CN115872925B - 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 - Google Patents
一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115872925B CN115872925B CN202310148141.7A CN202310148141A CN115872925B CN 115872925 B CN115872925 B CN 115872925B CN 202310148141 A CN202310148141 A CN 202310148141A CN 115872925 B CN115872925 B CN 115872925B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- bromo
- methylpyridine
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药中间体的合成，具体涉及一种6‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑胺的制备方法。以2‑氨基‑3‑甲基吡啶作为原料按照如下反应路线制备；化合物3与溴化试剂在0~20℃的条件下进行反应获得化合物4，化合物3制备化合物4的反应体系中添加吸水剂，所述溴化试剂为磷酸酯骨架类溴代试剂。本发明提供的制备方法整个反应过程所用原料、试剂、溶剂等均市场价廉且易得，生产成本低，且该制备方法的操作简单，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成，具体涉及一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
6-溴-3-甲基吡啶-2-胺（CAS：89466-16-0）主要用于药物Vemircopan（代号ALXN2050，CAS：2086178-00-7）的制备。据发明人研究了解，目前6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备路线如下：
经过发明人研究发现上述路线存在的问题为：1.起始原料为2-溴-5-甲基吡啶，该原料目前市场很少，价格较贵（约1500元/kg）；2.制备过程中三氟甲磺酸酐和三氟乙酸等用量较大，不仅价格昂贵，而且生产上大规模使用存在较大的风险；3.收率较低；经过核算上述路线制备6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的成本为3.0万元/kg以上，不利于工业化生产。为此，需要提供一种新的成本更低的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，该制备方法整个反应过程所用原料、试剂、溶剂等均市场价廉且易得，生产成本低，且该制备方法的操作简单，收率高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺（化合物I）的制备方法，以2-氨基-3-甲基吡啶（化合物1）作为原料按照如下反应路线制备；
化合物3（2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物）与溴化试剂在0~20 ℃的条件下进行反应获得化合物4（2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶），化合物3制备化合物4的反应体系中添加吸水剂，所述溴化试剂为磷酸酯骨架类溴代试剂。
吡啶的N原子以sp2杂化方式参与成环，孤电子对占据sp2轨道平行于环外，并不参与共轭，所以N原子没有共轭效应，只有诱导吸电子效应，因此吡啶芳环是缺电子的，是钝化芳环，所以直接溴代不但难度很大，而且定位主要在3位和5位，而不会在4位，更不会在2位和6位。同时，2-氨基-3-甲基吡啶中，由于2位氨基和3为甲基的影响进一步增加了6位溴代难度。因而本领域中一般不会采用2-氨基-3-甲基吡啶作为原料在6位进行溴代。另外，目前2-溴-5-甲基吡啶市场少且价格贵也能侧面反映出吡啶芳环的2位和6位的溴代是本领域的难点。
然而，从目前的原料成本来讲，2-氨基-3-甲基吡啶的成本显著低于2-溴-5-甲基吡啶，因而以2-氨基-3-甲基吡啶作为原料，能够显著降低原料成本。为了解决2-氨基-3-甲基吡啶6位的溴代难点，本发明通过氧化反应，将吡啶环先活化，由于N原子上电子云密度高，因此易被氧化，形成一个氮氧化物内盐，氧负离子2p轨道的孤对电子与芳环共轭，形成七中心八电子大π体系，氧负离子有极强的共轭给电子效应，因此吡啶环氮氧化后，6位的间位定位基变为邻对位定位基，有助于提高6位的溴代活性。
由于本发明需要通过氧化反应形成氮氧化物内盐，以解决6位的溴代活性的问题，然而，在氧化反应过程中，2-氨基-3-甲基吡啶中的氨基能够被氧化为亚硝基、硝基等，从而产生副产物，为了避免氨基氧化，本发明先采用保护基对氨基进行保护，待6位溴代完成后，再脱保护反应。
传统的溴代试剂包括溴素、NBS、二溴海因，其进行溴代时，发生的是亲电取代反应，溴正离子去进攻芳环，吡啶氮氧化物的邻位由于N正离子存在，具有一定的排斥作用，另外，N正离子的强吸电子诱导效应导致邻位碳电子云密度弱于对位。其次，由于N原子上的孤电子对对亲核性强的氧具有静电排斥作用，使氧负离子上的电子云集中在外侧，进一步增强了氧负离子的亲核性；所以传统溴代试剂溴代选择性会很差，考虑到本发明的底物，3位还有甲基位阻的存在，导致4位和6位取代都会发生，从而生成多个异构体，造成纯化困难，增加了生产成本。再次，2-氨基-3-甲基吡啶的3位甲基易苄位溴代，所以采用传统的溴代试剂进行溴化，6位的溴化的选择性极低，收率较差。
本发明利用磷酸酯骨架类溴代试剂提供Br-，在0~20 ℃的条件下，进行亲电取代反应。该反应过程中，磷酸酯骨架类溴代试剂中的磷原子优先和吡啶氮氧化物中的氧负离子结合，增加了N邻位碳的亲核性，使得Br-专一性的进攻6位，从而避免了异构体的生成，提高了收率。
本发明的有益效果为：
1.本发明采用2-氨基-3-甲基吡啶作为原料，市场供应量足，价格便宜。
2.本发明将吡啶环氧化形成氮氧化吡啶环，然后利用氮氧化吡啶环上氧负离子的超强亲核性先让溴代试剂和氧负离子结合，再用游离出来的溴负离子进行亲核取代反应，从而实现对吡啶环的6位溴代。
3.本发明先利用乙酰基对氨基进行保护，最后进行脱保护，避免了吡啶环氧化过程中氨基被氧化，从而提高6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的收率。
4.本发明的制备方法操作简单，生产成本低，具有良好的工业应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的1H NMR谱图；
