CN115792028A - 一种丙二酸二乙酯的有关物质检测方法 - Google Patents

一种丙二酸二乙酯的有关物质检测方法 Download PDF

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汤婷婷
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Abstract

本发明属于药物分析领域，涉及一种丙二酸二乙酯有关物质检测的高效液相色谱分析方法。本方法解决了常规气相方法无法准确测定杂质丙二酸单乙酯的缺陷，同时能有效分离和检测丙二酸二乙酯中的多个杂质，可广泛用于丙二酸二乙酯的有关物质检测。

Description

一种丙二酸二乙酯的有关物质检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及一种丙二酸二乙酯有关物质检测的高效液相色谱分析方法。
背景技术
丙二酸二乙酯是一种医药、香料、染料中间体，可用于制备***巴比妥、抗癫痫药丙戊酸等，其结构式如下：
Figure BDA0004003045640000011
丙二酸二乙酯的工业制备方法是以氯乙酸作为起始原料，经取代、水解、酯化一锅法得到目标产物丙二酸二乙酯，反应方程式如下：
Figure BDA0004003045640000012
在丙二酸二乙酯的制备过程中，容易引入丙二酸单乙酯、氰乙酸乙酯、3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯等(相关杂质结构如下所示)，会影响后续产品的质量。丙二酸二乙酯用作医药中间体，其质量直接影响药品的质量和安全性。因此，对于丙二酸二乙酯的杂质检测就显得尤为重要。
Figure BDA0004003045640000013
现有文献报道的丙二酸二乙酯的有关物质检测方法均为气相方法。但是在实际气相检测时发现，丙二酸二乙酯中的杂质丙二酸单乙酯会在气相进样口高温的作用下，发生酯交换和脱羧，生成丙二酸二乙酯和乙酸乙酯，导致丙二酸单乙酯的含量检测不准确，无法满足丙二酸二乙酯质控要求。
发明内容
1.解决的技术问题
采用现有气相方法检测丙二酸二乙酯有关物质，会使其中的杂质丙二酸单乙酯发生酯交换和脱羧，生成丙二酸二乙酯和乙酸乙酯，导致丙二酸单乙酯的含量无法准确测定。而除了丙二酸单乙酯外，丙二酸二乙酯中还含有氰乙酸乙酯、3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯等杂质。为更好的控制丙二酸二乙酯的质量，迫切需要一种既能够准确检测丙二酸二乙酯含量，又能够一次性检测其它多种杂质的有关物质检测方法。
2.技术方案
本发明提供了一种丙二酸二乙酯有关物质检测的高效液相色谱分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取待测样品，制成供试品溶液；
(2)取供试品溶液，采用高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：
色谱柱：采用终口封端的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；
检测波长：200～220nm；
流动相组成：流动相A：磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱：
Figure BDA0004003045640000021
优选的，步骤(2)中所述的色谱柱为采用终口封端的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱。
优选的，所述的色谱柱长度为150～250mm。
优选的，步骤(2)中所述的磷酸溶液浓度为0.05％～0.25％。
优选的，步骤(2)中所述的磷酸溶液浓度为0.1％～0.2％。
优选的，步骤(2)中所述的流动相流速为0.6～1.2ml/min。
优选的，步骤(2)中所述的流动相流速为0.8～1.0ml/min。
优选的，步骤(2)中所述的梯度洗脱程序如下：
Figure BDA0004003045640000022
Figure BDA0004003045640000031
优选的，步骤(2)中所述的检测波长为205～215nm。
3.有益效果
本发明的有益效果在于：(1)本发明能够准确的定量检测丙二酸二乙酯中的杂质丙二酸单乙酯；(2)本发明能够一次性检测丙二酸二乙酯中的丙二酸单乙酯、氰乙酸乙酯、3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯等杂质；(3)本发明灵敏度高，能检测到供试品中0.05％(g/g)含量水平的杂质，各色谱峰分离度高互不干扰、峰形良好，结果准确度有保障，可完全满足丙二酸二乙酯质控要求。
附图说明
附图1：实施例1中供试品的高效液相色谱图
附图2：实施例2中供试品的高效液相色谱图
附图3：实施例3中供试品的高效液相色谱图
附图4：实施例4中定量限的高效液相色谱图
附图5：实施例5中对照品的高效液相色谱图
附图6：实施例5中供试品的高效液相色谱图
附图7：实施例5中供试品加标的高效液相色谱图
附图8：对比实施例1中丙二酸单乙酯的定位气相色谱图
具体实施方式
下面将通过实施例的方式进一步阐述本发明，实施例仅用于说明本申请，但并不因此将本发明限制在实施例中。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
液相色谱条件：
色谱柱：月旭Xtimate C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：流动相A：0.2％磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱方式，洗脱条件：
