CN115836054A - Il4i1抑制剂和使用方法 - Google Patents

Il4i1抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了式I的化合物或其药学上可接受的盐。式I的化合物充当IL4I1抑制剂并且可以用于预防、治疗IL4I1相关疾病或充当IL4I1相关疾病的治疗剂。

Description

IL4I1抑制剂和使用方法
发明领域
本发明涉及IL4I1抑制剂。具体而言，本文描述的IL4I1抑制剂可以用于预防、治疗IL4I1相关疾病或充当IL4I1相关疾病的治疗剂。
发明背景
IL4I1是属于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合酶的L-氨基酸氧化酶(LAAO)家族的糖基化蛋白。IL4I1由某些细胞分泌，并将苯丙氨酸氧化脱氨成苯基丙酮酸，释放H2O2和NH3。
在人免疫***的骨髓来源的细胞(单核细胞/巨噬细胞和树突细胞)中发现IL4I1的最高产量，特别是在用炎症性和T辅助细胞1型(Th1)刺激进行刺激后。因此，IL4I1由来自结节病和结核病的慢性Th1肉芽肿(而不是Th2肉芽肿(血吸虫病))的树突细胞和巨噬细胞群强烈产生。此外，来自各种组织学类型的肿瘤的肿瘤浸润性巨噬细胞强烈产生IL4I1。Molinier-Frenkel V.，Prévost-Blondel A.和Castellano F.，The IL4I1 Enzyme：A NewPlayer in the Immunosuppressive Tumor Microenvironment，Cells，2019，8，757-765。
产生IL4I1的细胞在肿瘤细胞微环境中的存在如下抑制抗肿瘤免疫应答：通过直接限制细胞毒性的T细胞和Th1细胞的增殖和功能，或通过促进Treg细胞的积累而间接抑制。对人肿瘤和正常组织活组织检查的分析已经鉴定出IL4I1 mRNA和蛋白在肿瘤浸润性髓样细胞中的增加表达。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)指示，在实体瘤中，子宫内膜癌含有最高水平的IL4I1 mRNA表达，其次是严重的卵巢癌和三阴性乳腺癌。与来自同一患者的匹配相邻组织相比，IL411的苯丙氨酸氧化产物苯基丙酮酸在子宫内膜和卵巢肿瘤样品中升高。此外，可检测的苯基丙酮酸在肿瘤样品中的积累依赖于IL4I1本身的存在。
目前没有针对IL411的可用特异性抑制剂。已经证实一些分子抑制在蛇毒中发现的相关LAAO，但它们通常是非选择性的并且几乎没有活性。因此，需要IL4I1的特异性抑制剂。更具体地，需要特异性地抑制IL411并且可以用于治疗其中IL4I1表达和/或活性最高的适应症(包括子宫内膜癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌)的化合物。
发明简述
本文描述了式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004041266470000021
其中X、Y、Z、A、L、R1、R2和R3在下面描述。
本文描述的化合物是IL4I1抑制剂，它们可以用于预防、治疗或改善IL4I1相关疾病。
本文还描述了预防、治疗或改善癌症的症状的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还描述了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐用于在有此需要的患者中预防、治疗或改善癌症的状况的用途。
本文还描述了药物组合物，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本文还描述了药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体。
本文还描述了预防、治疗或改善癌症的症状的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
本文还描述了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗剂联合用于在有此需要的患者中预防、治疗或改善癌症的状况的用途。
本文还描述了药物组合物，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、另一种治疗剂和药学上可接受的载体。
本文还描述了药物组合物，其包含本文描述的化合物、另一种治疗剂和药学上可接受的载体。
发明详述
本文描述了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004041266470000031
其中：
X是CH或S，其中当X是S时，Z是CH；
Y是CH或键；
Z是CH或S，其中当Z是S时，X是CH；
A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现是卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
关于本文描述的化合物，X是CH或S。在某些实施方案中，X是CH。在其它实施方案中，X是S。在某些实施方案中，其中当X是S时，Z是CH。
关于本文描述的化合物，Y是CH或键。在某些实施方案中，Y是CH。在其它实施方案中，Y是键。
关于本文描述的化合物，Z是CH或S。在某些实施方案中，Z是CH。在其它实施方案中，Z是S。在某些实施方案中，其中当Z是S时，X是CH。
关于本文描述的化合物，A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基。在某些实施方案中，A是芳基。在某些实施方案中，A是单环芳基。在其它实施方案中，A是二环芳基。在其它实施方案中，A是多环芳基。合适的芳基包括、但不限于苯基和萘基。在某些实施方案中，A是芳基，其中所述芳基是苯基。
在其它实施方案中，A是C3-C10环烷基。在某些实施方案中，A是单环环烷基。在其它实施方案中，A是二环环烷基。在其它实施方案中，A是多环环烷基。合适的环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基。在某些实施方案中，A是C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基是：
Figure BDA0004041266470000041
在某些实施方案中，A是杂芳基。在某些实施方案中，A是含氮的杂芳基。在某些实施方案中，A是单环杂芳基。在其它实施方案中，A是二环杂芳基。在其它实施方案中，A是多环杂芳基。合适的杂芳基包括、但不限于吡啶基、噁唑基、咪唑基、***基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。在某些实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基是：
Figure BDA0004041266470000051
在某些实施方案中，A是杂环烷基。在某些实施方案中，A是单环杂环烷基。在其它实施方案中，A是多环杂环烷基。在再其它实施方案中，A是二环杂环烷基。在某些实施方案中，A是含氮的杂环烷基。在其它实施方案中，A是含氧的杂环烷基。在其它实施方案中，A是含硫的杂环烷基。
合适的杂环烷基包括、但不限于四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂氮杂环庚三烯基、5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃和部分不饱和的非芳族单环，诸如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。在某些实施方案中，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基是：
Figure BDA0004041266470000052
关于本文描述的化合物，L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换。在某些实施方案中，L是直链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换。在某些实施方案中，L是支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换。在某些实施方案中，L是(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团独立地被选自O和NH的部分替换。在某些实施方案中，L是(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团独立地被O部分替换。在某些实施方案中，L是直链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团独立地被NH部分替换。在某些实施方案中，L是直链或支链(C1-C5)亚烷基。
在某些实施方案中，L是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-或-CHCH3-。
在某些实施方案中，L是
Figure BDA0004041266470000061
在其它实施方案中，L是
Figure BDA0004041266470000062
在某些实施方案中，L是
Figure BDA0004041266470000063
关于本文描述的化合物，R1的每次出现是卤素、C1-C6烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，R1是卤素。合适的卤素包括、但不限于氟、氯、溴或碘基团。在某些实施方案中，R1是氯和氟。在某些实施方案中，R1是氯。在其它实施方案中，R1是氟。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。合适的烷基包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，R1是甲基或乙基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是乙基。
在某些实施方案中，R1是杂环烷基。在某些实施方案中，R1是单环杂环烷基。在其它实施方案中，R1是多环杂环烷基。在再其它实施方案中，R1是二环杂环烷基。在某些实施方案中，R1是含氮的杂环烷基。在其它实施方案中，R1是含氧的杂环烷基。在其它实施方案中，R1是含硫的杂环烷基。
合适的杂环烷基包括、但不限于四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂氮杂环庚三烯基、5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃和部分不饱和的非芳族单环，诸如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H、3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。在某些实施方案中，R1是吡咯烷基。
关于本文描述的化合物，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是0，意味着式I、Ia、Ib和Ic的化合物没有被R1取代基取代。在某些实施方案中，m是1，意味着式I、Ia、Ib和Ic的化合物被一个R1取代基取代。在某些实施方案中，m是2，意味着式I、Ia、Ib和Ic的化合物被两个R1取代基取代。
在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1或2且R1是氟、氯、吡咯烷基、甲基或乙基。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是氟、氯、吡咯烷基、甲基或乙基。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是2且R1是氟、氯、吡咯烷基、甲基或乙基。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是氟。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是氯。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是吡咯烷基。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是甲基。在本文描述的化合物的某些实施方案中，m是1且R1是乙基。
关于本文描述的化合物，R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NHCOC3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000081
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是-C1-C6烷基NHCOC1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000082
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONHC1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CON(C1-C6烷基)2。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000091
在某些实施方案中，R2独立地选自卤素。合适的卤素包括、但不限于氟、氯、溴或碘基团。在某些实施方案中，R2选自氯和氟。在某些实施方案中，R2是氯。在其它实施方案中，R2是氟。在某些实施方案中，R2是碘。
在某些实施方案中，R2独立地选自烷氧基。合适的烷氧基包括、但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基。
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基杂环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000092
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基杂环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000101
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONR4芳基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONH芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000102
在某些实施方案中，R2独立地选自C1-C6烷基。合适的烷基包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，R2是甲基、异丁基或乙基。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是异丁基。
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CO杂环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000111
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONR4杂芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000112
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NHSO2C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000113
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基NCH3SO2C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000114
在某些实施方案中，R2独立地选自C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是单环环烷基。在其它实施方案中，R2是二环环烷基。在其它实施方案中，R2是多环环烷基。合适的环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基。在某些实施方案中，R2是C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基是
Figure BDA0004041266470000115
Figure BDA0004041266470000116
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基CONHC3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000117
在某些实施方案中，R2独立地选自杂环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是单环杂环烷基。在其它实施方案中，R2是多环杂环烷基。在其它实施方案中，R2是多环杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在再其它实施方案中，R2是二环杂环烷基。在再其它实施方案中，R2是二环杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2是含氮的杂环烷基。在某些实施方案中，R2是含氮的杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在其它实施方案中，R2是含氧的杂环烷基。在其它实施方案中，R2是含氧的杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。在其它实施方案中，R2是含硫的杂环烷基。在其它实施方案中，R2是含硫的杂环烷基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。
合适的杂环烷基包括、但不限于四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂氮杂环庚三烯基、5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃和部分不饱和的非芳族单环，诸如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。在某些实施方案中，R2是杂环烷基，其中所述杂环烷基是：
Figure BDA0004041266470000131
在某些实施方案中，R2是杂环烷基，其中所述杂环烷基是：
Figure BDA0004041266470000132
在某些实施方案中，R2独立地选自卤代C1-C6烷基。卤代烷基的合适例子包括、但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，R2是二氟甲基。在某些实施方案中，R2是三氟甲基。在某些实施方案中，R2是二氟甲基和三氟甲基。
在某些实施方案中，R2独立地选自-CONR4卤代烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-CONH卤代烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000133
在某些实施方案中，R2独立地选自-CO杂环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000134
在某些实施方案中，R2独立地选自CN。
在某些实施方案中，R2独立地选自氧代。
在某些实施方案中，R2独立地选自-CONR4C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-CONHC1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-CON(C1-C6烷基)2。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000135
在某些实施方案中，R2独立地选自-NR4COC1-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-NHCOCl-C6烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000141
在某些实施方案中，R2独立地选自-CONR4C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2独立地选自-CONHC3-C6环烷基。
在某些实施方案中，R2独立地选自杂芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000142
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基杂芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000143
在某些实施方案中，R2独立地选自芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000144
在某些实施方案中，R2独立地选自卤代烷氧基。合适的卤代烷氧基包括、但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基和单氟甲氧基。在某些实施方案中，R2是三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R2独立地选自-C1-C6烷基C3-C10环烷基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000145
在某些实施方案中，R2是未被取代的。
在其它实施方案中，当R2是-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基时，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基。在某些实施方案中，所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基被1个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基。在其它实施方案中，所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基被2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、COC1-C6烷基。在其它实施方案中，所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基被3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是氯、氟、甲氧基、异丙氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、异丁基、
Figure BDA0004041266470000151
Figure BDA0004041266470000161
在某些实施方案中，n是1、2或3且R2是氯、氟、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、异丁基、
Figure BDA0004041266470000162
Figure BDA0004041266470000171
关于本文描述的化合物，n是0、1、2或3。在某些实施方案中，n是0，意味着A没有被R2取代基取代。在某些实施方案中，n是1，意味着A被一个R2取代基取代。在某些实施方案中，n是2，意味着A被两个R2取代基取代。在某些实施方案中，n是3，意味着A被三个R2取代基取代。
在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0004041266470000172
Figure BDA0004041266470000181
在某些实施方案中，当R2是-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基时，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基。
在某些实施方案中，当R2是-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基时，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、C1-C6烷基CN、COC1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，R2是氯、氟、碘、甲氧基、异丙氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、异丁基、
Figure BDA0004041266470000182
Figure BDA0004041266470000191
关于本文描述的化合物，R3的每次出现是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基。合适的烷基包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，R3是甲基。
在某些实施方案中，R3是卤代C1-C6烷基。卤代烷基的合适例子包括、但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，R3是二氟甲基。
在某些实施方案中，R3是氢、甲基或二氟甲基。
关于本文描述的化合物，R4是C1-C6烷基或氢。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是C1-C6烷基。合适的烷基包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，R4是甲基。
本文还描述了具有式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004041266470000201
其中A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
本文还描述了具有式Ib的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004041266470000211
其中A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
本文还描述了具有式Ic的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004041266470000221
其中A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
本文还描述了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0004041266470000231
Figure BDA0004041266470000241
Figure BDA0004041266470000251
Figure BDA0004041266470000261
Figure BDA0004041266470000271
Figure BDA0004041266470000281
Figure BDA0004041266470000291
Figure BDA0004041266470000301
Figure BDA0004041266470000311
Figure BDA0004041266470000321
Figure BDA0004041266470000331
Figure BDA0004041266470000341
或其药学上可接受的盐。
定义
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有所述数目的碳原子的二价直链或支链烃基。例如，-(C1-C5)亚烷基将包括，例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘基团。
术语“C1-C6烷基”包括具有1-6的碳数的直链烷基和具有3-6的碳数的支链烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
术语“C3-C6环烷基”包括具有3-6个碳的桥连的、饱和的或不饱和的环烷基基团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C3-C10环烷基”包括具有3-10个碳的桥连的、饱和的或不饱和的环烷基基团。“环烷基”也包括非芳族环以及与饱和环烷基基团稠合的单环非芳族环和与饱和环烷基基团稠合的芳族环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。通过结构描述的例子包括：
Figure BDA0004041266470000342
Figure BDA0004041266470000343
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族杂环烷基。杂芳基基团的例子包括吡啶基、噁唑基、咪唑基、***基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“杂环烷基”是指单环的或二环的或桥连的部分不饱和的或饱和的含有至少一个选自N、S和O的杂原子的环，所述环中的每一个具有3-10个原子，其中连接点可以是碳或氮。例子包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂氮杂环庚三烯基、5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基和四氢吡喃。该术语也包括部分不饱和的非芳族单环，诸如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。该术语也包括桥环诸如5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和3-氮杂双环[3.2.2]壬基和氮杂双环[2.2.1]庚烷基。通过结构描述的例子包括：
Figure BDA0004041266470000351
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。被包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括、但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括、但不限于源自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶基、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶基、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
术语“患者”是指正在接受或即将接受医学治疗的哺乳动物患者，包括人、犬科动物、猫科动物、牛科动物或猪患者，优选人患者。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体存在。本发明意在包括这些化合物的所有这样的异构形式。
本文中所述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有说明，否则意图包括E和Z几何异构体。
本文描述的一些化合物含有具有顺式-和反式-异构体的被取代环烷烃，并且除非另有说明，否则意在包括顺式-和反式-几何异构体。
如本领域已知的那样，通过适当地修改在本文中公开的方法，可以实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学可以确定它们的绝对立体化学，如果必要的话，将所述结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域众所周知的方法实施，诸如将所述化合物的外消旋混合物偶联至对映异构纯的化合物以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(诸如分步结晶或色谱法)分离单个非对映异构体。所述偶联反应经常是使用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后可以通过添加的手性残基的裂解将所述非对映异构衍生物转化成纯的对映异构体。也可以利用手性固定相通过色谱法直接分离所述化合物的外消旋混合物，所述方法是本领域众所周知的。
可替换地，通过本领域众所周知的方法，使用已知构型的光学纯的起始材料或试剂，可以通过立体选择性合成得到化合物的任何对映异构体。
应该理解，本发明意在包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐，以及非药学上可接受的盐，当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其它合成操作中时。
具有本文中描述的结构式的化合物的溶剂化物和特别是水合物也被包括在本发明中。
本文描述的一些化合物可以作为互变异构体存在，它们具有不同的氢连接点并伴有一个或多个双键转移。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的化合物包括单个互变异构体及其混合物。
在本文描述的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括具有本文中描述的式的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中发现的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减小剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂或中间体，无需过多实验就可以制备同位素富集的化合物。
应当指出，化学不稳定的化合物被排除在本文包含的实施方案之外。
治疗方法
本发明还包括预防、治疗或改善IL4I1相关疾病的方法。本文描述的化合物可以有效预防、治疗或改善各种IL4I1相关疾病，诸如癌症。本文描述了用于治疗患者中展示表达IL4I1的细胞的癌症的方法。本文描述了用于预防患者中展示表达IL4I1的细胞的癌症的方法。本文描述了用于改善患者中展示表达IL4I1的细胞的癌症的方法。
在本文描述的一个实施方案中，要治疗的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的癌症和展示表达IL411的细胞的淋巴瘤。在某些实施方案中，要治疗的癌症是实体瘤。在某些实施方案中，要治疗的癌症通常选自癌、肉瘤、间皮瘤、母细胞瘤和生殖细胞肿瘤。在另一个特定实施方案中，要治疗的癌症通常选自展示表达IL4I1的细胞的间皮瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤和卵巢癌。
在另一个具体实施方案中，要治疗的癌症选自展示表达IL411的细胞的淋巴瘤，通常选自展示表达IL4I1的细胞的B-细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，要治疗的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的PMBL(原发性纵隔大B细胞性淋巴瘤)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、NLPHL(结节性淋巴细胞优势的霍奇金淋巴瘤)、非纵隔弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和SLL/CLL(小、淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病。在另一个具体实施方案中，要治疗的癌症选自展示表达IL411的细胞的淋巴瘤。
在本文描述的一个实施方案中，要预防的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的癌症和展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤。在某些实施方案中，要预防的癌症是实体瘤。在某些实施方案中，要预防的癌症通常选自癌、肉瘤、间皮瘤、母细胞瘤和生殖细胞肿瘤。在另一个特定实施方案中，要预防的癌症通常选自展示表达IL4I1的细胞的间皮瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤和卵巢癌。
在另一个具体实施方案中，要预防的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤，通常选自展示表达IL4I1的细胞的B-细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，要预防的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的PMBL(原发性纵隔大B细胞性淋巴瘤)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、NLPHL(结节性淋巴细胞优势的霍奇金淋巴瘤)、非纵隔弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和SLL/CLL(小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病)。在另一个具体实施方案中，要治疗的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤。
在本文描述的一个实施方案中，要改善的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的癌症和展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤。在某些实施方案中，要改善的癌症是实体瘤。在某些实施方案中，要改善的癌症通常选自癌、肉瘤、间皮瘤、母细胞瘤和生殖细胞肿瘤。在另一个特定实施方案中，要改善的癌症通常选自展示表达IL411的细胞的间皮瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤和卵巢癌。
在另一个具体实施方案中，要改善的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤，通常选自展示表达IL411的细胞的B-细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，要改善的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的PMBL(原发性纵隔大B细胞性淋巴瘤)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、NLPHL(结节性淋巴细胞优势的霍奇金淋巴瘤)、非纵隔弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和SLL/CLL(小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病)。在另一个具体实施方案中，要改善的癌症选自展示表达IL4I1的细胞的淋巴瘤。
