，二氯甲烷萃取水相三遍(20mL×3)，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋干后得246mg(E)-2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未经纯化直接可投下一步。白色固体，收率70％。
步骤c：3-((4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基吲哚-3-甲醛(99mg，0.608mmol)和(E)-2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(204mg，0.507mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(64mg，1.01mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到89mg 3-((4-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率33％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.94(s,2H),3.74(s,2H),3.57(s,2H),3.36(s,2H),2.96(d,J＝11.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(s,2H),2.56–2.42(m,1H),2.18(t,J＝11.5Hz,2H),1.78(d,J＝13.1Hz,2H),1.69–1.55(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC37H36FN4O[M+H]+571.2873,found 571.2874.
实施例31(E)-3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(Ib–19)的制备
叔丁基-(E)-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成方法同实施例19。
步骤d：(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将530mg叔丁基-(E)-4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加3mL三氟乙酸，室温搅拌1个小时。反应完毕后旋干反应溶液及部分三氟乙酸，向粗产品中加入10mL二氯甲烷复溶，再加入20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取3～4遍(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液旋干，未经纯化可直接投下一步，得440mg目标中间体(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，白色固体，收率98％。
步骤f：(E)-3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将5-氰基-吲哚-3-甲醛(64mg，0.374mmol)和(E)-2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(130mg，0.312mmol)置于烧瓶中，加入无水甲醇:无水二氯甲烷＝1:1(v:v)溶解，再加入氰基硼氢化钠(39mg，0.624mmol)，30℃反应过夜。加水淬灭反应，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，水洗三遍，有机相用饱和溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化后(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到78mg(E)-3-((4-(2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，白色固体，收率44％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.39–7.33(m,5H),6.72(d,J＝25.7Hz,1H),6.39(s,1H),4.01(s,2H),3.93(s,2H),3.62(s,2H),2.94(s,2H),2.82(d,J＝11.6Hz,3H),2.70(s,2H),2.47(s,2H),2.15–1.94(m,5H).HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36FN4O[M+H]+571.2873,found 571.2874.