图2为本发明实施例1制备的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的HPLC谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了避免以2-溴-5-甲基吡啶作为原料制备6-溴-3-甲基吡啶-2-胺带来的缺陷，本发明提出了一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺（化合物I）的制备方法，以2-氨基-3-甲基吡啶（化合物1）作为原料按照如下反应路线制备；
化合物3与溴化试剂在0~20 ℃的条件下进行反应获得化合物4，化合物3制备化合物4的反应体系中添加吸水剂，所述溴化试剂为磷酸酯骨架类溴代试剂。
化合物3制备化合物4时，通过HPLC监控反应进度即可，一般反应时间为10~20hrs。优选为15~20hrs。
所述磷酸酯骨架类溴代试剂例如、/>、/>等。采用这类溴代试剂均能取得极好的溴代效果。在一些实施例中，所述磷酸酯骨架类溴代试剂为/>或/>，优选为/>。经过进一步溴化试剂的筛选发现，当溴化试剂位阻大时，6位选择性更好，其溴代机理如下：
所述吸水剂包括但不限于4A分子筛、N,O-双三甲硅基乙酰胺等，在一些实施例中，所述吸水剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺。经过进一步研究表明，当吸水剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺时，能够进一步提高的化合物4收率。
在一些实施例中，化合物3制备化合物4的反应中，反应温度为0~15 ℃。优选为5~15 ℃，进一步优选为7~13 ℃。
在一些实施例中，磷酸酯骨架类溴代试剂与化合物3的摩尔比为1.0~2.0:1。优选为1.1~1.5:1，进一步优选为1.1~1.3:1。
在一些实施例中，吸水剂与化合物3的质量比为1.0~5.0:1。优选为1.0~3.0:1，进一步优选为1.0~2.0:1。
化合物3制备化合物4反应中的溶剂可以为甲苯、四氢呋喃，乙腈、氯苯、二氯甲烷等。
在一些实施例中，化合物3制备化合物4反应后的纯化过程为：加水搅拌，静置分层后将有机层进行洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶。重结晶采用乙酸乙酯与石油醚的混合物，乙酸乙酯与石油醚的体积比为2.5~3.5:1.5~2.5。
化合物1制备化合物2（2-乙酰胺基-3-甲基吡啶）时，化合物1与酰化试剂进行酰胺化反应获得化合物2。反应条件为加热回流。其中，酰化试剂可以为醋酸、醋酐、乙酰氯等。在一些实施例中，化合物1制备化合物2时，采用的酰化试剂为醋酐。研究表明，采用醋酐作为酰化试剂时，化合物2的收率更高。
化合物2制备化合物3时，采用氧化剂将化合物2氧化为化合物3。反应条件为室温至90 ℃。反应时间为2~5 hrs。其中，氧化剂可以为双氧水、间氯过氧苯甲酸等。在一些实施例中，化合物2制备化合物3时，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。研究表明，采用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂时，不仅化合物3的收率更高，而且反应条件更温和，仅需室温即可进行。本发明所述的室温是指室内的环境温度，一般为15~30℃。
化合物4制备化合物I时，可以在碱性条件下进行，也可以在酸性条件下进行。反应温度为70~110℃，反应时间为2~8 hrs。在一些实施例中，化合物4制备化合物I时，在酸性条件下进行。研究表明，在酸性条件进行脱乙酰化反应，获得的化合物I的收率更高。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
步骤1：2-乙酰胺基-3-甲基吡啶合成。
称取20.0g 2-氨基-3-甲基吡啶加到反应瓶中，加入28.32g (1.5 eq)醋酐，升温回流反应，TLC监控，反应结束后，降至室温，加150 mL水搅拌淬灭0.5 h，过滤，水洗，烘干得粗品25.2 g，收率90.7%，直接用于下一步。
步骤2：2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物合成。
称取25.0g 2-乙酰胺基-3-甲基吡啶于反应瓶中，加入125mL二氯甲烷搅拌至溶解，向上述反应体系中加入37.17 g（85%,1.1 eq）间氯过氧苯甲酸，室温反应2小时，TLC监控，反应结束后，加200 mL 10%氢氧化钠水溶液搅拌洗涤0.5 h，静置分液，有机相依次用饱和亚硫酸钠水溶液洗两次，150 mL/次，饱和氯化钠洗一次，150 mL/次，水相用100 mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品加入无水乙醇重结晶，烘干得23.7 g，收率85.6%。
步骤3：2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶合成。
称取23.7g 2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物于反应瓶中，加入150 mL甲苯搅拌10 min，加入28.96g (1.0 eq) N,O-双三甲硅基乙酰胺，降温至10℃加入79.63g (1.2 eq)三吡咯烷基溴化膦六氟磷酸盐，加完10℃保温反应15hrs，HPLC监控，反应结束后，加入200mL水搅拌10 min，静置分液，有机相依次用10%磷酸氢钾洗两次，150 mL/次，水洗两次，150mL/次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用乙酸乙酯：石油醚=3：2重结晶得28.8g，收率88.2%。
步骤4：6-溴-3-甲基吡啶-2-胺合成。
称取25.5g 2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶于反应瓶中，加入102 mL (4 vol)浓盐酸升温至80℃反应2hrs，TLC监控，反应结束后降至室温，加入20%碳酸钾调至中性，加入二氯甲烷萃取两次，100 mL/次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得18.65g，收率89.5%。
核磁谱图如图1所示。
HPLC的测试条件为：
色谱柱：迪马DiamonsilC18 5μm 250*4.6；
柱温：35℃；
进样量：10μL；
浓度：1.0mg/mL；
溶剂：甲醇；
波长：231nm；
流速：1.0mL/min；