药物组合物
可以口服或胃肠外施用本文描述的化合物。当配制成适合施用的剂型时，本文描述的化合物可以用作用于预防、治疗或改善上述疾病的药物组合物。
在本文描述的化合物的临床应用中，通常根据剂型将所述化合物与药学上可接受的添加剂一起配制成各种制品，可以然后施用。“药学上可接受的”是指，添加剂、载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。因此，可以使用通常用于药物制品领域的各种添加剂。其具体例子包括明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白矿脂、偏硅酸铝镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苯甲醇、***树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、羟丙基环糊精等。
要用那些添加剂形成的制品包括，例如，固体制品诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和栓剂；以及液体制品诸如糖浆剂、酏剂和注射剂。这些可以根据药物制品领域中已知的常规方法配制。液体制品也可以是这样的形式，即在它们的使用中可以溶解或悬浮在水或任何其它合适的介质中。
特别是对于注射剂，如果需要的话，可以将制品溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖液中，并且可以任选地向其中加入缓冲剂或防腐剂。
所述药物组合物可以含有所述组合物的1至99.9重量％、优选1-60重量％的量的本发明的化合物。所述组合物可以进一步含有任何其它治疗上有效的化合物。
在本发明的化合物用于预防或治疗上述疾病的情况下，剂量和给药频率可以根据患者的性别、年龄、体重和疾病状况以及预期治疗效果的类型和范围而变化。一般而言，当口服施用时，所述剂量可以是0.001至50mg/kg体重/天，并且其可以一次施用或分几次施用。在具体实施方案中，所述剂量是约0.01至约25mg/kg/天，在特定实施方案中，约0.05至约10mg/kg/天，或约0.001至约50mg/kg/天。对于口服施用，优选以含有0.01mg至1，000mg的片剂或胶囊剂的形式提供所述组合物。在具体实施方案中，所述剂量是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850或1,000毫克本文描述的化合物。可以调整该给药方案以提供最佳治疗应答。
联合疗法
本发明的化合物还可以与其它治疗剂联合用在预防或治疗前述疾病、障碍和病症的方法中。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或改善本文描述的化合物或其它药物可能对其有用的疾病或病症，其中所述药物在一起的组合比任一种单一药物更安全或更有效。因此，这样的其它药物可以以通常使用的量与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐同时或依次施用。当本文描述的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，所述药物组合物在具体实施方案中可以在单位剂型中含有这样的其它药物和本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。但是，所述联合疗法还可以包括其中按不同的重叠时间表施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药物的疗法。还考虑，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比单独使用每一种时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
可以与本文描述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐联合施用并且分开施用或在相同药物组合物中施用的其它活性成分的例子包括、但不限于疼痛缓解剂、抗血管生成剂、抗肿瘤剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或胃肠剂或它们的组合。
可以与根据本发明的化合物联合使用的合适化合物包括、但不限于西地那非、伐地那非、他达拉非和前列地尔、依前列醇、伊洛前列素、波生坦、氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、安倍生坦和华法林、氟替卡松、布***、莫米松、氟尼缩松、倍氯米松、孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、沙美特罗、福莫特罗、茶碱、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、异丙托铵、***、甲泼尼龙、奥马珠单抗、皮质类固醇和色甘酸、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗舒伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特、烟酸、氯吡格雷及其药学上可接受的盐。
此外，本文公开的任何式的化合物可以与一种或多种其它活性剂联合使用，所述其它活性剂包括、但不限于用于预防、治疗、控制、改善特定疾病或病症(例如，细胞增殖障碍)或降低其风险的其它抗癌剂。在一个实施方案中，将本文中公开的化合物与一种或多种其它抗癌剂组合用于预防、治疗、控制、改善本文公开的化合物对其有用的特定疾病或病症或降低其风险。这样的其它活性剂可以通过通常用于它的途径和量与本发明的化合物同时或依次施用。
在一个实施方案中，所述其它活性剂选自血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、平滑抑制剂、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢药、维A酸类、免疫调节剂，包括、但不限于抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3和PD-1拮抗剂。
PD-1被认为在免疫调节和维持外周耐受中具有重要作用。PD-1在原初T-细胞、B-细胞和NKT-细胞上适度表达，并由淋巴细胞、单核细胞和髓样细胞上的T-细胞和B-细胞受体信号传递上调(Sharpe等人，Nature Immunology(2007)；8：239-245)。
PD-1的两种已知配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)在起源于各种组织的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌和肝癌的大样品集合中以及在黑素瘤中，证实了PD-L1表达与预后不良和减少的总存活率(不论以后如何治疗)有关(Dong等人，NatMed.8(8)：793-800(2002)；Yang等人，Invest Ophthamol Vis Sci.49：2518-2525(2008)；Ghebeh等人，Neoplasia 8：190-198(2006)；Hamanishi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA104：3360-3365(2007)；Thompson等人，Cancer 5：206-211(2006)；Nomi等人，Clin.CancerResearch 13：2151-2157(2007)；Ohigashi等人，Clin.Cancer Research 11：2947-2953；Inman等人，Cancer 109：1499-1505(2007)；Shimauchi等人，Int.J.Cancer 121：2585-2590(2007)；Gao等人，Clin.Cancer Research 15：971-979(2009)；Nakanishi J.，CancerImmunol Immunother.56：1173-1182(2007)；和Hino等人，Cancer 00：1-9(2010))。
类似地，发现在肿瘤浸润性淋巴细胞上的PD-1表达标志着在乳腺癌和黑素瘤中功能失调的T细胞(Ghebeh等人，BMC Cancer.20088：5714-15(2008)；和Ahmadzadeh等人，Blood 114：1537-1544(2009))并与肾癌中的预后不良相关(Thompson等人，ClinicalCancer Research 15：1757-1761(2007))。因而，已经提出，表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用以减弱T-细胞活化并逃避免疫监视，由此促进受损的针对肿瘤的免疫应答。
靶向PD-1轴的免疫检验点疗法已导致多种人癌症中临床应答的突破性改善(Brahmer等人，N Engl J Med 2012，366：2455-65；Garon等人，N Engl J Med 2015，372：2018-28；Hamid等人，N Engl J Med 2013，369：134-44；Robert等人，Lancet 2014，384：1109-17；Robert等人，N Engl J Med 2015，372：2521-32；Robert等人，N Engl J Med2015，372：320-30；Topalian等人，N Engl J Med 2012，366：2443-54；Topalian等人，JClin Oncol 2014，32：1020-30；和Wolchok等人，N Engl J Med 2013，369：122-33)。
“PD-1拮抗剂”是指阻断在癌细胞上表达的PD-L1与在免疫细胞(T-细胞、B-细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合并优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1的结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：对于PD-1，PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；对于PD-Ll，PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和对于PD-L2，PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中治疗人类个体的本发明的治疗方法、药物和用途中的任一种中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并优选地阻断人PD-Ll和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以参见NCBI LocuS No.：NP 005009。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可以分别参见NCBI LocuS No.：NP_054862和NP_079515。
可用于本发明的治疗方法、药物和用途中的任一种的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性地结合PD-1或PD-L1，并优选地特异性地结合人PD-1或人PD-Ll。所述mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在某些实施方案中，所述人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，且在优选的实施方案中，所述人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在某些实施方案中，所述抗原结合片段选自Fab、Fab’-SH、F(ab’)2、scFv和Fv片段。PD-1拮抗剂的例子包括、但不限于派姆单抗(
Figure BDA0004041266470000435
Merck and Co.，Inc.，Kenilworth，NJ，美国)。“派姆单抗”(以前称作MK-3475、SCH 900475和帕博利珠单抗，有时被称作“pembro”)是一种人源化的IgG4mAb，其具有在WHO Drug Information，第27卷，第2期，第161-162页(2013)中描述的结构。PD-1拮抗剂的另外例子包括纳武单抗(
Figure BDA0004041266470000431
Bristol-Myers Squibb Company，Princeton，NJ，美国)、阿特珠单抗(MPDL3280A；
Figure BDA0004041266470000432
Genentech，San Francisco，CA，美国)、德瓦鲁单抗(
Figure BDA0004041266470000433
Astra Zeneca Pharmaceuticals，LP，Wilmington，德国)和阿维鲁单抗(
Figure BDA0004041266470000434
Merck KGaA，Darmstadt，德国和Pfizer，Inc.，New York，NY)。
结合人PD-1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的单克隆抗体(mAb)的例子描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358。
结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的例子描述于WO2013/019906、W02010/077634A1和US8383796。可在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的具体抗-人PD-L1mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C以及分别包含WO2013/019906的SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：21的重链和轻链可变区的抗体。
可用于本发明的治疗方法、药物和用途中的任一种的其它PD-1拮抗剂包括特异性地结合PD-1或PD-L1并且优选地特异性地结合人PD-1或人PD-L1的免疫粘附素，例如，含有与免疫球蛋白分子的恒定区(诸如Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。特异性地结合PD-1的免疫粘附素分子的例子描述于WO2010/027827和WO2011/066342。可用作本发明的治疗方法、药物和用途中的PD-1拮抗剂的具体融合蛋白包括AMP-224(也被称作B7-DCIg)，其为结合人PD-1的PD-L2-FC融合蛋白。
因而，一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的对象施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在这样的实施方案中，并行地或依次地施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂。
根据该实施方案，这样的癌症的具体非限制性例子包括黑素瘤(包括不可切除的或转移性的黑素瘤)、头颈癌(包括复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC))、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、胃癌、子***、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高度微卫星不稳定型(MSI-H)癌症、非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞肺癌、基底癌、肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、***癌、胆道癌、食管癌和唾液腺癌。
在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自不可切除的或转移性的黑素瘤、复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、胃癌、子***、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高度微卫星不稳定型(MSI-H)癌症、非小细胞肺癌和肝细胞癌。在一个这样的实施方案中，所述药剂是PD-1拮抗剂。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
派姆单抗被美国FDA批准用于治疗具有不可切除的或转移性的黑素瘤的患者和用于治疗某些具有复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、胃癌、子***、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高度微卫星不稳定型(MSI-H)癌症、非小细胞肺癌和肝细胞癌的患者，如在KEYTRUDATM的处方信息(Prescribing Information)(Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ USA；2014年美国初次批准，2018年11月更新)中所述。在另一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与派姆单抗的组合，其中所述癌症选自不可切除的或转移性的黑素瘤、复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、胃癌、子***、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高度微卫星不稳定型(MSI-H)癌症、非小细胞肺癌和肝细胞癌。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞性淋巴瘤、尿路上皮癌、高度微卫星不稳定型癌症、胃癌、梅克尔细胞癌、肝细胞癌、食管癌和子***。在一个这样的实施方案中，所述药剂是PD-1拮抗剂。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿维鲁单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、食管癌、***癌、胆道癌、结肠直肠癌、子***、甲状腺癌和唾液腺癌。在一个这样的实施方案中，所述药剂是PD-1拮抗剂。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿维鲁单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗不可切除的或转移性的黑素瘤的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗尿路上皮癌的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗胃癌的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗子***的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗高度微卫星不稳定型(MSI-H)癌症的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，提供了一种治疗肝细胞癌的方法，其包括给有此需要的人施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂的组合。在一个这样的实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个这样的实施方案中，所述药剂是阿特珠单抗。在其它这样的实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的例子包括、但不限于贝伐珠单抗(由Genentech/Roche在商品名AVASTIN下销售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[([E])-2-吡啶-2-基乙烯基]-1 H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也被称作AG013736，并描述于PCT公开号WO01/002369)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][l，2，4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯，也被称作BMS-582664)、莫替沙尼(N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1 H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并描述于PCT公开号WO 02/068470)、帕瑞肽(也被称作SO 230，并描述于PCT公开号WO02/010192)和索拉非尼(在商品名NEXAVAR下销售)。
拓扑异构酶II抑制剂的例子包括、但不限于依托泊苷(也被称作VP-16和磷酸依托泊苷，在商品名TOPOSAR、VEPESID和ETOPOPHOS下销售)和替尼泊苷(也被称作VM-26，在商品名VUMON下销售)。
烷化剂的例子包括、但不限于5-氮杂胞苷(在商品名VIDAZA下销售)、地西他滨(在商品名DECOGEN下销售)、替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck在商品名TEMODAR和TEMODAL下销售)、更生霉素(也被称作放线菌素-D并在商品名COSMEGEN下销售)、美法仑(也被称作L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，在商品名ALKERAN下销售)、六甲蜜胺(也被称作六甲三聚氰胺(HMM)，在商品名HEXALEN下销售)、卡莫司汀(在商品名BCNU下销售)、苯达莫司汀(在商品名TREANDA下销售)、白消安(在商品名BUSULFEX和MYLERAN下销售)、卡铂(在商品名PARAPLATIN下销售)、洛莫司汀(也被称作CCNU，在商品名CeeNU下销售)、顺铂(也被称作CDDP，在商品名PLATINOL和PLATINOL-AQ下销售)、苯丁酸氮芥(在商品名LEUKERAN下销售)、环磷酰胺(在商品名CYTOXAN和NEOSAR下销售)、达卡巴嗪(也被称作DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，在商品名DTIC-DOME下销售)、六甲蜜胺(也被称作六甲三聚氰胺(HMM)，在商品名HEXALEN下销售)、异环磷酰胺(在商品名IFEX下销售)、丙卡巴肼(在商品名MATULANE下销售)、二氯甲基二乙胺(也被称作氮芥、盐酸氮芥和二氯甲基二乙胺盐酸盐，在商品名MUSTARGEN下销售)、链脲菌素(在商品名ZANOSAR下销售)、噻替派(也被称作硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，并在商品名THIOPLEX下销售)。
抗肿瘤抗生素的例子包括、但不限于多柔比星(在商品名阿霉素和RUB EX下销售)、博来霉素(在商品名LENOXANE下销售)、柔红霉素(也被称作盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素，在商品名CERUBIDINE下销售)、柔红霉素脂质体(枸橼酸柔红霉素脂质体，在商品名DAUNOXOME下销售)、米托蒽醌(也被称作DHAD，在商品名NOVANTRONE下销售)、表柔比星(在商品名ELLENCE下销售)、伊达比星(在商品名IDAMYCIN、IDAMYCIN PFS下销售)和丝裂霉素C(在商品名MUTAMYCIN下销售)。
抗代谢药的例子包括、但不限于claribine(2-氯脱氧腺苷，在商品名LEUSTATIN下销售)、5-氟尿嘧啶(在商品名ADRUCIL下销售)、6-硫鸟嘌呤(在商品名PURINETHOL下销售)、培美曲塞(在商品名ALIMTA下销售)、阿糖胞苷(也被称作***糖基胞嘧啶(Ara-C)，在商品名CYTOSAR-U下销售)、阿糖胞苷脂质体(也被称作Ara-C脂质体，在商品名DEPOCYT下销售)、地西他滨(在商品名DACOGEN下销售)、羟基脲(在商品名HYDREA、DROXIA和MYLOCEL下销售)、氟达拉滨(在商品名FLUDARA下销售)、氟尿苷(在商品名FUDR下销售)、克拉屈滨(也被称作2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，在商品名LEUSTATIN下销售)、甲氨蝶呤(也被称作氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，在商品名RHEUMATREX和TREXALL下销售)和喷司他丁(在商品名NIPENT下销售)。
维A酸类的例子包括、但不限于阿利维A酸(在商品名PANRETIN下销售)、维A酸(全反式视黄酸，也被称作ATRA，在商品名VESANOID下销售)、异维A酸(13-c/s-视黄酸，在商品名ACCUTANE、AMNESTEEM、CLARAVIS、CLARUS、DECUTAN、ISOTANE、IZOTECH、ORATANE、ISOTRET和SOTRET下销售)和贝沙罗汀(在商品名TARGRETIN下销售)。
在这样的组合中，可以分开或联合施用本发明的化合物和其它活性剂。此外，一种成分的施用可以在其它药剂的施用之前、同时或之后。
实施例
下面显示了在实施例中的缩写的含义。
ACN＝CH3CN＝MeCN＝乙腈
AcOH＝乙酸
APhos-Pd-G3＝钯G3-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)二叔丁基膦＝[4-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基苯胺-2-(2′-氨基联苯基)]甲磺酸钯(II)
APhos-Pd-G4＝4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基苯胺；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；钯
Boc2O＝二碳酸二叔丁酯
Boc-Ser(Bzl)-OH＝N-(叔丁氧基羰基)-O-苄基-L-丝氨酸
CDI＝1，1′-羰基二咪唑
CELITE＝硅藻土
CF3CH2OH＝2，2，2-三氟乙醇
Conc.＝浓
CO2＝二氧化碳
Cp*RuCl(PPh3)2＝五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺＝Hünig氏碱
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DPPE＝1，2-双(二苯基膦基)乙烷
EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
H2＝氢气
H20＝水
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBr＝溴化氢
HCl＝盐酸
HFBA＝七氟丁酸
HOBT＝羟基苯并***
K2CO3＝碳酸钾
LCMS＝液相色谱法-质谱法
LHMDS＝LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiAlH4＝氢化铝锂
LiF＝氟化锂
LiOH＝氢氧化锂
min＝分钟
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaBH4＝硼氢化钠
NaCl＝氯化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NaH＝氢化钠
NH4Cl＝氯化铵
NH4OH＝氢氧化铵
Pd(OH)2/C＝Pearlman氏催化剂＝碳载氢氧化钯
Pd(dtbpf)Cl2＝1，1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯
SFC＝超临界流体色谱法
sSPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基-3′-磺酸钠)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
1标准大气压[atm]＝101325帕斯卡[Pa]＝14.6959488psi
下面显示了在核磁共振波谱中的缩写的含义：
s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，ddd＝双二重峰的二重峰，Sept＝七重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，brs＝宽单峰，q＝四重峰
J＝耦合常数和Hz＝赫兹。
可以使用下面概述的中间体和方法来制备本发明的化合物。所使用的各种起始材料是商购可得的或容易通过以下方案制备。
方案1
通过在钯催化的Suzuki条件下用对应的芳基溴将硼酸烷基酯1转化成2，合成某些式I的化合物。然后去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000521
方案2
在CDI存在下从二氨基化合物3合成某些式I的化合物。
Figure BDA0004041266470000522
方案3
通过在CDI存在下将二氨基化合物4转化成5，合成某些式I的化合物。然后通过去保护将5转化成6。与对应的酸、酸酐、磺酰氯或磺酸酐偶联，完成合成。
Figure BDA0004041266470000523
方案4
通过在铱和镍催化的脱羧偶联条件下用对应的芳基溴将烷基酸7转化成8，合成某些式I的化合物。如果需要的话，去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000531
方案5
通过在铱和镍催化的脱羧偶联条件下用对应的芳基溴将烷基酸9转化成10，合成某些式I的化合物。10的去保护提供化合物11。与对应的酸偶联完成合成。
Figure BDA0004041266470000532
方案6
在碱和烷基卤存在下从胺12合成某些式I的化合物。
Figure BDA0004041266470000533
方案7
通过在碱和烷基卤存在下将胺13转化成14，合成某些式I的化合物。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000534
方案8
通过Mitsunobu反应从胺15合成某些式I的化合物。
Figure BDA0004041266470000541
方案9
通过Mitsunobu反应将胺16转化成17，合成某些式I的化合物。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000542
方案10
使用铜催化的芳基胺化反应，随后进行分子内环化，从氨基甲酸酯18合成某些式I的化合物。
Figure BDA0004041266470000543
方案11
使用铜催化的芳基胺化反应，随后进行分子内环化，通过将氨基甲酸酯19转化成20，合成某些式I的化合物。20的去保护提供21。用酰胺偶联完成合成。
Figure BDA0004041266470000551
方案12
通过钯催化的芳基胺化反应，从芳基卤22和脲合成某些式I的化合物。
Figure BDA0004041266470000552
方案13
通过钌催化的反应，通过将芳基叠氮化物23转化成24，合成某些式I的化合物。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000553
方案14
通过钯催化的Suzuki反应，通过将硼酸酯25转化成26，合成某些式I的化合物。通过钯催化的环丙烷化反应将26转化成27。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000561
方案15
通过在三光气存在下将酸28转化成29，合成某些式I的化合物。在叠氮化钠存在下将29转化成30。在Curtius重排之后进行分子内环化，完成合成。
Figure BDA0004041266470000562
方案16
通过用苄基卤烷基化将胺31转化成32，合成某些式I的化合物。通过用胺烷基化，将32转化成33。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000571
方案17
通过用二-碘烷基化合物烷基化将胺34转化成35，合成某些式I的化合物。通过用三苯基膦烷基化，将35转化成36。通过维蒂希反应将36转化成37。通过去保护将37转化成38。通过钯催化的氢化反应完成合成。
Figure BDA0004041266470000572
方案18
通过用苄基卤烷基化将胺39转化成40，合成某些式I的化合物。通过镍催化的还原偶联，将40转化成41。去保护完成合成。
Figure BDA0004041266470000581
中间体1：
2-氧代-3-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000582
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(194.0g，0.83mol，1当量)、THF(3.8L)和NaH(36.40g，0.91mol，1.10当量)加入圆底烧瓶中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入2-(溴甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(228.6g，1.08mol)，并将反应混合物在30℃搅拌过夜。加入水以淬灭反应，然后将它用乙酸乙酯萃取。将有机相在减压下浓缩，然后用MTBE制浆以提供固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.13(dtd，J＝24.0，7.7，1.3Hz，2H)，6.87(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，3.43(s，2H)，1.63(s，9H)，1.27(s，12H)。
中间体2：
2-(3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
Figure BDA0004041266470000583
步骤A：3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000591
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.275g，1.174mmol)和碳酸钾(0.324g，2.348mmol)加入8ml管形瓶中，然后加入乙腈(2ml)，随后加入溴乙酸乙酯(0.261ml，2.348mmol)。然后将反应混合物加热至60℃保持3小时。当反应结束时，将反应混合物在减压下蒸发，然后用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。LC/MS(m/z)：265(M+H)+(观察为tBu的丢失)。
步骤B：2-(3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
Figure BDA0004041266470000592
将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.061mmol)和氢氧化锂(50.8mg，2.123mmol)加入20ml管形瓶中。然后加入1ml二氧杂环己烷和水(1∶1)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。然后将水层用1M HCl调至酸性，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发以提供期望的产物，将其不经进一步纯化原样使用。LC/MS(m/z)：237(M+H)+(观察为tBu的丢失)。
中间体3：
1-(二氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000593
步骤A：2-氯-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0004041266470000594
将2-氯-1H-苯并[d]咪唑(0.63g，4.13mmol)溶解在ACN(10ml)中，并在室温加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.1g，4.12mmol)和氟化钾(0.48g，8.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时。然后将溶剂在减压下除去，并将残余物溶解在水(30ml)和EtOAc(20ml)中。将有机层分离，并将水层用EtOAc(20ml x 2)再萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。将它分离为固体。LCMS(ESI)m/z：203[M+H]+。
步骤B：1-(二氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000601
将2-氯-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(263mg，1.298mmol)溶解在乙酸(5ml)中并将混合物在100℃搅拌1小时。该时间以后，将混合物在减压下浓缩以提供粗制的固体，将其不经任何进一步纯化直接用在下一步中。LCMS(ESI)m/z：185[M+H]+。
中间体4：
3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0004041266470000602
步骤A：3-((2-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004041266470000603
将碳酸钾(3173mg，22.96mmol)和1-(丙-1-烯-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2000mg，11.48mmol)加入250mL圆底烧瓶中。历时5分钟逐份加入乙腈(25ml)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2630mg，11.48mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。然后，将反应混合物穿过硅藻土过滤并在真空中蒸发。LCMS(ESI)m/z：323[M+H]+。
步骤B：3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004041266470000611
将3-((2-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(3700mg，11.48mmol)溶解在甲醇(25ml)中。加入水(5ml)，并将反应混合物放入冰浴中。接着，缓慢地加入盐酸(4M在二氧杂环己烷中，8.61ml，34.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入6M HCl水溶液(1ml)并将反应混合物加热至50℃保持2小时。然后，将溶剂在真空中蒸发。将残余物用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：283[M+H]+。
步骤C：3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0004041266470000612
将3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1400mg，4.96mmol)加入20ml管形瓶中并溶解于THF：水(3∶1)(10ml)中。历时5分钟逐份加入氢氧化锂(178mg，7.44mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将得到的反应在真空中蒸发。加入10ml的DCM，随后加入5ml的0.5M NaOH。将有机相除去，然后将水层用6M HCl酸化直到pH为约2-3。将形成的固体过滤，并用DCM洗涤并原样使用。LCMS(ESI)m/z：269[M+H]+。
中间体5：
2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470000621
步骤A：2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000622
在氮气下将碘化亚铜(166mg，0.869mmol)、L-羟基脯氨酸(228mg，1.739mmol)、磷酸钾(1845mg，8.69mmol)和(2-溴苯基)氨基甲酸甲酯(1000mg，4.35mmol)加入管形瓶中。加入DMSO(11ml)，随后加入2-(3-(氨基甲基)苯基)乙酸叔丁酯(962mg，4.35mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，密封并加热至130℃。18小时以后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗。将合并的有机层在减压下浓缩，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：361[M+Na]+。
步骤B：2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470000623
将2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸叔丁酯(451.4mg，1.334mmol)、TFA(2.00mL)和二氧杂环己烷(2.00ml)加入管形瓶中。将管形瓶密封，搅拌并加热至60℃保持24小时。加入DCM，将混合物用盐水洗涤，并将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。LCMS(ESI)m/z：283[M+H]+。
中间体6：
2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470000631
步骤A：2-(4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0004041266470000632
将2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸乙酯,HCl加入250ml圆底烧瓶中，随后加入DMF(15mL)，并将混合物放入水浴中。将碳酸钾(4.04g，29.3mmol)加入烧瓶，随后逐滴加入1-氟-2-硝基苯(1.371ml，13mmol)。将反应过滤并在真空中蒸发以提供粗制物质，将其用于下一步。LCMS(ESI)m/z：315[M+H]+。
步骤B：2-(4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0004041266470000633
将锌(4.67g，71.5mmol)加入500ml圆底烧瓶中，随后加入75ml乙醇。将混合物冷却至0℃并加入乙酸(4.09ml，71.5mmol)。5分钟以后，加入在15ml乙醇中的2-(4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(4.09g，13mmol)，并将反应在氮气下在室温搅拌。1小时以后，与1ml乙酸一起加入另外的锌(500mg)。然后将反应混合物加热至35℃保持5小时，穿过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将产物溶解在乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠洗涤。然后将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中蒸发。将产物作为粗制物使用。LCMS(ESI)m/z：285[M+H]+。
步骤C：2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0004041266470000641
将2-(4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(3.5g，12.31mmol)溶解在25ml的DCM中。与另外的20ml的DCM一起加入CDI(1.996g，12.31mmol)，将水浴置于烧瓶下，并将其在室温搅拌过夜。接着，将反应用1M HCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发以产生期望的粗制物质。将粗残余物用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：311[M+H]+。
步骤D：2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470000642
将2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(530mg，1.708mmol)、NaOH(1708μl，3.42mmol)和二氧杂环己烷(3.4ml)加入管形瓶中。将管形瓶密封并加热至65℃过夜。该时间以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并使用4M的HCl/二氧杂环己烷酸化至pH 1。然后将溶剂在真空中除去，并将固体在冻干机上进一步干燥以提供产物。LCMS(ESI)m/z：283[M+H]+。
实施例1：
1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000651
步骤A：1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000652
将氢化钠(2.376g，59.4mmol)加入具有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中并用氮气吹扫。加入THF(80ml)，并将混合物用冰浴冷却至0℃。将反应混合物搅拌5分钟。缓慢地加入吡咯烷-2-酮(4.10ml，54mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。缓慢地加入1-溴-4-(溴甲基)苯(13.50g，54.0mmol)在THF(40ml)中的溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌3天。将反应混合物缓慢地用水淬灭，同时通过水浴冷却混合物。将反应混合物加入分液漏斗并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将粗制物质用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。LC/MS(m/z)：254(M+H)+。
步骤B：2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000653
将2-氧代-3-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(14.97g，40mmol)(中间体1)、1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮(10.67g，42.0mmol)、碳酸铯(39.1g，120mmol)、APhos Pd G3(0.635g，1.000mmol)和APhos Pd G4(0.649g，1.000mmol)加入具有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气回填2次。加入二氧杂环己烷(180ml)和水(18ml)。然后将反应混合物密封并加热至75℃保持15小时。当完成时，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。然后将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗制物质用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上纯化。LC/MS(m/z)：444(M+Na)+。
步骤C：1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000661
将2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(7.72g，18.32mmol)加入具有搅拌棒的40ml管形瓶中。然后将甲酸(14.05ml，366mmol)加入管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌3小时(可替换地，TFA也可以用于该去保护)并用水稀释。然后将混合物用二氯甲烷萃取3次，将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗制物质用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上纯化。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05-6.91(m，4H)，4.97(s，2H)，4.31(s，2H)，3.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(t，J＝8.1Hz，2H)，1.93-1.85(m，2H)。LC/MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例2：
1-(4-((2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000662
步骤A：N-(4-溴苄基)丙-2-烯-1-胺
Figure BDA0004041266470000671
在20℃将3-氯丙-1-烯(0.823g，10.75mmol)加入(4-溴苯基)甲胺(2g，10.75mmol)和Cs2CO3(5.25g，16.12mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将得到的混合物在50℃搅拌12小时。12小时以后，将反应混合物经Na2SO4干燥并过滤。LC/MS(m/z)：228(M+H)+。
步骤B：N-烯丙基-N-(4-溴苄基)丙烯酰胺
Figure BDA0004041266470000672
将N-(4-溴苄基)丙-2-烯-1-胺(800mg，3.54mmol)、DIEA(1.236mL，7.08mmol)和丙烯酰氯(0.288mL，3.54mmol)在DMF(15mL)中的混合物在20℃搅拌12小时。12小时以后，将反应混合物用水(200mL)和EtOAc(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470000673
12g
Figure BDA0004041266470000674
硅胶快速柱，0-35％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，40mL/min)纯化以提供N-烯丙基-N-(4-溴苄基)丙烯酰胺。LC/MS(m/z)：280(M+H)+。
步骤C：1-(4-溴苄基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
Figure BDA0004041266470000675
将(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯-(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(0.909g，1.071mmol)和N-烯丙基-N-(4-溴苄基)丙烯酰胺(2g，7.14mmol)在DCM(60ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填。将混合物加热至25℃保持16小时。16小时以后，将溶剂在减压下除去，并将残余物溶解在水(10mL)和EtOAc(10mL)中。将有机层分离并将水层用EtOAc(10mL*3)再萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470000681
12g
Figure BDA0004041266470000682
硅胶快速柱，[0～30]％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，35mL/min)纯化以提供1-(4-溴苄基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮。LC/MS(m/z)：254(M+H)+。
步骤D：1-(4-((2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000683
将2-氧代-3-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(742mg，1.983mmol)、K3PO4(1052mg，4.96mmol)、1-(4-溴苄基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(500mg，1.983mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(129mg，0.198mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填。将混合物加热至90℃保持12小时。12小时以后，将溶剂在减压下除去，并将残余物溶解在水(10mL)和EtOAc(10mL)中。将有机层分离，并将水层用EtOAc(10mL*3)再萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物。将残余物通过正相色谱法纯化。使用庚烷(溶剂A)和乙醇(溶剂B)作为流动相，以25mL/min运行0％至5％溶剂B的梯度9分钟以提供1-(4-((2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.19(m，3H)，7.09-6.95(m，4H)，6.15(br d，J＝5.9Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，3.98(s，2H)。LC/MS(m/z)：320(M+H)+。
实施例3：
1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000691
步骤A：2-(4-溴苯基)乙酰肼
Figure BDA0004041266470000692
在氮气下将在乙醇(150ml)中的2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(15.25g，62.7mmol)加入圆底烧瓶中。加入肼(35％在水中)(11.25ml，125mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在真空中蒸发，并将沉淀物滤出，用***洗涤并干燥。LC/MS(m/z)：229(M+H)+。
步骤B：2-(4-溴苄基)-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0004041266470000693
将Ts-OH(0.673g，3.54mmol)和2-(4-溴苯基)乙酰肼(8.1g，35.4mmol)加入500ml圆底烧瓶中。加入甲苯(100ml)和三乙氧基甲烷(14.72ml，88mmol)，并在连接回流冷凝器和在氮气下将反应混合物加热至100℃保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发，干燥加载到装有硅胶的筒上，并使用己烷和乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。LC/MS(m/z)：239(M+H)+。
利用在实施例1的步骤B-C中概述的程序，在下面的步骤C和D中将2-(4-溴苄基)-1，3，4-噁二唑加工成终产物1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
步骤C：3-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：429(M+Na)+。
步骤D：1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.10(s，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.03-6.90(m，4H)，4.97(s，2H)，4.25(s，2H)。LC/MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例4：
1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-氯苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000701
利用在实施例3的步骤A-D中概述的程序，将2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯加工成终产物1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-氯苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
步骤A：2-(4-溴-2-氯苯基)乙酰肼。LC/MS(m/z)：265(M+H)+。
步骤B：2-(4-溴-2-氯苄基)-1，3，4-噁二唑。LC/MS(m/z)：275(M+H)+。
步骤C：3-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：341(M+H)+(观察为Boc的丢失)
步骤D：1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-氯苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.11(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H)，5.01(s，2H)，4.36(s，2H)。LC/MS(m/z)：341(M+H)+。
实施例5：
N-(3-甲氧基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000702
步骤A：N-(4-溴-3-甲氧基苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000703
将4-溴-3-甲氧基苄腈(1g，4.72mmol)和乙酸酐(0.667ml，7.07mmol)加入干燥的圆底烧瓶中并在氮气氛下溶解于THF(20ml)中。然后将雷尼镍(0.554g，4.72mmol)加入烧瓶中。将混合物脱气并用氢气(3次)回填。将得到的混合物在氢气(压力：30psi)下在25℃搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。将物质作为固体分离。LCMS(ESI)m/z：258[M+H]+。
利用在实施例1的步骤B-C中概述的程序，将N-(4-溴-3-甲氧基苄基)乙酰胺加工成终产物N-(3-甲氧基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺。
步骤B：3-(4-(乙酰胺基甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：326(M+H)+(观察为Boc的丢失)。
步骤C：N-(3-甲氧基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.10-7.05(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，7.00-6.90(m，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.31(s，2H)，3.89(s，3H)，1.97(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：326[M+H]+。
实施例6：
N-((5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000711
步骤A：N-(噻吩-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000712
将噻吩-2-基甲胺(5.0g，44.2mmol)溶解在DCM(50ml)中。在0℃加入吡啶(5.34ml，66.3mmol)，随后加入甲磺酰氯(6.05g，52.8mmol)。将混合物在室温搅拌15小时以后，将反应通过加入1M HCl溶液(100ml)淬灭。将反应混合物用DCM(50ml x 2)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.6，5.0Hz，1H)，4.80(br s，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，2.88(s，3H)。
步骤B：N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000721
将N-(噻吩-2-基甲基)甲磺酰胺(1g，5.23mmol)溶解在DCM(10ml)中。在室温加入N-溴琥珀酰亚胺(1.02g，5.73mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应用饱和Na2SO3水溶液(20ml)淬灭。将混合物用DCM(50ml x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(d，J＝3.5Hz，1H)，6.81(d，J＝3.9Hz，1H)，4.83(br s，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，2.91(s，3H)。
利用在实施例1的步骤B-C中概述的程序，在下面的步骤C-D中将N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺加工成终产物N-((5-((2-氧代一2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺。
步骤C：3-((5-(甲基磺酰胺基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：338[M+H]+(观察为Boc的丢失)。
步骤D：N-((5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.15-7.09(m，1H)，7.08-7.02(m，3H)，7.00(d，J＝3.4Hz，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.34(s，2H)，2.77(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：338[M+H]+。
根据在实施例1、步骤B-C中描述的方法，采用适当的芳基溴起始材料，合成表1中的实施例。
表1
Figure BDA0004041266470000731
实施例11：
N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000732
步骤A：N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000741
将N-(4-溴苄基)乙酰胺(6.09g，26.7mmol)、碳酸铯(26.1g，80mmol)、sSPhos PdG2(2.198g，2.67mmol)和2-氧代-3-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(10g，26.7mmol)(中间体1)加入配有搅拌棒的圆底烧瓶中。将混合物用氮气吹扫5分钟。5分钟以后，将二氧杂环己烷(81ml)和水(8.10ml)加入混合物中。将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持17小时。17小时以后，将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。加入乙酸乙酯，并将反应混合物用水洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将物质溶解在THF(40mL)中，将HCl(4M在二氧杂环己烷中)(40ml，160mmol)逐滴加入溶液中。将混合物加热至45℃保持45分钟。45分钟以后，将物质过滤，以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：296(M+H)+。
步骤B：N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000742
将N-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺(17.7g，59.9mmol)加入圆底烧瓶中。将乙腈(144ml)/水(55.4ml)加入烧瓶中。将冷凝器连接至烧瓶，并将烧瓶加热至80℃保持30分钟。30分钟以后，使温度升高至95℃并继续搅拌。15分钟以后，加入ACN(36ml)和水(14ml)，并使温度升高至105℃。1小时以后，将混合物缓慢地冷却至室温，同时搅拌16小时。16小时以后，将混合物过滤。将收集的固体用冷ACN(用冰浴冷却至0℃)冲洗。将收集的固体在冷冻干燥器上干燥16小时以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：296(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.28(t，J＝5.6Hz，1H)，7.32-7.16(m，4H)，7.05-6.87(m，4H)，4.96(s，2H)，4.18(d，J＝5.9Hz，2H)，1.83(s，3H)。
实施例12：
N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000751
步骤A：N-(4-溴苄基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000752
将(4-溴苯基)甲胺(5g，26.9mmol)、TEA(9.36ml，67.2mmol)和DCM(100ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在20℃逐份加入甲磺酸酐(5.62g，32.2mmol)，并将混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，加入水(100ml)，并将反应混合物用DCM(100ml x 3)洗涤。将得到的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：286[M+Na]+。
步骤B：3-(4-(甲基磺酰胺基甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000761
在20℃将2-氧代-3-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(3.18g，8.50mmol)、sSPhos Pd G2(0.137g，0.167mmol)、碳酸铯(5.43g，16.66mmol))、二氧杂环己烷(30mL)和水(3mL)加入配备搅拌棒的烧瓶中。将反应混合物用氮气流鼓泡2分钟。2分钟以后，将烧瓶密封并加热至80℃保持12小时。12小时以后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL*3)洗涤。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：376[M+H]+。(观察为tBu的丢失)。
步骤C：N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000762
将3-(4-(甲基磺酰胺基甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(3g，6.95mmol)、TFA(2.68mL，34.8mmol)和DCM(15mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的物质溶解在水和CH3CN中，并将物质在冷冻干燥器上干燥以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：332[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.44-7.27(m，4H)，7.20-6.90(m，4H)，5.10(s，2H)，4.23(s，2H)，2.83(s，3H)。
实施例13：
N-甲基-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺的制备：
Figure BDA0004041266470000771
步骤A：5-溴-N-甲基噻吩-3-甲酰胺
Figure BDA0004041266470000772
将5-溴噻吩-3-甲酸(100mg，0.483mmol)、1-甲基-1H-咪唑(139mg，1.690mmol)、甲胺(0.966mL，1.932mmol，2M在THF中)、N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(163mg，0.580mmol)和DCM(3mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，将反应混合物过滤。将收集的滤液在减压下浓缩以提供粗产物。将该物质通过HPLC(水和ACN流动相，经TFA调节)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：222[M+H]+。
步骤B：3-((4-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000773
利用在在实施例12中的程序，将5-溴-N-甲基噻吩-3-甲酰胺加工成标题化合物。LCMS(ESI)m/z：288[M+H]+。(观察为tBu的丢失)。
步骤C：N-甲基-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
Figure BDA0004041266470000781
将3-((4-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.052mmol)、TFA(1mL，12.98mmol)和DCM(4mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将得到的混合物在20℃搅拌2.2小时。2.2小时以后，将反应混合物在减压下浓缩以提供粗产物。将该物质通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：288[M+H]+。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.10-7.02(m，3H)，5.24(s，2H)，2.85(s，3H)。
根据在实施例13、步骤B中描述的方法，采用适当的Br起始材料，合成表2中的实施例。
表2
Figure BDA0004041266470000782
实施例15：
(R)-N-(1-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000791
步骤A：(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000792
将(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(250mg，1.250mmol)、乙酰氯(89μl，1.250mmol)和DMA(1000μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物搅拌18小时。18小时以后，将物质干燥加载到硅胶上。将物质加载到25g柱上，并将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯/乙醇。将期望的产物洗脱，并收集级分，在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：242(M+H)+。
步骤B：(R)-N-(1-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000793
利用实施例12的程序，在步骤A中用对应的溴化物，将(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)乙酰胺加工成标题化合物。LC/MS(m/z)：310(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.18(m，4H)，7.04-7.00(m，1H)，7.00-6.91(m，3H)，4.95(s，2H)，4.83(p，J＝7.1Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。
根据在实施例15中描述的方法，在步骤A中采用适当的取代的(4-溴苯基)甲胺起始材料，使用上文在其中描述的条件，或标准酰胺偶联条件(例如HATU/DIEA)，合成表3中的实施例。
表3
Figure BDA0004041266470000801
实施例18：
1-(3-氯-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000802
将氢化钠(7.60mg，0.19mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯(48.3mg，0.17mmol)和吡咯烷-2-酮(15.19mg，0.179mmol)加入8mL管形瓶中，然后加入DMA(0.75ml)。将得到的反应混合物在室温搅拌60分钟。将溶液保留用于下-步。将4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(4.56mg，0.017mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(3.74mg，0.017mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1.717mg，1.700μmol)、2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(44.1mg，0.230mmol)和碳酸铯(74.8mg，0.230mmol)加入单独的8mL管形瓶中。然后加入1mL的DMA，并将该混合物加入来自上面的烷基化的吡咯烷酮中，将混合物密封并用氩气吹扫2分钟，然后在LED蓝光下搅拌18小时。该时间以后，将粗制物质过滤并通过HPLC(用含有NH4OH调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，7.42(s，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H)，5.00(s，2H)，4.40(s，2H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.89(m，2H)。LCMS(ESI)。m/z：356[M+H]+。
实施例19：
1-(3-碘-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000811
步骤A：1，4-双(溴甲基)-2-碘苯
Figure BDA0004041266470000812
在25℃将三苯基膦(2295mg，8.75mmol)加入(2-碘-1，4-亚苯基)二甲醇(770mg，2.92mmol)和四溴化碳(2901mg，8.75mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。将得到的混合物在N2下在25℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以提供粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470000814
4g
Figure BDA0004041266470000815
硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，40mL/min)纯化以提供1，4-双(溴甲基)-2-碘苯。
步骤B：1-(4-(溴甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000813
在0℃将NaH(111mg，2.77mmol)加入吡咯烷-2-酮(0.264mL，3.46mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中。加入完成以后，将反应在0℃搅拌0.5小时。0.5小时以后，加入1，4-双(溴甲基)-2-碘苯(900mg，2.309mmol)。将反应在25℃搅拌4小时。4小时以后，加入饱和NH4C1(200mL)并将物质用EtOAc(200mL)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470000821
40g
Figure BDA0004041266470000822