效果实施例1
本效果实施例示出本发明的化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性抑制实验及活性结果。具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物可以抑制脑内乙酰胆碱被水解，从而提高脑内乙酰胆碱的浓度，促进记忆认知，可用于症状改善治疗AD。本部分采用改良版Ellman法测定乙酰胆碱酯酶活性。以SD小鼠的大脑皮层作为AChE酶源，在最适酶反应条件下将硫代乙酰胆碱加入反应模板上，加入待测物后通过比色法检测AChE酶活性。本实验采用SD大鼠的大脑皮层作为乙酰胆碱酯酶的来源，取样方法为将大鼠处死后，迅速取出大脑并在冰上分离皮层，用75mM的磷酸缓冲液(pH 7.4)制备脑匀浆液，置于离心管-20℃保存备用。实验前为使酶源处于最佳酶活力状态，用预冷的PBS稀释溶液至吸光度为0.3～0.35，加入溶液10％体积分数的丁酰胆碱酯酶抑制剂OMPA。实验操作如下：(1)取96孔板，每孔加入10μL脑皮层匀浆、50μL磷酸缓冲液(0.1M)、50μL浓度为0.2％的显色剂5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、109μL去离子水、30μL浓度为2mM的胆碱底物硫代乙酰胆碱(S-Ach)以及1μL待测试化合物(1nM到10mM的浓度梯度)。(2)室温反应20分钟后，加入50μL浓度为3％的SDS终止反应。此时硫代乙酰胆碱在皮层中的AChE作用下会分解为硫代胆碱(Thiocholine)，随后会迅速与显色剂DTNB反应生成最大吸收波长为412nm的黄色物质5-巯基-2-硝基苯甲酸盐。(3)使用多功能酶标仪(DTX 880，Beckman Coulter)在450nm波长下读取吸光值，以不加抑制剂的孔的读数作为100％，通过比较加入待测物后每孔吸光度的下降程度，计算化合物对AChE的抑制率。将所计算得到的抑制率和对应浓度进行非线性拟合，采用Graphpad软件计算化合物的半数抑制浓度(IC50值)。实验以不加抑制剂的酶活力作为100％，以上市的抗阿尔茨海默病(AD)药物中AChE抑制剂多奈哌齐作为阳性对照，活性结果用半数抑制浓度(IC50值)表示，活性结果见表1。
表1：本发明的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性数据
/>
由表1可以看出，本发明的化合物具有强效的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分优选化合物的抑制活性甚至超过上市抗AD药物多奈哌齐，说明本发明所述的化合物具备治疗AD的潜力。
效果实施例2
本效果实施例示出本发明的化合物对五羟色胺转运体(SERT)的活性抑制实验及活性结果。具备该活性的化合物可以通过抑制脑内五羟色胺的重摄取，提高脑内五羟色胺的浓度，可用于治疗抑郁症或改善AD。本实验采用人胚胎肾细胞HEK293表达人源5-HT转运体，使用市售试剂盒Neurotransmitter Transporter Uptake Assay Kit(MolecularDevices公司，货号R8173)进行测试。该试剂盒使用荧光底物，模拟5-HT等单胺类神经递质，并通过五羟色胺转运体等特定的转运体进入细胞，导致细胞的荧光强度增加。具体实验方法如下：(1)细胞铺板：解冻细胞培养3–4天。传代后在细胞培养箱中再培养3天。使用胰酶-EDTA消化细胞后离心1000rpm五分钟，收集细胞。重新悬浮细胞于10mL培养基。吹打细胞防止粘连。细胞计数。将细胞用培养基稀释至1百万个/mL，每孔种20,000个细胞，37℃/5％CO2条件下孵育16–20小时。(2)转运实验：配置20mM HEPES的HBSS溶液,含有0.1％ BSA作为稀释液和工作液。阳性化合物4倍梯度稀释10个浓度，最高浓度2μM。待测化合物采用3倍梯度稀释10个浓度。弃去孔中的培养基，加入25μL的化合物溶液。300rpm离心15s，之后在37℃孵育30分钟，随后每孔加入25μL染液，37℃孵育30分钟，采用Flexstation读取读数，在Ex/Em＝440nm/520nm条件下检测，计算化合物对5-HT重摄取的抑制活性。实验采用维拉佐酮和氢溴酸西酞普兰(Citalopram hydrobromide)作为阳性对照。活性结果用IC50±SD(nM)形式表示，实验结果见表2。
表2：本发明的化合物对五羟色胺转运体的抑制活性数据
由表2可以看出，本发明的化合物大多数均具有强效的五羟色胺转运体抑制活性，其中部分优选化合物的抑制活性低于10nM(优于阳性对照氢溴酸西酞普兰)，说明本发明的化合物可以发展为五羟色胺转运体抑制剂类抗抑郁药物或抗AD药物。由于本发明的化合物同时具有乙酰胆碱酯酶和五羟色胺转运体的抑制活性，因而是一类有望治疗AD-抑郁共患病的多靶点药物。