流动相：磷酸水（pH=3.0）-甲醇（50:50）。
结果如图2所示。
实施例2
本实施例与实施例1相同，区别在于：2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶合成。
称取10 g2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物于反应瓶中，加入70 mL二氯甲烷搅拌10 min，缓慢滴加9.81 g (1.02 eq)液溴的25 mL醋酸溶液，控温<20℃，加完后室温反应5hrs，TLC监控，反应结束后，加入100 mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10 min后静置分层，水相用二氯甲烷萃取两次，50mL/次，合并有机相，加100mL饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品中加入50 mL二氯甲烷，将22.8 g (1.4 eq)三溴化膦滴加到反应体系中，升温回流反应8-12小时，TLC监控，反应结束后，冷却至室温，将反应液缓慢加到100mL 2 N的氢氧化钠水溶液中淬灭，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，50 mL/次，合并有机相，加100mL饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，HPLC较多杂质，用乙酸乙酯：石油醚过柱得0.8 g，收率5.8%。
实施例3
本实施例与实施例1相同，区别在于：2-乙酰胺基-3-甲基吡啶合成。
称取50.0g 2-氨基-3-甲基吡啶加到反应瓶中，依次加入200 mL二氯甲烷和9.36g (0.2 eq)三乙胺，缓慢滴加43.55 g (1.2 eq)乙酰氯，滴完室温反应，TLC监控，反应结束后，加饱和碳酸氢钠调pH至中性，分层，有机相用200 mL饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品61.4g，收率88.4%，粗品直接用于下一步。
本实施例与实施例1相比表明，酰化试剂的改变对2-乙酰胺基-3-甲基吡啶的收率影响不大，但是采用醋酐的收率更高。
实施例4
本实施例与实施例1相同，区别在于：2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物合成。
称取25.0g 2-乙酰胺基-3-甲基吡啶于反应瓶中，加入100 mL（4 vol）冰醋酸中，升温加热至80℃，滴加47.18 g（30%, 2.5 eq）双氧水，滴加完80℃反应6-8 h，TLC监控，反应结束后，加150 mL 10%碳酸氢钠水溶液搅拌淬灭0.5 h，静置分液，有机相依次用饱和亚硫酸钠水溶液洗两次，100mL/次，饱和氯化钠洗一次，100mL/次，水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，无水乙醇重结晶，烘干得17.4g，收率62.9%。
本实施例与实施例1相比表明，采用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂的收率更高。
实施例5
本实施例与实施例1相同，区别在于：2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶合成。
称取15 g2-乙酰氨基-3-甲基吡啶N-氧化物于反应瓶中，加入90 mL甲苯搅拌10min，加入30 g (2倍质量) 4A分子筛，降温至10℃加入50.4 g (1.2 eq)三吡咯烷基溴化膦六氟磷酸盐，加完10℃保温反应15 hrs，TLC监控，反应结束后，加入120 mL水搅拌10 min，静置分液，有机相依次用10%磷酸氢钾洗两次，100 mL/次，水洗两次，100 mL/次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用乙酸乙酯：石油醚=3：2重结晶得12.7 g，收率61.4%。
本实施例与实施例1相比表明，当采用N,O-双三甲硅基乙酰胺作为吸水剂时，2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶的收率更高。
实施例6
本实施例与实施例1相同，区别在于：6-溴-3-甲基吡啶-2-胺合成。
称取10 g2-乙酰氨基-3-甲基-6-溴吡啶于反应瓶中，加入35 mL 20%氢氧化钠水溶液，升温至105℃反应2 hrs，TLC监控，反应结束后降至室温，加入二氯甲烷萃取两次，50mL/次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得4.47 g，收率54.7%。
本实施例与实施例1相比表明，脱除乙酰基反应过程中，在酸性条件下脱保护基的收率更高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，其特征是，以化合物1作为原料按照如下反应路线制备；
化合物3与溴化试剂在0~15℃的条件下进行反应获得化合物4，化合物3制备化合物4的反应体系中添加吸水剂，所述溴化试剂为磷酸酯骨架类溴代试剂；
化合物2制备化合物3时，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸；化合物2制备化合物3的反应条件为室温；
所述磷酸酯骨架类溴代试剂为或/>；
磷酸酯骨架类溴代试剂与化合物3的摩尔比为1.0~2.0:1；
所述吸水剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺；
吸水剂与化合物3的质量比为1.0~5.0:1。
2.如权利要求1所述的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，其特征是，化合物3制备化合物4反应后的纯化过程为：加水搅拌，静置分层后将有机层进行洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶。
3.如权利要求1所述的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，其特征是，化合物1制备化合物2时，采用的酰化试剂为醋酐。