硅胶快速柱，45％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，35mL/min)纯化以提供1-(4-(溴甲基)-3-碘苄基)吡咯烷-2-酮和1-(4-(溴甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮和1-(4-(溴甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮-1-(4-(溴甲基)-3-碘苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS(ESI)m/z：394[M+H]+。
步骤C：1-(4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000823
在0℃将NaH(18.27mg，0.457mmol)加入2-氯-1H-苯并[d]咪唑(55.8mg，0.365mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。加入结束后，将反应在0℃搅拌0.5小时。0.5小时以后，加入1-(4-(溴甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮(120mg，0.305mmol)。将反应在25℃搅拌3.5小时。3.5小时以后，加入水(20mL)。将物质用DCM(20mL)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过HPLC(用含有NH4HCO3调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供1-(4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS(ESI)m/z：466[M+H]+。
步骤D：1-(3-碘-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000824
将1-(4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-碘苄基)吡咯烷-2-酮(105mg，0.225mmol))在AcOH(3mL)中的混合物在80℃搅拌6小时。6小时以后，将溶剂过滤并在减压下浓缩。将残余物用甲苯(10mL)稀释并在减压下浓缩(2次)以提供1-(3-碘-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝10.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.03(m，2H)，7.01-6.93(m，3H)，4.96(s，2H)，4.28(s，2H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(t，J＝8.0Hz，2H)，1.99-1.98(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：448[M+H]+。
实施例20：
1-(4-((3，3-二氧化-1，3，4-噁噻嗪烷-4-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000831
利用在实施例18中概述的程序，将1-溴-4-(溴甲基)苯和1，3，4-噁噻嗪烷3，3-二氧化物加工成终产物1-(4-((3，3-二氧化-1，3，4-噁噻嗪烷-4-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.04-6.91(m，4H)，4.99(s，2H)，4.83(s，2H)，4.26(s，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：374[M+H]+。
根据在实施例18中描述的方法，使用适当的芳基溴起始材料，合成表4中的实施例；可替换地，在形成期望的芳基溴以后，可以用柱色谱法逐步完成。
表4
Figure BDA0004041266470000832
Figure BDA0004041266470000841
实施例26：
1-(4-((1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000842
将4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(3.75mg，0.014mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(3.07mg，0.014mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(0.940mg，0.930μmol)、2-(3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.037g，0.126mmol)(中间体2)、2-(4-溴苄基)异噻唑烷1，1-二氧化物(0.027g，0.093mmol)和碳酸铯(0.041g，0.13mmol)加入具有搅拌棒的8ml管形瓶中。然后加入1mL的DMA，并将反应混合物用氩气吹扫2分钟，然后密封。然后将反应混合物放在光反应器中并用LED蓝光照射4小时，过滤，在减压下蒸发，然后加入2mL DCM：TFA(1∶1)，并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物在减压下蒸发并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。作为固体分离。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.32-7.26(m，4H)，7.05-6.90(m，4H)，4.98(s，2H)，4.03(s，2H)，3.24-3.19(m，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21-2.14(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：358[M+H]+。(可替换地，2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍可以用作碱)。
实施例27：
1-(3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000851
将4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(7.16mg，0.027mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(5.86mg，0.027mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1.795mg，1.777μmol)、2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.046g，0.240mmol)、2-(3-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(0.0400g，0.178mmol)和碳酸铯(0.078g，0.24mmol)加入具有搅拌棒的8ml管形瓶中。然后加入1.5ml的DMA，并将反应管形瓶用氩气吹扫2分钟，然后密封。然后将反应混合物用LED蓝光照射18小时。当完成时，将反应混合物在减压下蒸发，然后用己烷和EtOAc：EtOH的3：1掺合物作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.32(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04-6.94(m，3H)，5.13(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：293[M+H]+。(可替换地，2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍也可以在这些程序中用作碱，并且它可以通过HPLC纯化，用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)。
实施例28：
1-((1，1-二氧化-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000861
利用在实施例27中概述的程序，将6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物加工成1-((1，1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.07(m，1H)，7.04-6.91(m，3H)，5.11(s，2H)，3.58(t，J＝6.9Hz，2H)，3.32-3.26(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：315[M+H]+。
根据在实施例27中描述的方法，采用适当的芳基溴起始材料，合成表5中的实施例。
表5
Figure BDA0004041266470000862
Figure BDA0004041266470000871
实施例36：
1-((4-氯-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000872
步骤A：(3-氯噻吩-2-基)甲醇
Figure BDA0004041266470000881
在氮气下在25℃将LiAlH4(0.350g，9.23mmol)加入3-氯噻吩-2-甲酸(1g，6.15mmol)在20mL的THF中的混合物中，并将反应在25℃搅拌2h。将反应混合物用20mL的饱和NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝5.5Hz，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.81(d，J＝5.8Hz，2H)，2.03(t，J＝6.2Hz，1H)。
步骤B：5-溴-2-(溴甲基)-3-氯噻吩
Figure BDA0004041266470000882
将溴(0.416mL，8.07mmol)加入(3-氯噻吩-2-基)甲醇(800mg，5.38mmol)在AcOH(10mL)中的混合物中，并将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用盐水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(s，1H)，4.58(s，2H)。
步骤C：1-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000883
在氮气下在0℃将NaH(188mg，4.70mmol，60％在油中)加入吡咯烷-2-酮(200mg，2.350mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在0℃搅拌20min以后，将5-溴-2-(溴甲基)-3-氯噻吩(546mg，1.880mmol)在THF(2mL)中的溶液加入混合物中。将得到的混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.86(s，1H)，4.54(s，2H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，2.39(t，J＝8.1Hz，2H)，2.05-2.00(m，2H)。
利用在实施例27中概述的程序，将1-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮加工成终产物1-((4-氯-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
步骤D：1-((4-氯-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.15-7.10(m，1H)，7.08-7.06(m，3H)，6.99(s，1H)，5.16(s，2H)，4.53(s，2H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：362[M+H]+。
实施例37：
N,N-二甲基-2-(6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000891
步骤A：2-(6-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0004041266470000892
将二甲胺盐酸盐(75mg，0.926mmol)、2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(100mg，0.463mmol)、HATU(264mg，0.694mmol)和TEA(0.18mL，1.291mmol)溶解在DMF(2.5mL)中并在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤，直接通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。
LCMS(ESI)m/z：245[M+H]+。
利用在实施例27中概述的程序，将2-(6-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺加工成终产物N,N-二甲基-2-(6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺。
步骤B：N,N-二甲基-2-(6-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.53(br s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.07(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，5.32(s，2H)，3.91(s，2H)，3.14(s，3H)，2.95(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：311[M+H]+。
实施例38：
N-((3-氯-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000901
步骤A：3-氯噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0004041266470000902
在室温将HOBT(1.9g，12.3mmol)加入3-氯噻吩-2-甲酸(2g，12.3mmol)、TEA(5.1mL，36.9mmol)和EDCI(2.8g，14.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌0.5小时。然后，加入NH4Cl(2.0g，36.9mmol)，并将反应混合物搅拌另外12小时。将反应混合物用H2O(150mL)淬灭，并用EtOAc(25mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。作为固体分离。LCMS(ESI)m/z 162[M+H]+。
步骤B：(3-氯噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0004041266470000903
在0℃将LiAlH4(188mg，4.95mmol)加入3-氯噻吩-2-甲酰胺(400mg，2.5mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将反应在0℃搅拌2小时。然后加入0.5mL的水和5g的Na2SO4以淬灭反应。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩成产物，不对其进一步纯化。LCMS(ESI)m/z 148[M+H]+。
步骤C：N-((3-氯噻吩-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000911
在0℃将乙酸酐(207mg，2.0mmol)加入(3-氯噻吩-2-基)甲胺(150mg，1.0mmol)和TEA(0.3mL，2.0mmol)在DCM(3mL)中的混合物中。将反应在0℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(15mL)淬灭，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z190[M+H]+。
步骤D：N-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000912
将N-溴琥珀酰亚胺(90mg，0.5mmol)加入N-((3-氯噻吩-2-基)甲基)乙酰胺(80mg，0.4mmol)在DCM(3mL)中的混合物中。将反应在20℃搅拌1.5小时。加入4mL的饱和NaHCO3以淬灭反应。将反应用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z 270[M+H]+。
步骤E：N-((3-氯-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000921
利用在实施例27中概述的程序，将N-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)乙酰胺加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.17-7.13(m，1H)，7.11-7.07(m，3H)，6.99(s，1H)，5.18(s，2H)，4.43(s，2H)，1.93(s，3H)。LCMS(ESI)m/z 336[M+H]+。
实施例39：
N-((3-氯-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000922
步骤A：5-溴-3-氯噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0004041266470000923
在20℃将HOBT(317mg，2.070mmol)加入5-溴-3-氯噻吩-2-甲酸(500mg，2.070mmol)、TEA(0.866mL，6.21mmol)和EDC(476mg，2.485mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应搅拌0.5h。0.5小时以后，加入NH4Cl(554mg，10.35mmol)，并将混合物搅拌12小时。12小时以后，加入水(30mL)，并将混合物用EtOAc(25mL×3)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z 283[M+H+CH3CN]+。
步骤B：(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0004041266470000931
将BH3·THF(5mL，5.00mmol，1M在THF中)加入5-溴-3-氯噻吩-2-甲酰胺(200mg，0.832mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应在75℃搅拌16小时。16小时以后，将MeOH(2mL)加入混合物，并将反应混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：211[M+H-NH2]+。
步骤D：N-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000932
将(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲胺(200mg，0.883mmol)、TEA(0.369mL，2.65mmol)和DCM(3mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入甲磺酰氯(0.138mL，1.766mmol)，并将反应混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，加入饱和NH4Cl(15mL)并将混合物用EtOAc(15mL×3)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.41(s，2H)，2.95(s，3H)。
步骤E：N-((3-氯-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470000933
利用在实施例27中的程序，将N-((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)甲磺酰胺加工成标题化合物。LCMS(ESI)m/z：372[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，7.68(t，J＝6.3Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10(s，1H)，7.03-6.95(m，3H)，5.11(s，2H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.88(s，3H)。
实施例40：
N-((3-甲基-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺。
Figure BDA0004041266470000941
步骤A：(E)-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛肟
Figure BDA0004041266470000942
将5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛(100mg，0.488mmol)和EtOH(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入盐酸羟胺(65mg，0.935mmol)和醋酸钠(88mg，1.073mmol)，并将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将合并的有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将收集的滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：220[M+H]+。
步骤B：(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0004041266470000943
将(E)-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛肟(90mg，0.409mmol)和AcOH(1mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入锌(107mg，1.636mmol)，将管形瓶密封并加热至70℃保持30分钟。30分钟以后，将反应混合物冷却至室温。加入HCl水溶液(5mL，2M)，并将混合物用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤。将合并的水相用NaOH水溶液(5mL，4M)碱化，并用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z206[M+H]+。
步骤C：N-((5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000951
将在DCM(1.5mL)中的(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲胺(70mg，0.340mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TEA(0.104mL，0.747mmol)、DMAP(4mg，0.033mmol)和乙酸酐(42mg，0.411mmol)并将反应混合物在15℃(室温)搅拌16小时。16小时以后，将混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，收集有机层，经Na2SO4干燥，并过滤。将收集的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z 248[M+H]+。
步骤D：N-((3-甲基-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470000952
利用实施例27的程序，将N-((5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲基)乙酰胺加工成标题化合物。LCMS(ESI)m/z：316[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.18-7.11(m，1H)，7.09-7.05(m，3H)，6.86(s，1H)，5.15(s，2H)，4.37(s，2H)，2.16(s，3H)，1.94-1.86(m，3H)。
实施例41：
1-((6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000953
步骤A：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000961
在0℃将吡咯烷-2-酮(68.1μL，0.89mmol)溶解在1.5mL的THF中，并向其中加入氢化钠(40.6mg，1.016mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌15min，随后加入5-溴-2-(溴甲基)吡啶(150mg，0.59mmol)在1.5mL的THF中的溶液，然后在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用己烷和3EtOAc：1EtOH作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z 257[M+H]+。
步骤B：1-((6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000962
利用在实施例27中概述的程序，将1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(dt，J＝6.3，3.4Hz，1H)，7.02-6.90(m，4H)，5.07(s，2H)，4.48(s，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(t，J＝8.1Hz，2H)，1.95(p，J＝7.5Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z 323[M+H]+。
实施例42：
5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈的制备
Figure BDA0004041266470000963
步骤A：5-溴-3-氰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000964
将5-溴-1H-吲唑-3-甲腈(2g，9.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.14mL，13.51mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入DMAP(0.055g，0.45mmol)。将混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发。向残余物中加入己烷(30mL)，并将其剧烈搅拌10分钟。将固体通过过滤进行收集以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z 344[M+Na]+。
步骤B：5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004041266470000971
利用在实施例27中概述的程序，将5-溴-3-氰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.06-6.89(m，3H)，5.16(s，2H)。LCMS(ESI)m/z 290[M+H]+。
实施例43：
1-(4-((3，3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470000972
步骤A：1-(4-溴苄基)-3，3-二氟吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470000973
在室温将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(200μl，0.20mmol，1M在THF中)加入3，3-二氟吡咯烷-2-酮(36mg，0.30mmol)在THF(0.6mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌15分钟，此后加入1-溴-4-(溴甲基)苯(50mg，0.20mmol)在THF(0.6mL)中的溶液。将得到的溶液搅拌过夜。将反应通过逐滴加入盐酸(200μl，0.20mmol，1N溶液)淬灭。然后将反应在减压下浓缩，并将残余物溶解在DMSO中。将化合物通过HPLC(用含有NH4OH调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。LC/MS(m/z)：290(M+H)+。
步骤B：1-(4-((3，3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000981
利用在实施例27中概述的程序，将1-(4-溴苄基)-3，3-二氟吡咯烷-2-酮加工成标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02-6.92(m，3H)，4.99(s，2H)，4.45(s，2H)，3.34-3.29(m，2H)，2.59-2.49(m，2H)。LC/MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例44：
N-(2-氯-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000982
步骤A：(2-氯-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470000983
利用在实施例27中概述的程序，将1-(4-溴苄基)-3，3-二氟吡咯烷-2-酮加工成标题化合物。LC/MS(m/z)：332(M+H)+(观察到叔丁基基团的丢失)。
步骤B：1-(4-(氨基甲基)-3-氯苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470000984
将(2-氯-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.150mmol)、HCl(299μl，1.196mmol)和THF(1000μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌20分钟。20分钟以后，将反应混合物加热至40℃保持4小时。4小时以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将物质不经进一步纯化用于下一步。LC/MS(m/z)：288(M+H)+。
步骤C：N-(2-氯-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000991
将乙酸(8.55μl，0.149mmol)、HATU(85mg，0.224mmol)和DMF(1494μ1)在室温搅拌5分钟。5分钟以后，加入1-(4-(氨基甲基)-3-氯苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(43mg，0.149mmol)，随后加入DIEA(78μl，0.448mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。30分钟以后，将反应混合物过滤并直接用于HPLC纯化(通过HPLC纯化，用含有碱性调节剂的乙腈/水梯度洗脱，线性梯度)以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：330(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，7.02-6.95(m，3H)，4.98(s，2H)，4.24(d，J＝5.7Hz，2H)，1.86(s，3H)。
实施例45：
N-(6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470000992
步骤A：(6-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001001
利用在实施例27中概述的程序，将(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯加工成标题化合物。LC/MS(m/z)：324(M+H)+(观察到叔丁基的丢失)。
步骤B：1-((3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001002
将(6-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(427.8mg，1.127mmol)、HCl(4M在二氧杂环己烷中)(4.23ml，16.91mmol)和二氧杂环己烷(5ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌1小时。1小时以后，将反应混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：302(M+H)+(观察到M+22)。
步骤C：N-(6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基_乙酰胺
Figure BDA0004041266470001003
将乙酸(16.39μl，0.286mmol)、HATU(82mg，0.215mmol)和DMF(1432μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌5分钟。5分钟以后，加入1-((3-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(40mg，0.143mmol)，随后加入DIEA(75μl，0.430mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。18小时以后，将粗制物质溶解在3mlDMSO中，过滤，并直接用于HPLC纯化(通过HPLC纯化，用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱，线性梯度)以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：322(M+H)+。
步骤D：N-(6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001011
使用在Sepiatec Prep 100上的超临界流体色谱法，进行N-(6-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的制备型拆分。ChiralTechnologies IG柱(5μm，21mm X 250mm，Chiral Tech.，West Chester，PA)用作手性固定相。将化合物混合物溶解在甲醇和乙腈的1∶1混合物中。使用下述等度SFC条件进行注射和收集：55％二氧化碳和45％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)作为流动相，220nm UV波长，100巴出口压力，40℃柱隔室温度，70mL/min总流速。用于峰收集的保留时间如下：第一洗脱的峰，3.9min；第二洗脱的峰，5.4min。
LC/MS(m/z)：322(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.02-6.90(m，3H)，5.19(q，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.89-2.81(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.82(s，3H)，1.75-1.66(m，1H)。
实施例46：
N-甲基-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺
Figure BDA0004041266470001012
步骤A：5-溴-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺
Figure BDA0004041266470001021
将5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸(200mg，0.830mmol)、HATU(473mg，1.244mmol)和DMF(4148μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将混合物在室温搅拌5分钟。5分钟以后，加入甲胺(129μl，1.659mmol)，随后加入DIEA(435μl，2.489mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。1小时以后，将粗制物用乙酸乙酯和水洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将物质溶解在DCM中，并直接加载到40g柱上。将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯。将期望的产物洗脱，收集级分，并在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：254(M+H)+。
步骤B：N-甲基-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺
Figure BDA0004041266470001022
利用在实施例27中的程序，将5-溴-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺加工成标题化合物。LC/MS(m/z)：322(M+H)+。
步骤C：N-甲基-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺
Figure BDA0004041266470001023
使用在Sepiatec Prep 100上的超临界流体色谱法进行N-甲基-5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺的制备型拆分。将ChiralTechnologies IG柱(5μm，21mm X 250mm，Chiral Tech，West Chester，PA)用作手性固定相。将化合物混合物溶解在甲醇和DMSO的1∶1混合物中。使用下述等度SFC条件进行注射和收集：60％二氧化碳和40％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)作为流动相，220nm UV波长，100巴出口压力，40℃柱隔室温度，70mL/min总流速。用于峰收集的保留时间如下：第一洗脱的峰，3.9min；第二洗脱的峰，5.9min。
LC/MS(m/z)：322(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.97-10.86(m，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.21-7.05(m，3H)，7.05-6.87(m，4H)，4.94(s，2H)，3.77(t，J＝7.5Hz，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.60(d，J＝4.6Hz，3H)，2.26-2.08(m，2H)。
根据在实施例46中描述的方法，在步骤A中采用适当的取代的溴化物起始材料和胺起始材料，合成表6中的实施例。
表6
Figure BDA0004041266470001031
实施例49：
N-(2-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001041
步骤A：N-(2-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001042
将乙酰氯(35.7μl，0.500mmol)、(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(100mg，0.500mmol)、TEA(139μl，1.000mmol)和DMA(1250μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将混合物在室温搅拌96小时。96小时以后，加入乙酰氯(53.3μl，0.750mmol)，并将反应混合物搅拌72小时。72小时以后，将4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(20.12mg，0.075mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(16.47mg，0.075mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(5.61mg，5.00μmol)和2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(130mg，0.675mmol)加入第二个管形瓶。将该管形瓶用氮气吹扫5分钟。5分钟以后，加入DMA(1.0ml)，并将管形瓶用氮气吹扫10分钟。10分钟以后，将管形瓶2的内容物加入管形瓶1的内容物中。最后，将2-(叔丁基)-1，1，3，3-四甲基胍(118μl，1.000mmol)加入合并的反应混合物中。将混合物密封并放入Penn Optic光反应器中5小时(风扇速度5200rpm；搅拌700rpm；LED 70％)。5小时以后，将粗制的反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将反应混合物直接用于HPLC纯化(通过HPLC纯化，用含有碱性调节剂的乙腈/水梯度洗脱，线性梯度)以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：310(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.11(t，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.06(m，3H)，7.02-6.88(m，4H)，4.92(s，2H)，4.15(d，J＝5.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.82(s，3H)。
根据在实施例49中描述的方法，采用适当的取代的(4-溴苯基)甲胺起始材料，合成表7中的实施例。
表7
Figure BDA0004041266470001051
实施例52：
1-(吲哚啉-5-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001052
步骤A：5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001053
利用在实施例27中的程序，将5-溴吲哚啉-1-甲酸叔丁酯加工成标题化合物。LC/MS(m/z)：310(M+H)+(观察到叔丁基基团的丢失)。
步骤B：1-(吲哚啉-5-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001061
将5-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(74.8mg，0.205mmol)、二氧杂环己烷(3000μl)和HCl(4.0M在二氧杂环己烷中)(512μl，2.047mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶密封并在室温搅拌22.5小时。22.5小时以后，将反应混合物加热至50℃保持1.5小时。1.5小时以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将混合物溶解在ACN/水中，冷冻并在冷冻干燥器上干燥16小时以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：266(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.07(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，7.02-6.91(m，2H)，4.98(s，2H)，3.61(t，J＝7.9Hz，2H)，3.08(t，J＝7.9Hz，2H)。
实施例53：
1-(4-((4-甲基-4H-1，2,4-***-3-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001062
步骤A：3-(4-溴苄基)-4-甲基-4H-1，2，4-***
Figure BDA0004041266470001063
将2-(4-溴苄基)-1，3，4-噁二唑(700mg，2.93mmol)和二氧杂环己烷(8mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入甲胺(4mL，39.5mmol，30％在EtOH中)和AcOH(0.12mL，2.096mmol)，将管形瓶密封并加热至130℃保持16小时。16小时以后，将反应混合物冷却至室温。将反应在减压下浓缩，并用甲醇和DCM作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：252[M+H+]。
步骤B：1-(4-((4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001071
利用实施例27的程序，将3-(4-溴苄基)-4-甲基-4H-1，2，4-***加工成标题化合物。MS(ESI)m/z：320[M+H+]。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14-6.97(m，4H)，5.10(s，2H)，4.34(s，2H)，3.70(s，3H)。
实施例54：
1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-甲基苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备：
Figure BDA0004041266470001072
步骤A：(E)-5-溴-3-氯噻吩-2-甲醛肟
Figure BDA0004041266470001073
将2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯(1.0g，4.11mmol)和MeOH(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在室温(26℃)加入肼(0.538g，16.45mmol)(98％)。加入结束后，将反应在65℃搅拌。然后将反应加热至75℃并搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发以提供标题化合物。
步骤B：2-(4-溴-2-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0004041266470001081
将2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酰肼(0.5g，2.057mmol)、二甲苯(12mL)和AcOH(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在26℃(室温)加入三乙氧基甲烷(1.219g，8.23mmol)，并将反应在150℃搅拌2小时。2小时以后，将反应混合物冷却至室温。将水(30mL)加入混合物，并将混合物用EtOAc(30mL×2)洗涤。将合并的有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将收集的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：255[M+H]+。
步骤C：1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-甲基苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001082
利用实施例27的程序，将2-(4-溴-2-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑加工成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z：321[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.83(s，1H)，7.23-7.00(m，7H)，5.05(s，2H)，4.28(s，2H)，2.32(s，3H)。
实施例55：
1-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001091
将碘化亚铜(15.24mg，0.080mmol)、L-羟基脯氨酸(20.98mg，0.160mmol)、磷酸钾(0.066ml，0.8mmol)和(2-溴苯基)氨基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)加入管形瓶中并置于氮气下。将DMSO(1ml)和(2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲胺(0.050ml，0.400mmol)加入管形瓶，并将管形瓶加热至70℃保持2小时。然后使温度升高至130℃保持12小时。该时间以后，将反应混合物冷却至室温，然后穿过注射器式过滤器过滤，并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，4.92(s，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，4H)，1.98-1.90(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：265[M+H]+。
实施例56：
1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001092
利用实施例55的程序，将吡啶-3-基甲胺加工成终产物1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.84(br s，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，7.65-7.54(m，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03-6.93(m，4H)，5.10(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：226[M+H]+。
根据在实施例55中描述的方法，采用适当的胺起始材料，合成表8中的实施例。
表8
Figure BDA0004041266470001101
Figure BDA0004041266470001111
实施例64：
N-(4-((6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001112
步骤A：(4-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001113
利用实施例55的程序，将(4-(氨基甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯和(2-溴-4-氯苯基)氨基甲酸甲酯加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.12(br s，1H)，7.25(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.18(br d，J＝8.2Hz，3H)，7.02-6.96(m，2H)，4.96-4.70(m，2H)，4.07(brd，J＝5.8Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤B：1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-氯-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001121
将4-((6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.232mmol)和TFA(0.018mL，0.232mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将化合物原样用于下一步。LCMS(ESI)m/z：288[M+H]+。
步骤C：N-(4-((3-乙酰基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001122
将在DCM(2mL)中的1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-氯-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(50.0mg，0.174mmol)、Ac2O(0.016mL，0.174mmol)和三乙胺(0.097mL，0.695mmol)在25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，将其直接用在下一步。LCMS(ESI)m/z：394[M+Na]+。
步骤D：N-(4-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001123
将N-(4-((3-乙酰基-6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺(50.0mg，0.134mmol)和2M HCl(0.067mL，0.134mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中在25℃搅拌2小时。此后，将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(5mL)中。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗产物。将其通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。作为固体分离。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.30-7.25(m，4H)，7.04-7.01(m，2H)，6.97(s，1H)，5.04(s，2H)，4.38(s，2H)，1.96(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：330[M+H]+。
实施例65：
N-(4-((6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001131
步骤A：(4-((6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001132
利用实施例55的程序，将(4-(氨基甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯和(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸甲酯加工成标题化合物。LCMS(ESI)m/z：368[M+H]+。
步骤B：1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001141
将4-((6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.136mmol)和TFA(1mL，12.98mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时。然后，将其在减压下浓缩以产生为固体的物质，将其直接用在下一步中。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.44-7.37(m，4H)，6.98-6.94(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.78(s，1H)，5.09(s，2H)，4.08(s，2H)，2.29(s，3H)。
步骤C：N-(4-((6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001142
将1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg，0.112mmol)、TEA(0.063mL，0.449mmol)和N-乙酰氧基琥珀酰亚胺(17.63mg，0.112mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)溶解，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗产物，将其通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。作为固体分离。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.32-8.23(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.18(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.83(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：310[M+H]+。
实施例66：
2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001151
步骤A：(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004041266470001152
将2-溴-4-氟苯胺(5.0g，26.3mmol)溶解在DCM(37.6ml)中。将吡啶(5.32ml，65.8mmol)加入混合物中。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并通过加料漏斗逐滴加入氯甲酸甲酯(2.446ml，31.6mmol)。一旦加入结束，就将反应混合物在0℃搅拌75分钟。75分钟以后，将反应混合物用100ml的0.5M HCl洗涤。将水层用DCM(100ml)萃取另外2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。加入***，并将混合物搅拌。将得到的物质过滤，并提供为固体的标题化合物。将剩余的滤液用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：248(M+H)+。
步骤B：2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001153
在手套箱中，将二[(四丁基碘化铵)碘化亚铜(I)](0.448g，0.400mmol)和1，10-菲咯啉(0.144g，0.800mmol)加入装有搅拌棒的40mL管形瓶中。加入DMSO(5mL)并将混合物搅拌10分钟。将(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯(0.992g，4mmol)、2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸叔丁酯，草酸(1.308g，4.20mmol)和磷酸钾(2.55g，12.00mmol)加入第二个管形瓶。将Cu/配体溶液加入试剂溶液并用DMSO(15mL)冲洗。将管形瓶密封，从手套箱取出，并加热至100℃保持22小时。22小时以后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将混合物用水洗涤并将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所述物质通过柱色谱法纯化，用30-60％EtOAc/己烷洗脱，以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：379(M+Na)+。
步骤C：2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470001161
将2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸叔丁酯(828.8mg，2.325mmol)加入配有搅拌棒的40mL管形瓶中。加入二氧杂环己烷(5814μl)，随后加入三氟乙酸(3583μl，46.5mmol)。将管形瓶密封并加热至60℃保持24小时。24小时以后，将反应混合物冷却至室温。加入三氟乙酸(500μl，6.49mmol)并继续在60℃搅拌68小时。68小时以后，将物质过滤并用乙酸乙酯和水冲洗。收集的固体提供标题化合物。将收集的滤液用乙酸乙酯洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：301(M+H)+。
步骤D：2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0004041266470001162
将2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(485.7mg，1.617mmol)、HATU(923mg，2.426mm01)和DMF(8087μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌5分钟。5分钟以后，加入二甲胺(2M在THF中)(1617μl，3.23mmol)和DIEA(847μl，4.85mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3小时。3小时以后，将粗制物质用乙酸乙酯和饱和NaHCO3洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中，并直接加载到80g柱上。将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯。然后将柱从100％DCM冲洗至30％甲醇。将期望的产物洗脱，收集级分，并在减压下浓缩。然后将物质溶解在ACN/水中并加热至80℃，同时搅拌20分钟。20分钟以后，将混合物冷却至室温，同时搅拌48小时。48小时以后，将物质过滤，用乙腈冲洗。收集的固体提供标题化合物。LC/MS(m/z)：328(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，7.21(dd，J＝54.7，8.1Hz，3H)，7.02(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.84-6.71(m，1H)，4.95(s，2H)，3.63(s，2H)，2.97(s，3H)，2.79(s，3H)。
实施例67：
2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001171
步骤A：5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001172
在30℃将三乙胺(33.2mL，238mmol)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)(19.28g，119mmol)加入4-氟苯-1，2-二胺(5.0g，39.6mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。加入完成以后，将反应在80℃搅拌15小时。15小时以后，将反应冷却至室温。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470001173
快速柱硅胶-CS(12g)，0～70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，30mL/min)纯化以提供5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。LC/MS(m/z)：153(M+H)+。
步骤B：5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001181
在0℃将NaH(67mg，1.675mmol)(60％在油中)逐滴加入5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(240mg，1.578mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌1小时，此后逐滴加入在DMF(2mL)中的BOC2O(0.366mL，1.578mmol)。加入完成以后，将反应在15℃搅拌2小时。2小时以后，将混合物浓缩，并用EtOAc(300mL*3)萃取。将合并的有机层收集，用盐水(100mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470001182
快速柱硅胶-CS(12g)，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，90mL/min)纯化以提供5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：197(M+H)+。
步骤C：5-氟-3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001183
在0℃将2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯(89mg，0.492mmol)、(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(170mg，0.737mmol)和二苯基(对甲苯基)膦(204mg，0.737mmol)加入5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.492mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中。加入完成以后，将反应在80℃搅拌15小时。15小时以后，将混合物浓缩并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供5-氟-3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：437(M+H)+。
步骤D：2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0004041266470001191
在30℃将氢氧化锂(12mg，0.501mmol)加入5-氟-3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.101mmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)和水(2.5mL)中的搅拌溶液中。加入完成以后，将反应在30℃搅拌2小时。2小时以后，将反应用HCl(2N，在水中)调至pH～5，并在真空中浓缩。将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸。LC/MS(m/z)：323(M+H)+。
步骤E：2-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0004041266470001192
在30℃将盐酸甲胺(17mg，0.252mmol)、三乙胺(0.07mL，0.502mmol)和HATU(82mg，0.216mmol)加入2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(50mg，0.167mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。加入完成以后，将反应在30℃搅拌5小时。然后将反应混合物过滤，并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供2-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.22-7.32(m，4H)6.97-7.05(m，1H)6.73-6.83(m，2H)5.03(s，2H)3.46(s，2H)2.66-2.71(m，2H)2.66-2.71(m，1H)。LC/MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例68：
1-苄基-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001201
步骤A：1-苄基-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001202
将磷酸钾(339mg，1.595mmol)、苯基甲胺(87μl，0.797mmol)、(2-溴-6-氟苯基)氨基甲酸甲酯(197.8mg，0.797mmol)、碘化亚铜(30.4mg，0.159mmol)和L-羟基脯氨酸(41.8mg，0.319mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶用氮气吹扫5分钟。5分钟以后，加入DMSO(2658μl)。将管形瓶密封并加热至40℃保持3小时。3小时以后，将反应混合物加热至130℃保持16小时。16小时以后，将粗制的反应混合物在硅藻土上过滤，用乙酸乙酯冲洗。将物质在减压下浓缩，并将得到的残余物用乙酸乙酯和盐水洗涤。将得到的物质在减压下浓缩。将得到的物质溶解在DCM中，并加载到25g硅胶柱上。将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯。将期望的产物洗脱，收集级分，并在减压下浓缩。将物质溶解在ACN/水中；冷冻并在冷冻干燥器上干燥48小时以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：243(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，5.01(s，2H)。
根据在实施例68中描述的方法，采用适当的取代的(2-溴苯基)氨基甲酸甲酯起始材料(在步骤A中)和适当的取代的甲胺，合成表9中的实施例。
表9
Figure BDA0004041266470001211
实施例71：
1-(3-异丙氧基苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001212
将氢化钠(10mg，0.25mmol)加入8mL管形瓶中并置于氮气下。加入0.50mL的DMF，然后加入1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(33mg，0.25mmol)在0.50mL的DMF中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时。然后，加入1-(溴甲基)-3-异丙氧基苯(57mg，0.25mmol)，并将其在室温搅拌15小时。该时间以后，将反应混合物过滤并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07-6.90(m，4H)，6.85-6.76(m，3H)，4.93(s，2H)，4.56-4.48(m，1H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：283[M+H]+。
根据在实施例71中描述的方法，采用适当的苄基溴起始材料，合成表10中的实施例。
表10
Figure BDA0004041266470001221
实施例73：
N-甲基-N-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001222
步骤A：N-(4-(溴甲基)苄基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0004041266470001223
将N-甲基乙酰胺(200mg，2.74mmol)和DMF(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将混合物冷却至0℃，并加入NaH(120mg，3.01mmol)(60％在油中)。将混合物在0℃搅拌30分钟。30分钟以后，将该混合物加入1，4-双(溴甲基)苯(1083mg，4.10mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入以后，将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将得到的物质过滤，并在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：256[M+H+]。
步骤B：3-(4-((N-甲基乙酰胺基)甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001231
将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.427mmol)和DMF(3mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入K2CO3(0.118g，0.854mmol)和N-(4-(溴甲基)苄基)-N-甲基乙酰胺(0.120g，0.470mmol)，并将反应混合物在30℃搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。将得到的有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：432[观察到M+22+]。
步骤C：N-甲基-N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001232
将3-(4-((N-甲基乙酰胺基)甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.427mmol)和DCM(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(2mL，26.0mmol)，并将反应混合物在30℃搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC(方法：柱Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，条件：水(0.1％TFA)-ACN，开始B 26、结束B 46，梯度时间(min)10，100％B保持时间(min)2，流速(mL/min)25，注射3次)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：310[M+H+]。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.39-7.28(m，2H)，7.26-7.17(m，2H)，7.13-6.95(m，4H)，5.14-5.05(m，2H)，4.62-4.51(m，2H)，2.99-2.86(m，3H)，2.17-2.12(m，3H)。
根据在实施例73中描述的方法，采用适当的酰胺(或内酰胺)起始材料，合成表11中的实施例。
表11
Figure BDA0004041266470001241
实施例75：
N-甲基-N-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001242
步骤A：4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004041266470001243
在0℃将在油中的NaH(0.849g，21.23mmol)加入2-氯-1H-苯并[d]咪唑(3g，19.66mmol)和DMF(40mL)的混合物中，且在20℃搅拌30分钟。30分钟以后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.95g，21.63mmol)并将反应在20℃搅拌12h。12小时以后，将反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机相用饱和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470001251
40g
Figure BDA0004041266470001252
硅胶快速柱，[0～30]％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，40mL/min)纯化以提供4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z：302[M+H+]。
步骤B：4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004041266470001253
将4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(300mg，0.998mmol)在乙酸(3ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填。将混合物在80℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物在减压下浓缩以提供4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z：283[M+H+]。
步骤C：4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0004041266470001254
将4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(240mg，0.850mmol)和氢氧化锂(61.1mg，2.55mmol)在水(1ml)和THF(5)和MeOH(5ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填，并在60℃搅拌1小时。1小时以后，将混合物在减压下浓缩，并用HCl水溶液(2M)调至pH＝3-6，并过滤。将滤液在减压下浓缩以提供4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸。MS(ESI)m/z：269[M+H+]。
步骤D：N-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0004041266470001255
在25℃将三乙胺(9.43mg，0.093mmol)和HATU(17.01mg，0.045mmol)加入4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(10mg，0.037mmol)在DMF(2ml)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌30min。30分钟以后，将甲胺(1.273mg，0.041mmol)加入混合物中。将混合物在25℃搅拌2小时。2小时以后，将混合物过滤并在减压下浓缩以提供N-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z：282[M+H+]。
步骤E：1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001261
将N-甲基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(130mg，0.462mmol)和LiAlH4(26.3mg，0.693mmol)在THF(40ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填，并在70℃搅拌16h。16小时以后，将Na2SQ4.H2O(130mg)加入反应中并在25℃搅拌30min。30分钟以后，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，并通过HPLC(用TFA调节剂)纯化以提供1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。MS(ESI)m/z：268[M+H+]。
步骤F：N-甲基-N-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)环丙烷磺酰胺
Figure BDA0004041266470001262
将1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(30mg，0.112mmol)、TEA(0.031ml，0.224mmol)和环丙烷磺酰氯(12.62mg，0.090mmol)在DCM(10ml)中的混合物脱气并用N2(3次)回填。将混合物在25℃搅拌16h。16小时以后，将混合物在减压下浓缩，并通过HPLC(用TFA调节剂)纯化以提供N-甲基-N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)环丙烷磺酰胺。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.97-7.88(m，4H)，7.71-7.53(m，4H)，5.67(s，2H)，4.91(s，2H)，3.31(s，3H)，3.13-3.03(m，1H)，1.73-1.53(m，4H)。MS(ESI)m/z：372[M+H+]。
实施例76：
N-(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001271
步骤A：(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001272
将在DMF(3mL)中的1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(47mg，0.255mmol)和K2CO3(65mg，0.470mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在20℃加入4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.233mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌15小时。15小时以后，将混合物过滤并将滤液通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。将期望的产物作为固体分离。LCMS(ESI)m/z：426[M+Na]+。
步骤B：(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)氯化甲铵
Figure BDA0004041266470001273
将4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.131mmol)溶解在氯化氢(2mL，8.00mmol)(4M，在二氧杂环己烷中)中，并将混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，将混合物在减压下浓缩以产生粗制物质，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。LCMS(ESI)m/z：345[M+MeCN]+。
步骤C：N-(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001281
在20℃将三乙胺(0.06mL，0.430mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.212mmol)加入(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)氯化甲铵(44mg，0.130mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将混合物在20℃搅拌2小时。2小时以后，将混合物在真空中浓缩并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。LCMS(ESI)m/z：346[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61-7.38(t，J＝58.5，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.11-7.05(m，1H)，5.08(s，2H)，4.32(s，2H)，1.96(s，3H)。
实施例77：
N-(4-((3-(二氟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001282
利用在实施例76中概述的程序，在步骤C中使用甲磺酰氯，提供标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.08(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.29(br s，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.16(s，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，4.99(s，2H)，4.58(br s，1H)，4.24(d，J＝5.9Hz，2H)，2.82(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：382[M+H]+。
实施例78：
1-苄基-3-(二氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001291
将1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(90mg，0.489mmol)和DMF(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入K2CO3(101mg，0.733mmol)和(溴甲基)苯(84mg，0.489mmol)并将反应混合物在氮气氛下在20℃(室温)搅拌。将反应混合物搅拌2小时。2小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC(柱Boston Green ODS 150*30mm*5um，条件：水(0.1％TFA)-MeCN，开始B 59，结束B 79，梯度时间(min)10，100％B保持时间(min)2，流速(mL/min)25)纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：275[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.65-7.40(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.36-7.32(m，4H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，5.10(s，2H)。
实施例79：
1-((3-氯-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲腈的制备
Figure BDA0004041266470001292
步骤A：3-((6-溴-5-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001293
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.70mmol)和2-溴-5-(溴甲基)-3-氯吡啶(210mg，0.74mmol)溶解在DMF(3.8mL)中并加入碳酸钾(203mg，1.47mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1.5小时。1.5小时以后，加入饱和NaHCO3，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：338[M+H]+(观察为Boc的丢失)。
步骤B：3-((5-氯-6-((1-氰基环丁基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001301
将1-(溴甲基)环丁烷-1-甲腈(13.09mg，0.075mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(8.26mg，0.038mmol)、脒基吡啶盐酸盐(5.93mg，0.038mmol)、锌(9.84mg，0.150mmol)、四丁基碘化铵(41.7mg，0.113mmol)和3-((6-溴-5-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(33mg，0.075mmol)加入4mL管形瓶中，并加入DMA(0.75mL)。将反应瓶密封，脱气并用氮气冲洗1分钟，然后将得到的反应混合物搅拌4小时。4小时以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。LCMS(ESI)m/z：475[M+Na]+。
步骤C：1-((3-氯-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004041266470001302
将1-((3-氯-5-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲腈溶解在1mL的TFA：DCM(1∶1)中并在室温搅拌30分钟。将得到的混合物浓缩并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06-6.84(m，4H)，5.21(s，2H)，3.08(s，2H)，2.34(dt，J＝11.5，8.2Hz，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：353[M+H]+。
实施例80：
1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001311
步骤A：3-(3-碘苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001312
在0℃将NaH(0.205g，5.12mmol)(60％在油中)逐份加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.27mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌1小时。1小时以后，逐滴加入在DMF(10mL)中的1-(溴甲基)-3-碘苯(1.394g，4.70mmol)。加入结束后，将反应在25℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供3-(3-碘苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78-7.89(m，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝7.83Hz，1H)，7.28(br d，J＝7.58Hz，1H)，6.99-7.15(m，3H)，6.78-6.87(m，1H)，4.97(s，2H)，1.69(s，9H)。LCMS(ESI)m/z：287.0[M-56+H]。
步骤B：1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001313
在20℃将K3PO4(283mg，1.333mmol)、碘化亚铜(I)(21.57mg，0.113mmol)、(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(29.7mg，0.227mmol)和1-甲基哌嗪(66.7mg，0.666mmol)加入3-(3-碘苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.666mmol)在DMSO(6ml)中的搅拌混合物中。加入完成以后，将反应在80℃搅拌2.5小时。2.5小时以后，将反应过滤并将残余物通过HPLC(用含有NH4HCO3调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.27-7.16(m，1H)，7.12-7.03(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.96(s，1H)，6.90(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.24-3.07(m，4H)，2.67-2.53(m，4H)，2.35(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：323[M+H]+。
实施例81：
1-(4-((5-(羟基甲基)-1H-1，2,3-***-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001321
步骤A：3-(4-(溴甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001322
在20℃将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(3.0g，12.81mmol)缓慢地加入1，4-双(溴甲基)苯(4.06g，15.37mmol)和碳酸钾(5.31g，38.4mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。将得到的混合物在20℃搅拌15h。15小时以后，将溶剂在减压下除去并将残余物溶解在水(30mL)和EtOAc(30mL)中。将有机层分离并将水层用EtOAc(20mL*2)再萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470001323
40g
Figure BDA0004041266470001324
硅胶快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，35mL/min)纯化以提供3-(4-(溴甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.89-7.81(m，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.16-7.07(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.04(s，2H)，4.46(s，2H)，1.70(s，9H)。
步骤B：3-(4-(叠氮基甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001331
在0℃将叠氮化钠(0.27g，4.15mmol)加入3-(4-(溴甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.83mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将混合物在25℃搅拌2h。2小时以后，将混合物用Na2CO3溶液调至pH～10，并倒入水(50mL)和EtOAc(30mL)中。将有机层分离并将水层用EtOAc(20mL*2)再萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将水层倒入饱和次氯酸钠溶液(20mL)中并搅拌15h。15小时以后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004041266470001332
12g
Figure BDA0004041266470001333
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，35mL/min)纯化以提供3-(4-(叠氮基甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：324[M+H-C4H8]+。
步骤C：3-(4-((4或5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001334
在20℃将丙-2-炔-1-醇(0.013mL，0.221mmol)和Cp*RuCl(PPh3)2(1.469mg，1.845μmol)加入3-(4-(叠氮基甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.184mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌60h。60小时以后，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以提供粗制的3-(4-((4或5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：336.0[M+H]+。
步骤D：1-(4-((4或5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001341
将TFA(0.068mL，0.886mmol)加入3-(4-((4或5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.177mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌1h。1小时以后，将溶剂在减压下除去。将残余物通过HPLC(用含有NH4HCO3调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供1-(4-((5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。LCMS(ESI)m/z：336[M+H]+。
步骤E：1-(4-((5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001342
使用在MGII制备型SFC上的超临界流体色谱法进行1-(4-((4或5-(羟基甲基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备型拆分。将ChiralTechnologies AD-H柱(10μm，30mm X 250mm，Chiral Technologies，West Chester，PA)用作手性固定相。将化合物混合物溶解在EtOH中。使用下述等度SFC条件进行注射和收集：45％二氧化碳和55％乙醇(含有0.1％氢氧化铵)作为流动相，220nm UV波长，100巴出口压力，38℃柱隔室温度，70mL/min总流速。用于峰收集的保留时间如下：期望的第一洗脱的峰，1.040min；第二洗脱的峰，2.588min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，7.02-6.97(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，5.62(s，2H)，5.05(s，2H)，4.55(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：336.2[M+H]+。
实施例82：
1-(4-((1H-1，2,3-***-1-基)甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0004041266470001351
步骤A：3-(4-(溴甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001352
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(11.7g，49.9mmol)和DMF(300mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入1，4-双(溴甲基)苯(19.5g，73.9mmol)和K2CO3(10.35g，74.9mmoI)，并将管形瓶在30℃搅拌3小时。3小时以后，将反应在减压下浓缩，并用水(300mL)稀释。将得到的物质用乙酸乙酯(300mL×3)洗涤。将合并的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将合并的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.80-7.73(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，4.99-4.92(m，2H)，4.40-4.34(m，2H)，1.61(s，9H)。
步骤B：3-(4-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001353
将3-(4-(溴甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.120mmol)和THF(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在搅拌下在0℃加入1，2，3-***(10mg，0.145mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.022mL，0.145mmol)。将反应混合物温热至室温(28℃)并在室温搅拌12小时。12小时以后，将溶剂在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：406[M+H]+。
步骤C：1-(4-((1H-1,2，3-***-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001361
将3-(4-((1H-1,2，3-***-1-基)甲基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.247mmol)和DCM(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(1mL，12.98mmol)，并将混合物在28℃搅拌12小时。12小时以后，将溶剂在真空中浓缩。将得到的残余物在配有YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上使用水(0.1％TFA)-MeCN和乙腈作为洗脱剂通过反相HPLC纯化，随后冻干以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：306[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.09-6.94(m，4H)，5.60(s，2H)，5.08(s，2H)。
根据在实施例82中描述的方法，在步骤B中采用适当的取代的起始材料在适当的条件下(例如，K2CO3/MeCN/70℃/16小时)合成表12中的实施例。
表12
Figure BDA0004041266470001362
实施例84：
6-氟-1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001371
步骤A：1-(4-((2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004041266470001372
在0℃将在DCM(2mL)中的2-氯-5-氟苯并咪唑(199mg，1.169mmol)和1-(4-(羟基甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(240mg，1.169mmol)加入三苯基膦(368mg，1.403mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.341mL，1.754mmol)中。将得到的混合物在20℃搅拌2h。将反应过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。得到为与其位置异构体1-(4-((2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮一起的混合物的标题化合物。LCMS(ESI)m/z：358[M+H]+。
步骤B：6-氟-1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001373
将1-(4-((2-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮和它的位置异构体1-(4-((2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(200mg(混合物总和)，0.559mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。12小时以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化，然后将位置异构体的混合物通过SFC (柱DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm x 30mm，5um)，条件：0.1％NH3·H2O EtOH，开始B 45％，结束B 45％，梯度时间(min)100％B保持时间(min)，流速(mL/min)50)分离，以产生作为第一洗脱的峰的标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(dd，J＝4.6，8.4Hz，1H)，6.67-6.59(m，1H)，6.67-6.59(m，1H)，4.89(s，2H)，4.25(s，2H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，2.26(t，J＝8.1Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：340[M+H]+。
实施例85：
5-氟-1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001381
除了收集在步骤B中SFC的第2个洗脱峰以外，利用在实施例84的步骤A-B中概述的相同程序，提供标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.78(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.64-6.57(m，1H)，4.91(s，2H)，4.27(s，2H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(t，J＝8.1Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：340[M+H]+。
实施例86：
1-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001382
步骤A：3-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004041266470001383
将在THF(0.5mL)中的5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.101mmol)、(2-甲氧基苯基)甲醇(28mg，0.203mmol)和聚合物结合的三苯基膦(27mg，0.103mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在0℃加入在THF(0.5mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(47mg，0.204mmol)。将反应混合物加热至80℃保持16小时。16小时以后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(ESI)m/z：313[M+H]+(观察为tBu的丢失)。
步骤B：1-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001391
在室温，将TFA(0.1mL，1.298mmol)加入3-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.081mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。30分钟以后，将溶剂在减压下除去，并将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.76(br s，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，6.94(s，1H)，6.90(d，J＝7.93Hz，1H)，6.86(t，J＝7.48Hz，1H)，6.81(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85-3.94(m，3H)，2.35(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：269[M+H]+。
实施例87：
1-(1-苯基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001392
利用实施例86的步骤A-B的程序，将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和1-苯基乙-1-醇加工成最终的化合物。
步骤A：2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：283[M+H]+(观察为tBu的丢失)。
步骤B：1-(1-苯基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.34(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，5.81(q，J＝7.2Hz，1H)，1.92(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：239[M+H]+。
实施例88：
1-(1-环己基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001401
利用实施例86的步骤A-B的程序，将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和1-环己基乙-1-醇加工成最终的化合物。
步骤A：3-(1-环己基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：345[M+H]+。
步骤B：1-(1-环己基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.25-7.23(m，1H)，7.09-7.06(m，3H)，4.19-4.13(m，1H)，2.08-2.05(m，2H)，1.86-1.84(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.32(m，2H)，1.13-1.08(m，3H)，0.93-0.92(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：245[M+H+]。
实施例89：
1-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001402
利用实施例86的步骤A的程序，将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇加工成最终的化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.47-7.42(m，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，5.18(s，2H)，3.50(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：323[M+H]+。
实施例90：
5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001411
利用实施例86的步骤A-B的程序，将6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和(3-甲氧基苯基)甲醇加工成5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
步骤A：6-氯-3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：389[M+H]+。
步骤B：5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。LCMS(ESI)m/z：289[M+H]+。
步骤C：5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001412
将5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(20mg，0.069mmol)溶解在DMF(2mL)中，并在0℃向其中加入碘甲烷(98mg，0.693mmol)和碳酸铯(68mg，0.209mmol)。加入完成以后，将反应在50℃搅拌15小时。将混合物过滤并通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.77(s，3H)，3.45(s，3H)。MS(ESI)m/z：303[M+H+]。
实施例91：
1-(2-甲氧基苄基)-7-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001421
步骤A：N-(2-甲氧基苄基)-2-甲基-6-硝基苯胺
Figure BDA0004041266470001422
将在THF(5mL)中的2-氟-1-甲基-3-硝基苯(200mg，1.289mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在室温加入(2-甲氧基苯基)甲胺(177mg，1.289mmol)和K2CO3(356mg，2.58mmol)。加入完成以后，将反应在80℃搅拌15小时。15小时以后，将反应冷却至室温，并加入水(30mL)。将混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)洗涤。将有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：273[M+H]+。
步骤B：N1-(2-甲氧基苄基)-6-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0004041266470001423
在氩气下将N-(2-甲氧基苄基)-2-甲基-6-硝基苯胺(100mg，0.367mmol)溶解在MeOH(3mL)中，然后在室温加入10％Pd-C(39.1mg，0.037mmol)。将得到的混合物在氢气(15psi)气氛下在室温搅拌，并在室温搅拌15分钟。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过制备型TLC纯化。LCMS(ESI)m/z：243[M+H]+。
步骤C：1-(2-甲氧基苄基)-7-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001424
将CDI(40mg，0.247mmol)加入N1-(2-甲氧基苄基)-6-甲基苯-1，2-二胺(30mg，0.124mmol)在THF(5mL)中的混合物中，然后加入三乙胺(0.06mL，0.430mmol)。将反应搅拌并在80℃加热15小时。15小时以后，将反应混合物冷却至室温。加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)洗涤。将有机层收集，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(br s，1H)，7.25-7.24(m，1H)，6.99-6.90(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)，6.77-6.76(m，2H)，5.32(s，2H)，3.92(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：269[M+H]+。
实施例92：
1-(2-甲氧基苄基)-4-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001431
除了在步骤A中使用1-氟-3-甲基-2-硝基苯以外，利用上面在实施例91的步骤A-C中所示的相同程序，提供标题化合物。
步骤A：N-(2-甲氧基苄基)-2-甲基-6-硝基苯胺。LCMS(ESI)m/z：273[M+H]+。
步骤B：N1-(2-甲氧基苄基)-6-甲基苯-1，2-二胺。LCMS(ESI)m/z：243[M+H]+。
步骤C：1-(2-甲氧基苄基)-4-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.59(br s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.93-6.79(m，5H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：269[M+H]+。
实施例93：
1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001432
步骤A：1-(3-氟-2-硝基苯基)吡咯烷
Figure BDA0004041266470001441
将1，3-二氟-2-硝基苯(500mg，3.14mmol)溶解在DMSO(5mL)中。加入吡咯烷(224mg，3.14mmol)和K2CO3(956mg，6.91mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。1小时以后，将混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将得到的有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：211[M+H+]。
步骤B：N-苄基-2-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯胺
Figure BDA0004041266470001442
将1-(3-氟-2-硝基苯基)吡咯烷(200mg，0.951mmol)溶解在DMSO(5mL)中。加入苄胺(112mg，1.047)和K2CO3(263mg，1.903mmol)，并将反应加热至110℃保持16小时。16小时以后，将混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将得到的有机层收集，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：298[M+H+]。
步骤C：N1-苄基-3-(吡咯烷-1-基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0004041266470001443
将N-苄基-2-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯胺(75mg，0.252mmol)溶解在MeOH(5mL)中。将Pd-C(3mg，0.028mmol)加入反应，并将反应置于氢气氛下5分钟。5分钟以后，通过过滤除去催化剂。将滤液在减压下浓缩，提供为油的标题化合物。MS(ESI)m/z：268[M+H+]。
步骤D：1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001444
将N1-苄基-3-(吡咯烷-1-基)苯-1，2-二胺(20mg，0.075mmol)溶解在THF(5mL)中。在20℃加入CDI(36mg，0.222mmol)和三乙胺(0.06mL，0.430mmol)。加入结束后，将反应搅拌并在80℃加热15小时。15小时以后，将反应冷却至室温。加入水(30mL)，并将混合物用EtOAc(30mL x 2)萃取。将得到的有机层收集，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩，并将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化以提供标题化合物。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.31(m，4H)，7.28(br d，J＝6.3Hz，1H)，6.91(t，J＝8.0Hz，1H)，6.50(br d，J＝7.8Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.04(td，J＝3.3，6.4Hz，4H)。LCMS(ESI)m/z：294[M+H+]。
实施例94：
N-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001451
步骤A：(4-(((5-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001452
将2,4-二氟-1-硝基苯(469μl，4.27mmol)、(4-(氨基甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1010mg，4.27mmol)、K2CO3(886mg，6.41mmol)和THF(1.07E+04μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶密封并加热至80℃保持18小时。18小时以后，将粗制物用水和乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的物质溶解在DCM中，并加载到80g硅胶柱上。将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯。洗脱期望的物质；将级分收集并在减压下浓缩。LC/MS(m/z)：398(M+H)+(观察到+22)。
步骤B：(4-(((2-氨基-5-氟苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001461
将锌(355mg，5.44mmol)和乙醇(1853μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶冷却至0℃并加入乙酸(311μl，5.44mmol)。将混合物搅拌5分钟。5分钟以后，加入在乙醇(618μl)中的(4-(((5-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(371mg，0.988mmol)。将混合物加热至35℃保持45分钟。45分钟以后，将混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗。将混合物在减压下浓缩。将得到的物质溶解在DCM中并加载到40g硅胶柱上，用100％己烷至100％乙酸乙酯洗脱。将期望的产物洗脱；将级分收集并在减压下浓缩以提供期望的中间体。LC/MS(m/z)：346(M+H)+。
步骤C：(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001462
将(4-(((2-氨基-5-氟苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(303mg，0.877mmol)、CDI(142mg，0.877mmol)、TEA(367μl，2.63mmol)和DMF(2193μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶密封并加热至80℃保持4.5小时。4.5小时以后，将反应混合物冷却至室温。将CDI(71.1mg，0.439mmol)和TEA(122μl，0.877mmol)加入反应混合物中，且在80℃继续加热1小时。1小时以后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的物质不经纯化使用。LC/MS(m/z)：316(M+H)+(观察到叔丁基的丢失)。
步骤D：1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001471
将(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(326mg，0.878mmol)、HCl(2194μl，8.78mmol)和THF(2194μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物在室温搅拌18小时。18小时以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的物质溶解在ACN/水中。将物质冷冻并在冷冻干燥器上干燥16小时以提供期望的中间体。LC/MS(m/z)：272(M+H)+。
步骤E：N-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001472
将乙酸(21.10μl，0.369mmol)、HATU(210mg，0.553mmol)和DMF(3686μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物搅拌5分钟。5分钟以后，加入1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(100mg，0.369mmol)，随后加入DIEA(193μl，1.106mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。24小时以后，将反应混合物过滤并直接用于HPLC纯化(通过HPLC纯化，用含有碱性调节剂的乙腈/水梯度洗脱，线性梯度)以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：314(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.34-8.15(m，1H)，7.24(dd，J＝50.0，8.0Hz，4H)，6.99(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.83-6.73(m，1H)，4.95(s，2H)，4.18(d，J＝5.9Hz，2H)，1.83(s，3H)。
实施例95：
N-(4-((6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)丙烷-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001481
步骤A：N-(4-((6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004041266470001482
将1-(4-(氨基甲基)苄基)-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(30mg，0.111mmol)、TEA(46.2μl，0.332mmol)和DMF(1106μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。最后加入丙烷-1-磺酰氯(17.35mg，0.122mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。1小时以后，将反应混合物过滤，并直接用于HPLC纯化(通过HPLC纯化，用含有碱性调节剂的乙腈/水梯度洗脱，线性梯度)以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：378(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.55(t，J＝6.3Hz，1H)，7.37-7.21(m，4H)，6.98(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.80-6.75(m，1H)，4.97(s，2H)，4.09(d，J＝6.3Hz，2H)，2.87-2.77(m，2H)，1.66-1.48(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例96：
1-甲氧基-N-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001483
步骤A：(4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001491
将1-氟-2-硝基苯(2.242ml，21.26mmol)、(4-(氨基甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(5024mg，21.26mmol)、K2CO3(4408mg，31.9mmol)和THF(100ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物密封并加热至80℃保持16小时。16小时以后，将粗制物质用水和乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：380(M+H)+(观察到M+22)。
步骤B：(4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001492
将锌(7645mg，117mmol)和乙醇(3.99E+04μl)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶冷却至0℃，并加入乙酸(6694μl，117mmol)。将混合物搅拌5分钟。5分钟以后，加入在乙醇(1.33E+04μl)中的(4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(7599mg，21.26mmol)。将混合物加热至35℃保持10分钟。10分钟以后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗。将得到的物质在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在DCM中并加载到120g硅胶柱上。将期望的产物洗脱；将级分收集并在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：328(M+H)+。
步骤C：(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001493
将(4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(3.57g，10.90mmol)、CDI(1.768g，10.90mmol)、TEA(4.56ml，32.7mmol)和DMF(27.3ml)加入配有搅拌棒的圆底烧瓶中。将反应混合物加热至80℃保持16小时。16小时以后，将反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：298(M+H)+(观察到叔丁基的丢失)。
步骤D：1-(4-(氨基甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001501
将(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g，10.89mmol)、HCl(16.34ml，65.4mmol)和THF(27.2ml)加入配有搅拌棒的圆底烧瓶中。将混合物在室温搅拌3小时。3小时以后，将反应混合物加热至40℃保持19小时。19小时以后，将反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将物质与乙酸乙酯/己烷/DCM一起研磨。将物质过滤，得到标题化合物。LC/MS(m/z)：254(M+H)+。
步骤E：1-甲氧基-N-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004041266470001502
将1-(4-(氨基甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(30mg，0.118mmol)、HATU(67.5mg，0.178mmol)和DMF(1500μl)在室温搅拌5分钟。5分钟以后，加入1-(4-(氨基甲基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(30mg，0.118mmol)，随后加入DIEA(62.1μl，0.355mmol)。将反应混合物在室温搅拌19小时。19小时以后，将反应混合物过滤并直接用于HPLC纯化，用含有碱性调节剂的乙腈/水梯度(线性梯度)洗脱，以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：352(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.31-7.17(m，4H)，7.02-6.90(m，4H)，4.96(s，2H)，4.28(d，J＝6.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.10-0.92(m，4H)。
实施例97：
1-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001511
步骤A：(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001512
将喹啉-8-醇(0.5g，3.44mmol)和THF(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.604g，3.44mmol)、(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(1.190g，5.17mmol)、二苯基(对甲苯基)膦(1.428g，5.17mmol)和(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.604g，3.44mmol)加入反应混合物中，同时在0℃搅拌。将反应混合物在80℃搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将水(50mL)加入残余物，并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层收集，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩，并用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：303[M+H+]。
步骤B：3-(喹啉-8-基氧基)丙-1-胺
Figure BDA0004041266470001521
将(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(830mg，2.74mmol)和DCM(10ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(1.9ml，24.66mmol)，并将反应混合物在30℃搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物在真空中浓缩以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：203[M+H+]。
步骤C：2-硝基-N-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)苯胺
Figure BDA0004041266470001522
将3-(喹啉-8-基氧基)丙-1-胺(555mg，2.74mmol)和THF(15mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入1-氟-2-硝基苯(387mg，2.74mmol)和K2CO3(1138mg，8.23mmol)，并将反应混合物加热至80℃保持16小时。16小时以后，将反应混合物冷却至室温。加入水(80mL)，并将混合物用EtOAc(30mL*3)洗涤。将得到的有机层收集，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：324[M+H+]。
步骤D：N1-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0004041266470001523
将2-硝基-N-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)苯胺(150mg，0.464mmol)和MeOH(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入NH4Cl(水溶液)(5mL)和锌(607mg，9.28mmol)，并将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(50mL)，并将得到的物质用EtOAc(30mL*2)洗涤。将合并的有机层收集，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：294[M+H+]。
步骤E：1-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001531
将N1-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)苯-1，2-二胺(60mg，0.205mmol)和THF(2.5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入三乙胺(0.34mL，2.439mmol)和CDI(199mg，1.227mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌15小时。15小时以后，将得到的残余物在配备Waters BostonGreen ODS 150*305u的GILSON 281仪器上通过HPLC(使用水(0.1％TFA)-MeCN，流动相B乙腈，检测波长：220nm)纯化，以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：320[M+H+]。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.15-9.08(m，2H)8.07(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)7.84-7.82(m，2H)7.58-7.54(m，1H)7.19-7.16(m，1H)6.04-7.98(m，3H)4.41(t，J＝5.7Hz，2H)4.26(t，J＝6.7Hz，2H)2.45(q，J＝6.3Hz，2H)。
实施例98：
N-(((1r，4r)-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)甲基)甲磺酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001532
步骤A：(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001541
将(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.063mmol)和DMF(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入1-氟-2-硝基苯(349mg，2.476mmol)和K2CO3(570mg，4.13mmol)，并将反应混合物在26℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(80mL)并将混合物用乙酸乙酯(50mL*3)洗涤。将合并的有机层收集，经Na25O4干燥，并过滤。将合并的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：386[M+Na]+。
步骤B：(((1r,4r)-4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001542
将(((1r,4r)-4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.926mmol)和MeOH(20mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在26℃加入10％Pd-C(70mg)，并将反应在氢气(15psi)下在26℃搅拌2小时。2小时以后，将反应过滤并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：278[M+H-56]+。
步骤C：(((1r,4r)-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001543
将(((1r,4r)-4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.799mmol)和THF(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入CDI(875mg，5.40mmol)和TEA(1.52mL，10.91mmol)，并将反应混合物加热至80℃保持16小时。16小时以后，将反应冷却至室温。加入水(40mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL*3)洗涤。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：304[M+H-56]+。
步骤D：1-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001551
将(((1r,4r)-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.668mmol)和DCM(4mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(2mL，26.0mmol)，并将反应混合物在26℃搅拌2小时。2小时以后，将溶剂在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：260[M+H]+。
步骤E：N-(((1r,4r)-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0004041266470001552
将1-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg，0.193mmol)和DMF(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TEA(0.08mL，0.574mmol)和甲磺酸酐(33mg，0.189mmol)，并将反应在26℃搅拌16小时。16小时以后，将溶剂在真空中浓缩。将得到的残余物在配备Boston Green ODS 150×305u的GILSON 281仪器上使用水(0.1％TFA)-MeCN和乙腈作为洗脱剂通过反相HPLC纯化，随后冻干以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：338[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.00(m，4H)，3.73(d，J＝7.4Hz，2H)，2.92-2.84(m，5H)，1.87-1.84(m，3H)，1.75-1.73(m，2H)，1.46(br s，1H)，1.19-1.05(m，2H)，1.01-0.89(m，2H)。
实施例99：
N-((1r,4r)-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001561
步骤A：((1s,4s)-4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001562
将((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.38mmol)和DMF(15mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入1-氟-2-硝基苯(0.742g，5.26mmol)和K2CO3(1.211g，8.76mmol)，并将反应加热至80℃保持16小时。16小时以后，加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：294[M+H+](观察到叔丁基的丢失)。
步骤B：((1s，4s)-4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001571
将((1s,4s)-4-(((2-硝基苯基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.431mmol)和MeOH(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入Pd-C(50mg，0.047mmol)，并将反应在氢气(15psi)下在26℃搅拌4小时。4小时以后，将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：320[M+H+]。
步骤C：((1s,4s)-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001572
将((1s,4s)-4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.409mmol)和THF(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入CDI(685mg，4.23mmol)和TEA(1.2mL，8.61mmol)，并将反应在氮气下在80℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(30mL)，并将物质用乙酸乙酯(30mL*3)洗涤。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：290[M+H+](观察到叔丁基的丢失)。
步骤D：1-(((1s，4s)-4-氨基环己基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001581
将((1s，4s)-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.579mmol)和DCM(15mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(8mL，104mmol)，并将反应在26℃搅拌16小时。16小时以后，将溶剂在真空中浓缩以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：246[M+H+]。
步骤E：N-((1s，4s)-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环己基)乙酰胺
Figure BDA0004041266470001582
将在DMF(2mL)中的1-(((1s，4s)-4-氨基环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(70mg，0.285mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TEA(0.14mL，1.004mmol)和乙酸酐(30mg，0.294mmol)，并将反应在26℃搅拌16小时。16小时以后，将溶剂在真空中浓缩。将得到的残余物在配备Waters XSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上使用水(0.1％TFA)-MeCN和乙腈作为洗脱剂通过反相HPLC纯化，随后冻干以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：288[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(br s，1H)，7.14-7.07(m，3H)，6.98(d，J＝7.0Hz，1H)，5.25(br d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(d，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.66(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.95(s，3H)，1.82-1.78(m，3H)，1.27-1.21(m，2H)，1.09-1.06(m，2H)。
实施例100：
Figure BDA0004041266470001591
步骤A：2-(4-溴苄基)-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0004041266470001592
将2-(4-溴苯基)乙酰肼(2.7g，11.79mmol)和二甲苯(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在26℃(室温)加入AcOH(2mL)和三乙氧基甲烷(3.49g，23.57mmol)。将反应密封并加热至150℃保持5小时。5小时以后，将反应冷却至室温。将水(30mL)加入反应混合物中，并将物质用EtOAc(30mL X 2)洗涤。将得到的有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：239[M+H]+。
步骤B：(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001593
将(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(927mg，3.91mmol)、2-(4-溴苄基)-1，3，4-噁二唑(850mg，3.56mmol)、二氧杂环己烷(20mL)和水(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入K2CO3(1474mg，10.67mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(339mg，0.711mmol)和乙酸钯(II)(80mg，0.356mmol)，并将管形瓶密封并在氮气下加热至110℃。将反应搅拌16小时。16小时以后，将反应混合物冷却至室温，并加入水(20mL)。将物质用EtOAc(20mL×3)洗涤，收集有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：290[M+H]+。
步骤C：(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)甲胺
Figure BDA0004041266470001601
将在DCM(10mL)中的4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.864mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在0℃加入TFA(1mL，12.98mmol)，并将反应在0℃搅拌2小时。2小时以后，加入NaHCO3水溶液(～5mL)调至pH～9。然后将混合物用水(～10mL)稀释，并用DCM(25mL×6)萃取。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：190[M+H]+。
步骤D：N-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-4-氯-2-硝基苯胺
Figure BDA0004041266470001602
将(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)甲胺(150mg，0.80mmol)和DMF(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将K2CO3(220mg，1.6mmol)和4-氯-1-氟-2-硝基苯(153mg，0.87mmol)加入反应混合物，并将反应混合物加热至50℃保持6小时。6小时以后，加入水(30mL)，并将反应混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z：367[M+Na]+。
步骤E：N1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-4-氯苯-1，2-二胺
Figure BDA0004041266470001611
将N-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-4-氯-2-硝基苯胺(113mg，0.33mmol)和MeOH(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在室温加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和锌(430mg，6.6mmol)，并将反应搅拌5小时。5小时以后，加入水(10mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将得到的有机层收集，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：315[M+H]+。
步骤F：
Figure BDA0004041266470001612
将在THF(5mL)中的N1-(4-((1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)-4-氯苯-1，2-二胺(82mg，0.26mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TEA(160mg，1.6mmol)和CDI(127mg，0.78mmol)，并将反应加热至80℃并搅拌16小时。16小时以后，将溶剂在真空中浓缩。将得到的残余物用水和乙腈作为洗脱剂和用氢氧化铵作为碱性调节剂通过反相HPLC纯化。冻干提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：341[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.82(s，1H)；7.30(s，4H)；7.08(d，J＝1.98Hz，1H)；6.97-7.01(m，1H)；6.91-6.94(m，1H)；5.05(s，2H)；4.26(s，2H)。
实施例101：
3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001621
将3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(9.3mg，0.037mmol)(中间体4)加入装有2,2，2-三氟乙-1-胺盐酸盐(11.1mg，0.082mmol)的管形瓶中。加入DMA(0.40mL)，随后加入丙基膦酸酐、环状三聚体(23.5mg，0.074mmol)和DIPEA(0.032mL，0.185mmol)。然后将混合物在室温搅拌18小时。18小时以后，将反应混合物过滤并将残余物通过HPLC(用含有TFA调节剂的乙腈/水梯度洗脱)纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.11(t，J＝6.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.03-6.91(m，4H)，5.05(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：350[M+H+]。
实施例102：
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001622
利用在实施例101中所示的相同程序，用对应的胺(氮杂环丁烷)，提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.54-7.35(m，4H)，7.08-6.91(m，4H)，5.04(s，2H)，4.18(t，J＝7.6Hz，2H)，4.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.21(p，J＝7.7Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：308[M+H+]。
实施例103：
2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001631
利用在实施例101中所示的相同程序，将2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(中间体5)和3-氨基吡啶加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.41(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，7.03-6.86(m，4H)，4.99(s，2H)，3.63(s，1H)(1H缺失，因为与水峰重叠)。LCMS(ESI)m/z：359[M+H+]。
实施例104：
N-(3-氰基苯基)-2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001632
利用在实施例101中所示的相同程序，将2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(中间体5)和3-氨基苄腈加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.52(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(dt，J＝7.1，2.3Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.01-6.94(m，3H)，6.92-6.88(m，1H)，4.98(s，2H)，3.63(s，1H)(1H缺失，因为与水峰重叠)。LCMS(ESI)m/z：383[M+H+]。
实施例105：
N，N-二甲基-2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001641
利用在实施例101中所示的相同程序，将2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(中间体5)和3-氨基苄腈加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.24-7.15(m，3H)，7.09-6.99(m，3H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.69(s，2H)，2.95(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：310[M+H]+。
实施例106：
N-(3-氟环戊基)-2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001642
利用在实施例101中所示的相同程序，将2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(中间体6)和(3-氟环戊基)-λ2-氮烷加工成标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23-7.16(m，4H)，7.03-6.91(m，4H)，5.23-5.08(m，1H)，4.95(s，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.31(s，2H)，2.14-1.91(m，3H)，1.80-1.55(m，2H)，1.43-1.36(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：368[M+H+]。
实施例107：
N-甲基-2-(4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004041266470001651
利用在实施例101中所示的相同程序，将2-(3-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(中间体5)和盐酸甲胺加工成标题化合物。MS(ESI)m/z：296[M+H+]。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33-7.20(m，4H)，7.12-6.93(m，4H)，5.06(s，2H)，3.47(s，2H)，2.72-2.65(m，3H)。
根据在实施例107中描述的方法，采用对应的胺起始材料，合成表13中的实施例。
表13
Figure BDA0004041266470001652
实施例109：
1-苄基-5-乙基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001653
步骤A：1-苄基-5-乙基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001654
将Brettphos Pd G3(30.2mg，0.033mmol)、磷酸三钾(339mg，1.598mmol)、2-溴-1-氯-4-乙基苯(219mg，0.999mmol)和1-苄基脲(100mg，0.666mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将管形瓶用氮气吹扫并将t-BuOH(6659μl)加入反应瓶中。将管形瓶密封并加热至110℃保持19小时。19小时以后，将粗制物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中并加载到40g柱上。将柱从100％己烷运行至100％乙酸乙酯。将期望的产物洗脱；将级分收集并在减压下浓缩。将得到的物质溶解在ACN/水中；冷冻并在冷冻干燥器上干燥16小时以提供标题化合物。LC/MS(m/z)：253(M+H)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。
根据在实施例109中描述的方法，采用适当的Br/Cl苯起始材料，合成表14中的实施例。
表14：
Figure BDA0004041266470001661
实施例111：
1-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001662
步骤A：(E)-3-(3-(5-甲基吡啶-2-基)烯丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001671
将(E)-2-氧代-3-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(755mg，1.886mmol)、CH3CN(2mL)和水(0.2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将K3PO4(801mg，3.77mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(397mg，2.263mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(49mg，0.075mmol)加入管形瓶中。将管形瓶密封并加热至105℃保持15小时。15小时以后，将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z：366[M+H]+。
步骤B：3-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001672
将1-甲基-1-亚硝基脲(815mg，7.91mmol)加入锥形瓶中，所述锥形瓶含有Et2O(20mL)和40％KOH水溶液(4.2mL)的冷却(在冰浴中冷却至0℃)的混合物。将得到的混合物静置30min，将其小心地摇晃几次。将得到的有机相倾析并在0℃干燥(用KOH丸粒)1小时。1小时以后，将(E)-3-(3-(5-甲基吡啶-2-基)烯丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(289mg，0.791mmol)和二乙酰氧基钯(17.76mg，0.079mmol)溶解在Et2O(10mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入重氮甲烷在Et2O中的溶液。将反应在20℃(室温)搅拌15小时。15小时以后，加入CH3COOH(5mL)。得到的粗制物提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z：380[M+H]+。
步骤C：1-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001681
将3-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.395mmol)和CH2Cl2(10mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入2,2,2-三氟乙酸(135mg，1.186mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。15小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物过滤，并在配备Phenomenex Synergi C18(250*21.2mm*4μm)的GILSON 281仪器上使用水(0.1％TFA)和乙腈作为洗脱剂(流动相A水(0.1％TFA)，流动相B乙腈，检测波长：220nm)通过反相HPLC纯化，随后冻干以提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z：280[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.27(br s，1H)，8.61(s，1H)，7.88(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.09(m，3H)，4.04-4.02(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.43(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)。
步骤D：1-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001682
使用超临界流体色谱法进行1-((2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备型拆分。将Chiralpak AS-H柱(10μm，30mm X 250mm，ChiralTechnologies，West Chester，PA)用作手性固定相。使用下述梯度SFC条件进行注射和收集：A：CO2，B：0.1％NH3·H2OMeOH，梯度：5％至40％的B，220nm UV波长，100巴出口压力，38℃柱隔室温度，80mL/min总流速。用于峰收集的保留时间如下：第一洗脱的峰，3.6min；第二洗脱的峰，4.0min。作为峰2提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z：280[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.43(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.30(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.08(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，4.03-3.92(m，2H)，2.24(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.30-1.25(m，1H)，1.16-1.11(m，1H)。
实施例112：
1-苄基-1，3-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001691
步骤A：2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
Figure BDA0004041266470001692
将3-氨基噻吩-2-甲酸(736mg，2.57mmol)和二氧杂环己烷(15ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中，并在氩气下加热至70℃。历时20分钟以小份加入三光气(305mg，1.03mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌1小、时。1小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(br s，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝5。1Hz，1H)。
步骤B：1-苄基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
Figure BDA0004041266470001693
将1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(230mg，1.360mmol)和DMF(4mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入K2CO3(225mg，1.632mmol)和(溴甲基)苯(233mg，1.360mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。1小时以后，将反应混合物倒入水(20mL)中，并用DCM(30mL×2)萃取。将得到的有机层收集，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.42-7.34(m，5H)，7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，5.21(s，2H)。
步骤C：3-(苄基氨基)噻吩-2-羰基叠氮化物
Figure BDA0004041266470001701
将在丙酮(5mL)中的1-苄基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2,4-二酮(50mg，0.193mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入在水(0.5mL)中的叠氮化钠(63mg，0.969mmol)，并将反应混合物在20℃(室温)搅拌15小时。15小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物用水(50mL)处理。将得到的物质过滤，用***(30mL)洗涤，干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：259[M+H]+。
步骤D：1-苄基-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001702
将在甲苯(5mL)中的3-(苄基氨基)噻吩-2-羰基叠氮化物(72mg，0.279mmol)加入配备搅拌棒的管形瓶中。将反应混合物加热至110℃保持15小时。15小时以后，将混合物在真空中浓缩。将得到的残余物过滤，并在配备Phenomenex Synergi C18(250*21.2mm*4μm)的GILSON 281仪器上使用水(0.1％TFA)和乙腈作为洗脱剂(流动相A水(0.1％TFA)，流动相B乙腈，检测波长：220nm)通过反相HPLC纯化，随后冻干以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：231[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，7.38-7.24(m，5H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.80(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92(s，2H)。
根据在实施例112中描述的方法，在步骤B中采用对应的商购可得的起始材料，合成表15中的实施例。
表15
Figure BDA0004041266470001711
实施例114：
1-(4-(喹啉-8-基)丁基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001712
步骤A：3-(3-碘丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001713
将1，3-二碘丙烷(3.79g，12.81mmol)和DMF(20mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.27mmol)和K2CO3(0.885g，6.40mmol)，并将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物浓缩并用水(150mL)稀释。将物质用乙酸乙酯(80mL×3)洗涤，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：347[M+H+](观察到叔丁基的丢失)。
步骤B：(3-(3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)三苯基碘化鳞
Figure BDA0004041266470001721
将3-(3-碘丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.497mmol)和甲苯(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入三苯基膦(143mg，0.547mmol)，并将反应在氮气下加热至110℃保持16小时。16小时以后，将混合物过滤并用甲苯(3mL×3)洗涤。将得到的物质在真空中浓缩以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83-7.60(m，15H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.34(br t，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，2.22-2.15(m，2H)，1.64(s，9H)
步骤C：2-氧代-3-(4-(喹啉-8-基)丁-3-烯-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001722
将(3-(3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)三苯基碘化鳞(660mg，0.993mmol)和DMSO(8mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入叔丁醇钾(121mg，1.075mmol)和喹啉-8-甲醛(130mg，0.827mmol)，并将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物浓缩并用水(150mL)稀释。将得到的物质用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，并将合并的有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：416[M+H+]。
步骤D：(E)-1-(4-(喹啉-8-基)丁-3-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0004041266470001731
将2-氧代-3-(4-(喹啉-8-基)丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.842mmol)和DCM(5mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(5mL，64.9mmol)，并将反应在30℃搅拌16小时。16小时以后，将混合物在减压下浓缩。加入水(150mL)，并将物质用乙酸乙酯(80mL×3)洗涤。将得到的有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：316[M+H+]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.18(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.75(br s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.16-7.01(m，4H)，6.40(dd，J＝7.0，15.5Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(q，J＝7.0Hz，2H)。
步骤E：1-(4-(喹啉-8-基)丁基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001732
将(E)-1-(4-(喹啉-8-基)丁-3-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(35mg，0.111mmol)和MeOH(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在25℃加入Pd/C(5mg，0.047mmol)，并将反应在25℃在H2(15psi)下搅拌1小时。1小时以后，将反应混合物过滤，并用MeOH洗涤。将得到的滤液通过制备型HPLC(方法，柱：Boston Green ODS 150×305u，条件：水(0.1％TFA)-ACN，开始B 22，结束B 52，梯度时间(min)10，100％B保持时间(min)2，流速(mL/min)25，注射2)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z：318[M+H+]。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.59(br s，1H)，9.62(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.12-6.98(m，3H)，4.08(br t，J＝6.5Hz，2H)，3.50-3.37(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)。
实施例115：
1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0004041266470001741
步骤A：4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004041266470001742
将1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(500mg，3.73mmol)和DMF(15ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入NaH(142mg，3.54mmol)，并将混合物搅拌30分钟。30分钟以后，逐滴加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1037mg，3.73mmol)，同时在0℃搅拌。加入结束后，将反应在25℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(40mL)，并将混合物用EtOAC(50mL*3)洗涤。将合并的有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的物质用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化，并在减压下浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：276[M+H]+(观察到叔丁基的丢失)。
步骤B：1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001751
将4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.694mmol)和DCM(20ml)加入配备搅拌棒的管形瓶中。加入TFA(2ml，26.0mmol)，并将混合物在25℃搅拌16小时。16小时以后，加入水(100mL)，并将物质用乙酸乙酯(50mL X3)洗涤。将得到的有机层收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物不经进一步纯化用于下一步中。LCMS(ESI)m/z：232[M+H]+。
步骤C：1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0004041266470001752
将2-氟吡啶(12.59mg，0.130mmol)和DMF(2mL)加入配备搅拌棒的管形瓶中。在氮气下在20℃加入1-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg，0.130mmol)和K2CO3(17.93mg，0.130mmol)。将反应在120℃搅拌16小时。16小时以后，将反应冷却至室温。将混合物过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC(柱Boston Green ODS 150*30mm*5um，条件：水(0.1％TFA)-MeCN，开始B 47，结束B67，梯度时间(min)10，100％B保持时间(min)2，流速(mL/min)25)纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z：309[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00-7.90(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.39(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.18(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.86-3.84(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.36-2.32(m，1H)，1.91-1.87(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)。
测定
IL4I1酶法测定
白介素4诱导蛋白1(IL411)是一种催化芳族残基(Phe、Trp和Tyr)的氧化的L-氨基氧化酶：L-氨基酸+H2O+O2→2-含氧酸+NH3+H2O2。当添加IL4I1和底物时，产生等摩尔的H2O2和对应的α-酮酸。在该测定中，由IL4I1产生的过氧化氢随后通过与Amplex Red(10-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪)和辣根过氧化物酶(HRP)的偶联反应产生可以以荧光信号形式检测的试卤灵产物来进行检测。通过化合物抑制H2O2产生的有效性，测量小分子对IL4I1的抑制作用(EC50)的评估。
使用该测定，使用以下概述的程序由10点(1∶3系列稀释)滴定曲线确定每种化合物的效力(EC50)。向黑色平底Greiner(目录号781076)384孔板的每个孔中分配25nL化合物(0.1％DMSO，最终测定体积为25μL)，随后加入含有2nM的重组IL4I1(R&D Systems，目录号5684-AO-020)的12.5μL的1x测定缓冲液(50mM Hepes 7.0和0.005％吐温20(Sigma，目录号P8341；低过氧化物级))。将板与化合物一起置于环境温度控湿室中预温育4小时。随后，通过加入12.5μL 1x测定缓冲液开始每个反应，所述测定缓冲液含有2mM的每种芳族氨基酸(Phe/Tyr/Trp)、0.1mM Amplex Red和2U/mL的HRP。每个孔中25μL的最终反应物由1nM的IL4I1、1mM的每种残基(Phe、Tyr和Trp)、0.05mM Amplex Red和1U/mL的HRP组成。应当指出，这里使用的Amplex Red和HRP的浓度是过量的，使得H2O2向试卤灵产物的转化瞬时发生，并且不受速率限制。允许反应进行120分钟，随后在Spectramax上使用以下设置参数读出荧光：544nm激发/590nm发射，570nm截止(EnVision是替代读数器)。通过相对于Log10化合物浓度(X-轴)绘制效应百分比(％产物转化率；Y-轴)，产生剂量-响应曲线。使用非线性回归、四参数S形剂量-响应模型计算EC50值，并显示在表16中。
效力表16：
Figure BDA0004041266470001761
Figure BDA0004041266470001771
Figure BDA0004041266470001781
Figure BDA0004041266470001791
Figure BDA0004041266470001801

Claims (23)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004041266460000011
其中：
X是CH或S，其中当X是S时，Z是CH；
Y是CH或键；
Z是CH或S，其中当Z是S时，X是CH；
A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1是卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
2.具有式Ia的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004041266460000021
A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
3.具有式Ib的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004041266460000031
A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、-COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
4.具有式Ic的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004041266460000041
A是芳基、C3-C10环烷基、杂芳基或杂环烷基；
L是直链或支链(C1-C5)亚烷基，其中L中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地被选自O和NH的部分替换；
R1的每次出现独立地选自卤素、C1-C6烷基或杂环烷基；
R2的每次出现独立地选自-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基NR4COC1-C6烷基、-C1-C6烷基CONR4C1-C6烷基、卤素、烷氧基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、-C1-C6烷基CONR4杂芳基、-C1-C6烷基NR4SO2C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4SO2C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、杂环烷基、卤代C1-C6烷基、-CONR4卤代烷基、-CO杂环烷基、CN、-CONR4C1-C6烷基、-CONR4C3-C6环烷基、杂芳基、芳基、卤代烷氧基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、氧代、-C1-C6烷基杂芳基、-NR4COC1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基NR4COC3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4C3-C6环烷基、-C1-C6烷基CONR4芳基、-C1-C6烷基杂环烷基、-C1-C6烷基CO杂环烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、CN、-C1-C6烷基OH、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、OH、CN、-C1-C6烷基CN、COC1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基或氢；
m是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-或-CHCH3-。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基，其中所述芳基是苯基。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是C3-C10环烷基。
9.根据权利要求1-5或8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基是：
Figure FDA0004041266460000051
10.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是杂芳基。
11.根据权利要求1-4或10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是杂芳基，其中所述杂芳基是：
Figure FDA0004041266460000052
12.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是杂环烷基。
13.根据权利要求1-4或12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是杂环烷基，其中所述杂环烷基是：
Figure FDA0004041266460000061
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
15.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2且R1是氟、氯、吡咯烷、甲基或乙基。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
17.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2或3且R2是氯、氟、碘、甲氧基、异丙氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、异丁基、
Figure FDA0004041266460000062
Figure FDA0004041266460000071
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，且R3是氢、甲基或二氟甲基。
19.化合物，其选自：
Figure FDA0004041266460000072
Figure FDA0004041266460000081
Figure FDA0004041266460000091
Figure FDA0004041266460000101
Figure FDA0004041266460000111
Figure FDA0004041266460000121
Figure FDA0004041266460000131
Figure FDA0004041266460000141
Figure FDA0004041266460000151
Figure FDA0004041266460000161
Figure FDA0004041266460000171
Figure FDA0004041266460000181
或其药学上可接受的盐。
20.治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于在有此需要的患者中治疗癌症的用途。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
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