效果实施例3
本效果实施例示出本发明的化合物对5-HT1A受体的激动活性实验及活性结果。使用HEK293细胞过表达产生人源5-HT1A受体。培养基为含有50mg/mL的G418和10％ FBS的DMEM培养基，5％CO2/37℃条件培养。当细胞长到70％时，消化细胞，离心后用缓冲液重悬细胞后种于384孔板中孵育16-20小时。弃去孔中培养基，加入待测化合物和阳性药的稀释液，室温孵育60分钟，加入5μL4×Eu-cAMP tracer solution和5μL 4×ULight-anti-cAMPsolution，后继续室温孵育60分钟，之后在Ex/Em＝615nm/665nm条件下检测。以空白为最小信号，以阳性药8-OH-DAPT信号为最大信号，计算化合物对5-HT1A受体激动的EC50。活性结果用EC50±SD(nM)形式表示，结果见表3。
表3：本发明的化合物对5-HT1A的激动活性数据
其中，对比化合物A来自“多靶点抗AD活性化合物设计合成与活性研究和3-芳基-3-羟基吲哚酮合成方法学研究”，李晓康，华东理工大学，2018年。
由表3可以看出，本发明的大多数化合物对5-HT1A受体的EC50在几百纳摩尔以上，与阳性对照相比相差百倍以上，与化合物本身的AChE/SERT活性相比也相差很多，说明本发明的化合物基本去除了5-HT1A的激动活性，避免了5-HT1A受体激动后可能引发的记忆损伤。
效果实施例4本效果实施例示出本发明的化合物对小鼠脑内乙酰胆碱酯酶活性的抑制实验及活性结果。具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物可以抑制脑内乙酰胆碱被水解，从而提高脑内乙酰胆碱的浓度，促进记忆认知，可用于症状改善治疗AD。
小鼠脑内AChE抑制实验是一种快速高效的实验，用以评价受试化合物对动物脑内AChE活力的抑制活性，同时还可以反映化合物的透脑能力。
实验动物采用ICR小鼠，雄性，体重约17–21g。称取一定量的化合物溶于PEG400中，涡旋震荡使其溶解，再加入HS-15混合均匀，配置成透明澄清的溶液。按0.3mg/kg～30mg/kg剂量口服给药，溶剂对照组给予相应溶剂对照。给药后观察小鼠的外观和状态，判断是否有流涎、流汗、抽搐等外周胆碱能副作用。给药后在取样点(0.5-24小时)脱颈处死小鼠，迅速取出大脑，将半脑用预冷的磷酸盐缓冲液稀释成匀浆，加入丁酰胆碱酯酶抑制剂OMPA，再加入硫代乙酰胆碱(S-Ach)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTBN)，室温反应20分钟。空白孔中不加入大脑匀浆。实验结束后各孔加入SDS终止反应，空白孔补加适量酶。使用多功能酶标仪(DTX 880，Beckman Coulter)在450nm波长下读取吸光值，以空白孔的读数作为100％，通过检测每孔的吸光度值，计算化合物对AChE的抑制率。将所计算得到的抑制率和对应浓度进行非线性拟合，计算化合物对小鼠脑内AChE的IC50值。
本实验选择AChE和五羟色胺转运体双靶点抑制活性均较强的化合物Ib-7进行实验，实验结果见表4-5和图1。
表4：化合物Ib-7对ICR小鼠脑内乙酰胆碱酯酶活性的影响
表4中数值为给药1小时和6小时后小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的活性。溶剂对照组(对照组)为不含化合物的20％PEG400溶液，设为100％，其余各组为与溶剂对照组相比的百分值(Mean±SD)，*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)。
表5：1mg/kg优选化合物Ib-7对ICR小鼠脑内乙酰胆碱酯酶活性的影响
表5中数值为给药0.5-24小时后小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的活性。溶剂对照组为去离子水，设为100％，其余各组为与溶剂对照组相比的百分值(Mean±SD)，*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)。表4数据中AChE活力有高于100％的数值是由于对照组中有一只小鼠海马AChE活力偏低，属个体差异，因此校准后Ib-7给药组海马AChE活力有高于100％的数值，但不影响实验结论。
由表4和图1可以看出，化合物Ib-7在口服5mg/kg的剂量下就可以显著抑制小鼠脑内皮层和海马处AChE的活性，并且抑制活性具有剂量依赖性和时间依赖性。口服5mg/kg剂量的Ib-7干预6小时后，其抑制作用相比于1小时的抑制活性显著提高，并且与口服30mg/kg剂量下1小时后的抑制活性相当，将小鼠脑内海马和皮层处的AChE活性分别抑制到了23.0％和27.8％。
由表5可以看出，Ib-7在口服1mg/kg的剂量下就可将小鼠脑内皮层处的AChE活性降低至49.49％，且无外周胆碱能副作用。
以上结果证明化合物Ib-7口服给药后对小鼠脑内的AChE具有较强的抑制活性，具有较好的阿尔茨海默病治疗潜力。
本实验选择另一AChE和五羟色胺转运体双靶点抑制活性均较强的化合物Ib-4进行实验，实验结果见表6。
表6：化合物Ib-4对ICR小鼠脑内乙酰胆碱酯酶活性的影响
表6中数值为给药24小时后小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的活性。溶剂对照组(对照组)为不含化合物的20％PEG400溶液，设为100％，其余各组为与溶剂对照组相比的百分值(Mean±SD)，*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)，***P<0.005(与溶剂对照组相比)。
由表6可以看出，化合物Ib-4在口服1mg/kg的剂量下就可以显著抑制小鼠脑内皮层和海马处AChE的活性，并且抑制活性具有剂量依赖性依赖性。口服10mg/kg剂量的Ib-4干预24小时后，其将小鼠脑内海马和皮层处的AChE活性分别抑制到了36.87％和34.00％。
以上结果证明化合物Ib-4口服给药后对小鼠脑内的AChE同样具有较强的抑制活性，具有较好的阿尔茨海默病治疗潜力。
效果实施例5
本发明的化合物对悬尾抑郁模型和强迫游泳模型小鼠的行为学实验的影响。
悬尾实验是一种经典、快速且方便的抗抑郁药效评价实验，属于行为绝望模型。实验原理为通过尾悬挂方式来对小鼠进行短期的、不可逃避的急性应激，从而使小鼠进入一种放弃抵抗的静止状态，以此建立小鼠抑郁模型。强迫游泳同样是一种经典的行为绝望模型，利用小鼠企图逃脱但又无法逃脱，从而放弃挣扎，进入特有的抑郁不动状态，实验过程中记录动物不动时间来反映抑郁状态。而抗抑郁药物则具有逆转这种静止状态以及促进小鼠逃跑等相关行为发生的作用，因此能够减少小鼠的不动时间，通过测定小鼠的不动时间则可有效评价药物的抗抑郁药效。本实施例选择AChE和五羟色胺转运体双靶点抑制活性均较强的化合物Ib-7和Ib-4进行实验。实验采用Steru等人报道的悬尾实验方法，或者强迫游泳方法，通过考察给予受试化合物能否明显缩短悬尾小鼠的不动时间，评价化合物的抗抑郁药效。
实验动物采用C57小鼠，平均体重20～25g，5～6周龄，购买自上海杰思捷实验动物有限公司。自由进水饮食饲养，预适应环境一周。实验前为小鼠尾巴编号并分组，10只为一组，并称量体重。实验分为溶剂对照组、阳性药维拉佐酮组、受试化合物组。实验当天配置受试药液，先将受试化合物溶解于PEG400中，再加入20％ HS-15的生理盐水溶液配置成澄清、均匀的溶液。最终药液组成为25％PEG400+15％HS+60％saline。溶剂对照组给与0.9％生理盐水，阳性药和受试化合物组按上述方法配置药液并口服给与。按照小鼠编号顺序每间隔8分钟对两只小鼠进行给药，完成后归入原笼位，1小时后进行悬尾实验。悬尾时，将距离小鼠尾巴顶端2cm处用医用胶带固定至悬尾箱顶部，要求小鼠离最近的物体距离≥15cm。，实验录像6分钟，完成后取下小鼠，归入原笼位，用酒精擦拭悬尾箱去除动物气味。在强迫游泳实验中，将实验动物置于注水的玻璃圆柱体，水温控制在25℃左右(上下不超过1℃)，并根据实验动物的大小调整液面高低，一般为18cm左右，实验录像6分钟，每次完成一组后换水开始下一组，避免小鼠气味对实验造成影响。实验采用双盲制，即给药并进行悬尾实验的操作人员与不动时间的统计人员需为不同人员且互不知情。统计人员对6分钟录像的后4分钟内小鼠的不动时间进行统计，可将小鼠的运动行为(主观明显逃跑的行为)主要分为(1)向前或者向后跑的动作；(2)机体扭转，企图抓住悬吊处；(3)身体摇晃、摆动、抽动。记录完成后对每组小鼠的平均不动时间统计作图。
本实验选择AChE和五羟色胺转运体双靶点抑制活性均较强的化合物Ib-7进行抗抑郁药效实验。在一组悬尾实验中，实验设置溶剂对照组(生理盐水，10mL/kg)、维拉佐酮多次给药组(15mg/kg，每天一次，连续给药5天)、维拉佐酮单次给药组(30mg/kg，给药一次)、Ib-7多次给药组(3mg/kg，每天一次，连续给药5天)进行小鼠悬尾行为学实验，通过小鼠不动时间的降低程度反应化合物的抗抑郁药效，实验结果见图2。*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)。
由图2可以看出，优选化合物Ib-7在连续5天口服3mg/kg的剂量下可以显著降低悬尾小鼠的不动时间，表明其具有抗抑郁药效，有望用于治疗抑郁症。
在另一组强迫游泳实验中，实验设置溶剂对照组(生理盐水)、维拉佐酮多次给药组(10mg/kg，每天一次，连续给药7天)、Ib-7多次给药组(0.1mg/kg，每天一次，连续给药7天)、Ib-7多次给药组(0.3mg/kg，每天一次，连续给药7天)和Ib-7多次给药组(1.0mg/kg，每天一次，连续给药7天)进行小鼠强迫游泳实验，通过小鼠不动时间的降低程度反应化合物的抗抑郁药效，实验结果见图3。*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)。由图3可以看出，优选化合物Ib-7在连续7天口服0.1-1.0mg/kg的剂量下可以显著降低强迫游泳小鼠的不动时间，表明其具有抗抑郁药效，有望用于治疗抑郁症。
此外，本实验还选择另外一个具有较强活性的化合物Ib-4进行抗抑郁药效实验。在一组悬尾实验中，实验设置溶剂对照组(生理盐水)、维拉佐酮单次给药组(30mg/kg，给药一次)、Ib-4单次给药组(0.1mg/kg，给药一次)、Ib-4单次给药组(0.3mg/kg，给药一次)、Ib-4单次给药组(1.0mg/kg，给药一次)和Ib-4单次给药组(3.0mg/kg，给药一次)进行小鼠悬尾行为学实验，通过小鼠不动时间的降低程度反应化合物的抗抑郁药效，实验结果见图4。*P<0.05(与溶剂对照组相比)，**P<0.01(与溶剂对照组相比)。由图4可以看出，优选化合物Ib-4在一次性口服3mg/kg的剂量下可以显著降低悬尾小鼠的不动时间，表明其具有抗抑郁药效，有望用于治疗抑郁症。
效果实施例6
本发明的化合物对东莨菪碱诱导的认知损伤C57小鼠的行为学的影响。
东莨菪碱诱导的认知损伤动物模型是评价抗阿尔茨海默病候选药物常用的经典药理模型。东莨菪碱作为M胆碱受体阻断药，与多种亚型M受体有相似的亲和力，能阻碍乙酰胆碱与脑内M受体的结合，主要作用于记忆的获取阶段，从而影响信息的传递，导致学习记忆功能受损，可作为老年性痴呆症造模经典方法之一。研究证明，东莨菪碱单次给药可作为学习记忆损伤模型，可造成功能性改变，此模型损伤可逆。
本实施例采用给予1mg/kg东莨菪碱的方法造模，采用22～25g的C57小鼠作为实验对象，一次性接受受试化合物，观察动物是否能改善东莨菪碱所致记忆损伤。目标化合物用20％ PEG400助溶配制成澄清口服试剂，给药剂量为0.1～5mg/kg，盐酸多奈哌齐10mg/kg作为阳性对照组。在化合物给药30min后腹腔注射1mg/kg东莨菪碱，30min后进行通过Y迷宫/水迷宫实验观察试验小鼠的行为学。
本实验选择AChE和五羟色胺转运体双靶点抑制活性均较强的化合物Ib-7进行认知损伤模型实验。实验设置溶剂对照组(生理盐水)、造模组(1mg/kg东莨菪碱)、Ib-7多次给药组(0.1mg/kg，每天一次，连续给药7天)、Ib-7多次给药组(0.3mg/kg，每天一次，连续给药7天)、Ib-7多次给药组(1.0mg/kg，每天一次，连续给药7天)、多奈哌齐多次给药组(10mg/kg，每天一次，连续给药7天)，通过Y迷宫对实验小鼠的记忆和认知能力进行评估，考察受试化合物是否能够改善记忆认知损伤，实验结果见图5。##P<0.01(与溶剂对照组相比)，*P<0.05(与造模组相比)，**P<0.01(与造模组相比)。由图5可以看出，优选化合物Ib-7在一次性口服0.3mg/kg和1.0mg/kg的剂量下可以显著改善小鼠的记忆认知功能，表明其有望用于治疗阿尔茨海默病。实验结果表明本发明化合物能够改善东莨菪碱诱导的认知损伤。
效果实施例7
本发明的化合物的药代动力学性质和血脑分布比。任何药物发挥治疗作用都必须到达病灶部分，对于中枢***药物而言，用于良好的血脑屏障通透性和良好脑血分布比至关重要。
本实验选择具有较强活性的化合物Ib-4进行药代动力学性质和血脑分布比实验。实验采用ICR小鼠灌胃口服给予化合物Ib-4(10mg/kg)或者静脉注射给予化合物Ib-4(2mg/kg)后，于不同时间点采集血浆和脑组织，并检测ICR小鼠血浆和脑组织中受试物的浓度，并计算相关参数。实验结果见表7和表8。如表7所示，化合物Ib-4的口服生物利用度为35.83。由表8可知，化合物Ib-4的口服给药后血浆药物浓度迅速达到峰值，并在0.5小时后持续缓慢下降。而化合物Ib-4在脑中的浓度先是逐步上升，在16-24小时达到峰值，之后缓慢下降逐渐被代谢排出。在给药后8-48小时内，化合物Ib-4的脑血比均大于1，表明化合物化合物Ib-4具有良好的透血脑屏障能力。此外，化合物Ib-4的口服血浆代谢半衰期较长为23.97小时，可考虑一天一次用药。
表7.化合物Ib-4的药代动力学参数
表8.化合物Ib-4的脑血浓度分布比
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Claims (15)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
各独立地为双键或单键；
R1独立地为CN、卤素或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基；
m1为1；
R2为H或C1-C6烷基；
R3为卤素；
m2为0或1；
R4为C6-C10芳基或被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基；
R5为H；或者，R5与*标记的碳相连形成-CH2-；
n为1、2、3、4、5或6；
n1为0。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(2)R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(3)R2中，所述C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(4)R3中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(5)R4中，所述C6-C10芳基和所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；
(6)R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1中，所述卤素和所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述卤素独立地为F；
(2)R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基独立地为甲基；
(3)R2中，所述C1-C6烷基独立地为甲基；
(4)R3中，所述卤素独立地为F；
(5)R4中，所述C6-C10芳基和所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基中，所述C6-C10芳基为苯基；
(6)R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基中，所述卤素独立地为F。
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
(2)R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6-C10芳基为
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1独立地为F、CF3或CN；
(2)R2为H或甲基；
(3)R3为F；
(4)R4为苯基、
(5)n为1、2、3或4。
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1独立地为F或CN；
(2)R2为H；
(3)R4为苯基或
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为/>
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为/>
9.如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物具有如式I-A或I-B所示的结构：
其中，n、m1、m2、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1-8任一项所述。
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
11.如式I所示的化合物的制备方法，其为如下方法一或方法二：
所述方法一包括如下步骤：
溶剂中，在缚酸剂的作用下，如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；
X为卤素；
所述方法二包括如下步骤：
在氰基硼氢化钠作用下，如式II所示的化合物和如式IV所示的化合物进行还原胺化反应，得如式I所示的化合物；
n3＝n-1；
*、n、n1、m1、m2、R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-10任一项所述。
12.一种药物组合物，其包括：
(1)如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；和
(2)药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求12所述药物组合物的用途，选自：
(i)用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂；
(ii)用于制备五羟色胺转运体抑制剂；
(iii)用于制备乙酰胆碱酯酶和五羟色胺转运体双重抑制剂；
(iv)用于制备治疗阿尔茨海默病的药物；
(v)用于制备治疗抑郁症的药物；
(vi)用于制备治疗阿尔茨海默病和抑郁症的共患病的药物。
14.如式II所示的化合物：
其中，*、n1、m2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-10任一项所述。
15.如权利要求14所述的如式II所示的化合物，其特征在于，所述如式II所示的化合物为如下任一化合物：
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