Figure BDA0004003045640000032
Figure BDA0004003045640000041
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：50μl
溶液配制：称取丙二酸二乙酯约适量，少量的乙腈溶解，加入适量的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、丙二酸单乙酯、氰乙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯的对照品溶液，用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成每1ml中含5～20mg的丙二酸二乙酯，含各杂质浓度为0.1～0.5％(相对于供试品浓度)的溶液，作为供试品溶液。
测定法：按上述色谱条件试验，取供试品溶液进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图见图1，其中丙二酸二乙酯的保留时间为19.473min，杂质3-氨基-3-氧代丙酸乙酯保留时间为5.263min，杂质丙二酸单乙酯保留时间为10.102min，杂质氰乙酸乙酯保留时间为11.395min，杂质2-甲基丙二酸二乙酯的保留时间为22.140min，主要色谱峰的最小分离度为3.126。
实施例2
液相色谱条件：
色谱柱：月旭Xtimate C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：流动相A：0.2％磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱方式，洗脱条件：
Figure BDA0004003045640000042
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20μl
溶液配制：称取丙二酸二乙酯约适量，少量的乙腈溶解，加入适量的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、丙二酸单乙酯、氰乙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯的对照品溶液，用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成每1ml中含5～20mg的丙二酸二乙酯，含各杂质浓度为0.1～0.5％(相对于供试品浓度)的溶液，作为供试品溶液。
测定法：按上述色谱条件试验，取供试品溶液进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图见图2，其中丙二酸二乙酯的保留时间为18.349min，杂质3-氨基-3-氧代丙酸乙酯保留时间为3.093min，杂质丙二酸单乙酯保留时间为6.072min，杂质氰乙酸乙酯保留时间为6.893min，杂质2-甲基丙二酸二乙酯的保留时间为22.286min，主要色谱峰的最小分离度为3.126，杂质3-氨基-3-氧代丙酸乙酯保留较弱。
实施例3
色谱条件：
色谱柱：月旭Xtimate C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：流动相A：0.2％磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱方式，洗脱条件：
Figure BDA0004003045640000051
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20μl
溶液配制：称取丙二酸二乙酯约适量，少量的乙腈溶解，加入适量的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、丙二酸单乙酯、氰乙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯的对照品溶液，用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成每1ml中含5～20mg的丙二酸二乙酯，含各杂质浓度为0.1～0.5％(相对于供试品浓度)的溶液，作为供试品溶液。
测定法：按上述色谱条件试验，取供试品溶液进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图见图3，其中丙二酸二乙酯的保留时间为19.396min，杂质3-氨基-3-氧代丙酸乙酯保留时间为3.713min，杂质丙二酸单乙酯保留时间为8.145min，杂质氰乙酸乙酯保留时间为8.145min，杂质2-甲基丙二酸二乙酯的保留时间为22.883min，丙二酸单乙酯和氰乙酸乙酯合并出峰，未分离。
实施例4
色谱条件：
色谱柱：月旭Xtimate C18(4.6mm×250mm，5μm)
流动相：流动相A：0.2％磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱方式，洗脱条件：
Figure BDA0004003045640000061
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：50μl
溶液配制：用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成含5μg/ml(相对于供试品浓度的0.05％)的氰乙酸乙酯，含3-氨基-3-氧代丙酸乙酯2μg/ml(相对于供试品浓度的0.02％)、丙二酸单乙酯2μg/ml(相对于供试品浓度的0.02％)、2-甲基丙二酸二乙酯各2μg/ml(相对于供试品浓度的0.02％)的溶液，作为定量限溶液。
测定法：按上述色谱条件试验，取定量限溶液进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图见图4，其中3-氨基-3-氧代丙酸乙酯的信噪比为92.39，杂质丙二酸单乙酯的信噪比为18.38，杂质氰乙酸乙酯的信噪比为25.11，杂质2-甲基丙二酸二乙酯的信噪比为42.06，方法的灵敏度较好。
实施例5
色谱条件：
色谱柱：月旭Xtimate C18(4.6mm×250mm，5μm)
流动相：流动相A：0.2％磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱方式，洗脱条件：
Figure BDA0004003045640000062
Figure BDA0004003045640000071
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：50μl
溶液配制：
对照品溶液：用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成含3-氨基-3-氧代丙酸乙酯0.05mg/ml、丙二酸单乙酯0.025mg/ml、氰乙酸乙酯0.05mg/ml，2-甲基丙二酸二乙酯各0.05mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成含5mg/ml～10mg/ml的丙二酸二乙酯溶液，作为供试品溶液。
供试品加标溶液：用稀释剂(0.2％磷酸溶液)稀释配制成分别含0.5％(相对于供试品浓度)的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯、氰乙酸乙酯、2-甲基丙二酸二乙酯，含0.25％(相对于供试品浓度)的丙二酸单乙酯的溶液，作为供试品加标溶液。平行配制3份。
测定法：按上述色谱条件试验，取对照品溶液、供试品溶液、供试品加标溶液进样，记录色谱图，对照品溶液色谱图见图5，供试品溶液色谱图见图6，供试品加标溶液典型色谱图见图7，其中对照品溶液中杂质3-氨基-3-氧代丙酸乙酯保留时间为5.280min，杂质丙二酸单乙酯保留时间为10.152min，杂质氰乙酸乙酯保留时间为11.417min，丙二酸二乙酯的保留时间为19.707min，杂质2-甲基丙二酸二乙酯的保留时间为22.146min。按照外标法计算各杂质的回收率，回收率结果见表1。
表1供试品加标回收率
Figure BDA0004003045640000072
对比实施例1
气相色谱条件：
色谱柱：Agilent DB-1(30m×0.53mm×3.0μm)
载气：氮气；
柱温程序：100℃保持2min，以10℃/min升温至180℃，保持10min；
流速：2.0mL/min；
进样口温度：240℃；
检测器温度：280℃；
溶液配制：用稀释剂(无水乙醇)配制成含丙二酸单乙酯为1～2mg/ml的溶液，作为丙二酸单乙酯的定位溶液。
测定法：取定位溶液进样，结果见图8，3.765min的经定位为乙酸乙酯峰，9.564min处为丙二酸二乙酯峰，结果显示无法在气相色谱条件下定量测定丙二酸单乙酯。

Claims (9)

1.一种丙二酸二乙酯的有关物质检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取待测样品，制成供试品溶液；
(2)取供试品溶液，采用高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：
色谱柱：采用终口封端的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；
检测波长：200～220nm；
流动相组成：流动相A：磷酸溶液，流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱，程序如下：
Figure FDA0004003045630000011
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述的色谱柱为采用终口封端的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述的磷酸溶液浓度为0.05％～0.25％。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述的流动相流速为0.6～1.2ml/min。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述的梯度洗脱程序如下：
Figure FDA0004003045630000012
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述的检测波长为205～215nm。
7.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱长度为150～250mm。
8.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述的磷酸溶液浓度为0.1％～0.2％。
9.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述的流动相流速为0.8～1.0ml/min。
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