4.如权利要求1所述的6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，其特征是，化合物4制备化合物I时，在酸性条件下进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310148141.7A CN115872925B (zh) | 2023-02-22 | 2023-02-22 | 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310148141.7A CN115872925B (zh) | 2023-02-22 | 2023-02-22 | 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115872925A CN115872925A (zh) | 2023-03-31 |
| CN115872925B true CN115872925B (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=85761479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310148141.7A Active CN115872925B (zh) | 2023-02-22 | 2023-02-22 | 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115872925B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107428748A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-12-01 | Viiv保健英国第四有限公司 | 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 |
| AU2019336238A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-04-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of Complement factor D inhibitors |
-
2023
- 2023-02-22 CN CN202310148141.7A patent/CN115872925B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107428748A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-12-01 | Viiv保健英国第四有限公司 | 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 |
| AU2019336238A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-04-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of Complement factor D inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115872925A (zh) | 2023-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108424388B (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| JP7500102B2 (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
| CN112174989B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN115417802A (zh) | 乌帕替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN112142638A (zh) | 一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法 | |
| CN115368272A (zh) | 一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
| CN115872925B (zh) | 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 | |
| CN113248432A (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| CN109761759B (zh) | 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 | |
| CN109721552B (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN112441998B (zh) | 一种艾日布林中间体的制备方法 | |
| CN112500337B (zh) | 3-溴-6-氯吡啶甲酰胺的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN108689957B (zh) | 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用 | |
| CN107382983B (zh) | 一种治疗白血病药物的合成方法 | |
| CN115947704B (zh) | 一种有机发光材料中间体1-溴二苯并呋喃的制备方法 | |
| CN106916134B (zh) | 一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法 | |
| CN111454277A (zh) | 一种艾日布林中间体er806047的合成方法 | |
| Antkowiak et al. | Hindered n-oxides of cavity shaped molecules | |
| CN114456144B (zh) | 一种用于化学合成制备血根碱的中间体化合物及其制备方法 | |
| CN114773354B (zh) | 一种Trisphaeridine的简易合成方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| CN112457245B (zh) | 7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法 | |
| CN112409281B (zh) | (e)-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |