CN112903832A - 一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了二丙基丙二酸(丙戊酸钠合成中间体)及其相关杂质的检测方法,这种方法也可以用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸(A)的检测。它是采用高效液相色谱仪(HPLC)进行测定的,其具体操作步骤如下:(1)取待测样品,制成供试品溶液;(2)取供试品溶液,采用仪器检测。本发明能将二丙基丙二酸(A)及其杂质(B、C、D、E、F、G)进行有效分离与快速测定,也能将丙戊酸钠及其合成中间体二丙基丙二酸进行有效分离与快速测定,可被广泛应用于二丙基丙二酸的质量控制以及丙戊酸钠的质量评价。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法。
背景技术
二丙基丙二酸是一种医药中间体,常出现在丙戊酸钠原料药的制备工艺中。丙戊酸钠(又称为2-丙基戊酸钠,二丙基乙酸钠)为一种饱和脂肪酸钠盐。1963年,法国人Meurier首次证实此化合物具有抗癫痫药效。目前,丙戊酸钠广泛用于各型癫痫、失神性发作、强直-阵挛性发作、一些难治性癫痫及躁狂症、抑郁症等临床治疗。
现有技术报导的丙戊酸钠合成路线主要以丙二酸二甲酯(或者丙二酸二乙酯)与溴正丙烷为起始原料,经烃化、水解,制备得到关键中间体二丙基丙二酸,再脱羧得到丙戊酸,最后成盐得到丙戊酸钠(宗智慧等.长春师范大学学报,2016,35(08):64-67;吴长增等.化学工程师,2015,29(08):10-12)。但是在烃化、水解过程中,因为副反应的存在,除了得到二丙基丙二酸外,还会生成一系列与之结构类似的化合物,即工艺杂质。工艺杂质的存在会严重影响二丙基丙二酸的质量,并对后续丙戊酸钠的质量构成潜在威胁。对中间体步骤的杂质进行有效分离测定,对提高工艺水平,提升药物质量有着重大意义。
目前,没有关于二丙基丙二酸中杂质检测方法的公开报道。发明人在对工艺反应机理进行深入分析的基础上,结合实际样品检测到的杂质情况,确定了二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)等化合物,作为二丙基丙二酸中已知结构类的杂质。通过大量的方法参数筛选实验,得到了一种HPLC方法,此方法采用了独特填料技术的液相色谱柱,结合流动相梯度洗脱,可以有效检测二丙基丙二酸的相关工艺杂质,具有耗时短,灵敏度高,一次性定量多个杂质等优势。同时,经研究发现,本方法也可用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸等杂质的测定,进一步拓展了方法用途。
发明内容
为解决丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸工艺评估与质量控制问题,本发明提供了一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法。
方法如下:
它是采用高效液相色谱仪进行测定的,其具体操作步骤如下:
(1)取待测样品,制成供试品溶液;
(2)取供试品溶液,采用高效液相色谱仪检测,色谱条件如下:
色谱柱:经基团修饰的十八烷基硅烷键合核壳硅胶为填充剂;
检测波长:200~220nm;
流动相组成:流动相A:磷酸盐溶液,流动相B:乙腈;
采用梯度洗脱:
进一步地,杂质为二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G),化学结构如下:
进一步地,步骤(2)中,所述色谱柱采用核壳硅胶键合技术,优选为色谱柱填料颗粒的粒径为1.7~5um的色谱柱,更优选为InfinityLab poroshell 120SB-AQ,Shim-packGIST C18-AQ,InertSystain AQ-C18中的一种。
进一步地,步骤(2)中,所述磷酸盐溶液选自磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸氢二钾溶液或磷酸氢二铵溶液,优选为磷酸二氢钠溶液。
进一步地,步骤(2)中,所述磷酸盐溶液的pH值为1.2~3.0,优选为1.8~2.2。
进一步地,步骤(2)中,所述磷酸盐溶液的浓度为0.01~0.05mol/L,优选为0.02~0.03mol/L。
进一步地,步骤(2)中,流动相流速为0.5~1.2ml/min,优选为0.8~1.0ml/min。
进一步地,步骤(2)中,检测波长为205~210nm。
进一步地,步骤(2)中,梯度洗脱程序如下:
本发明提供的检测方法既可用于二丙基丙二酸(A)中二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)一种或多种的测定,也可用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸(A)二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)一种或多种的测定。
二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中的任意一种或多种可以在二丙基丙二酸(A)的质量分析检测中,作为杂质对照品应用。
二丙基丙二酸(A)、二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中的任意一种或多种在可以在丙戊酸钠成品的质量分析检测中,作为杂质对照品应用。
采用本发明的检测方法,可以测定丙戊酸钠合成过程中,中间体二丙基丙二酸的含量或纯度及其相关杂质的含量,有利于筛选反应条件,控制中间产品的质量。
本发明的优势在于,能够一次性定量多个杂质,至少包括二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)、2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)。
分析耗时短,采用梯度洗脱方式,使多个杂质在30分钟依次被洗脱出来。整个分析过程简单,包括供试品溶液的配制,高效液相色谱仪的准备,色谱图采集与结果计算,耗时大约1小时。
方法灵敏度高,至少能监测到供试品中0.1%(m/m)含量水平的杂质,各色谱峰分离度高互不干扰、峰形良好,结果准确度有保障。
用途广,既可以用于二丙基丙二酸相关杂质的测定,也可用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸等杂质的测定。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1中供试品的高效液相色谱图;
图2二丙基丙二酸单乙酯(B)的单一对照品高效液相色谱图;
图3二丙基丙二酸单甲酯(C)的单一对照品高效液相色谱图;
图4丙基丙二酸单乙酯(D)的单一对照品高效液相色谱图;
图5丙基丙二酸单甲酯(E)的单一对照品高效液相色谱图;
图6丙基丙二酸(F)的单一对照品高效液相色谱图;
图7 2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)的单一对照品高效液相色谱图;
图8实施例2中供试品的高效液相色谱图;
图9实施例3中供试品的高效液相色谱图;
图10实施例4中供试品的高效液相色谱图;
图11实施例5中供试品的高效液相色谱图;
图12实施例6中供试品的高效液相色谱图;
图13实施例7中供试品的高效液相色谱图;
图14实施例8中供试品的高效液相色谱图;
图15实施例9中供试品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
主要实验仪器:
HPLC:安捷伦1260Ⅱ
输液泵:1260Quat Pump
检测器:1260VWD
色谱分析处理***:OpenLAB CDS Version:2.2
实施例1
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
溶液配制:取二丙基丙二酸反应液适量,置10ml容量瓶中,用稀释剂(水-乙腈50:50)溶解制成每1ml中含10~30mg的溶液,摇匀,作为供试品溶液。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图1,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为8.710min,杂质(B)的保留时间为16.794min,杂质(C)的保留时间为15.081min,杂质(D)的保留时间为10.690min,杂质(E)的保留时间为7.935min,杂质(F)的保留时间为3.992min。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为76.748%,杂质(B)的含量为0.094%,杂质(C)的含量为0.010%,杂质(D)的含量为0.014%,杂质(E)的含量为0.032%,杂质(F)的含量为0.023%,杂质(G)未检出。
实施例2
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、对照品贮备液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,二丙基丙二酸单乙酯(B)见图2,二丙基丙二酸单甲酯(C)的单一对照品高效液相色谱图见图3,丙基丙二酸单乙酯(D)的单一对照品高效液相色谱图见图4,丙基丙二酸单甲酯(E)的单一对照品高效液相色谱图见图5,丙基丙二酸(F)的单一对照品高效液相色谱图见图6,2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)的单一对照品高效液相色谱图见图7,供试品溶液色谱图见图8。其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为8.215min,杂质(B)的保留时间为16.229min,杂质(C)的保留时间为14.531min,杂质(D)的保留时间为9.949min,杂质(E)的保留时间为7.195min,杂质(F)的保留时间为3.760min,杂质(G)的保留时间为22.341min,主要色谱峰最小分离度为3.08。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为99.269%,杂质(B)的含量为0.095%,杂质(C)的含量为0.087%,杂质(D)的含量为0.116%,杂质(E)的含量为0.129%,杂质(F)的含量为0.211%,杂质(G)的含量为0.093%。
实施例3
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图9,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为6.325min,杂质(B)的保留时间为16.048min,杂质(C)的保留时间为13.638min,杂质(D)的保留时间为8.015min,杂质(E)的保留时间为5.582min,杂质(F)的保留时间为3.238min,杂质(G)的保留时间为25.868min,主要色谱峰最小分离度为2.55。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为99.145%,杂质(B)的含量为0.081%,杂质(C)的含量为0.088%,杂质(D)的含量为0.109%,杂质(E)的含量为0.125%,杂质(F)的含量为0.376%,杂质(G)的含量为0.077%。
实施例4
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:200nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图10,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为9.700min,杂质(B)的保留时间为15.674min,杂质(C)的保留时间为14.429min,杂质(D)的保留时间为10.976min,杂质(E)的保留时间为8.656min,杂质(F)的保留时间为4.464min,杂质(G)的保留时间为19.606min,主要色谱峰最小分离度为2.57。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为99.243%,杂质(B)的含量为0.111%,杂质(C)的含量为0.072%,杂质(D)的含量为0.114%,杂质(E)的含量为0.131%,杂质(F)的含量为0.220%,杂质(G)的含量为0.109%。
实施例5
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:220nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图11,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为8.219min,杂质(B)的保留时间为16.234min,杂质(C)的保留时间为14.536min,杂质(D)的保留时间为9.949min,杂质(E)的保留时间为7.200min,杂质(F)的保留时间为3.761min,杂质(G)的保留时间为22.338min,主要色谱峰最小分离度为2.88。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为99.153%,杂质(B)的含量为0.113%,杂质(C)的含量为0.119%,杂质(D)的含量为0.129%,杂质(E)的含量为0.146%,杂质(F)的含量为0.230%,杂质(G)的含量为0.110%。
实施例6
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.5;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:1.0ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图12,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为6.724min,杂质(B)的保留时间为14.673min,杂质(C)的保留时间为12.958min,杂质(D)的保留时间为8.359min,杂质(E)的保留时间为5.741min,杂质(F)的保留时间为2.997min,杂质(G)的保留时间为20.159min,主要色谱峰最小分离度为2.78。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为:99.240%,杂质(B)的含量为0.092%,杂质(C)的含量为0.101%,杂质(D)的含量为0.117%,杂质(E)的含量为0.144%,杂质(F)的含量为0.210%,杂质(G)的含量为0.096%。
实施例7
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.03mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至1.5;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图13,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为8.391min,杂质(B)的保留时间为16.250min,杂质(B)的保留时间为14.554min,杂质(B)的保留时间为9.977min,杂质(B)的保留时间为7.236min,杂质(B)的保留时间为3.783min,杂质(B)的保留时间为22.380min,主要色谱峰最小分离度为2.66。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为:99.210%,杂质(B)的含量为:0.147%,杂质(C)的含量为0.091%,杂质(D)的含量为0.117%,杂质(E)的含量为0.141%,杂质(F)的含量为0.218%,杂质(G)的含量为0.075%。
实施例8
色谱条件:
色谱柱:InfinityLab poroshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.03mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.2;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.6ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
稀释剂:流动相A-流动相B(50∶50)
供试品溶液配制:分别取化合物B、C、D、E、F、G对照品各10mg,精密称定,分别置10ml容量瓶中,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质B、C、D、E、F、G对照品贮备液;称取二丙基丙二酸约1.0g,置50ml容量瓶中,再分别加入各杂质对照品贮备液1.0ml,用稀释剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(各杂质含量分别约为0.1%)。
测定法:按上述色谱条件试验,取空白溶液、供试品溶液照上述方法分别进样,记录色谱图,供试品溶液色谱图见图14,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为7.634min,杂质(B)的保留时间为16.378min,杂质(C)的保留时间为14.656min,杂质(D)的保留时间为9.989min,杂质(E)的保留时间为7.190min,杂质(F)的保留时间为3.718min,杂质(G)的保留时间为22.730min,主要色谱峰最小分离度为1.47。按峰面积归一化法计算,二丙基丙二酸(A)的含量为:99.292%,杂质(B)的含量为0.099%,杂质(C)的含量为0.079%,杂质(D)的含量为0.116%,杂质(E)的含量为0.123%,杂质(F)的含量为0.210%,杂质(G)的含量为0.082%。
实施例9
色谱条件:
色谱柱:InfinityLabporoshell 120SB-AQ(4.6×150mm,2.7μm)
流动相:流动相A:0.02mol/L NaH2PO4溶液,用磷酸调pH值至2.0;
流动相B:乙腈
采用梯度洗脱方式,洗脱条件:
流速:0.8ml/min
检测波长:205nm
进样量:5μl
溶液配制:取丙戊酸钠,置10ml容量瓶中,用稀释剂(水-乙腈50:50)溶解制成每1ml中含10~30mg的溶液,摇匀,作为供试品溶液。
测定法:按上述色谱条件试验,取供试品溶液照上述方法进样,记录色谱图,见图15,其中,二丙基丙二酸(A)的保留时间为8.691min,丙戊酸钠的保留时间为14.106min,二丙基丙二酸约占丙戊酸钠的0.1%。
综上,本发明的丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸相关杂质的检测方法,可以同时检出中间体二丙基丙二酸(A)及其杂质二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)、2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G),各色谱峰分离度、峰形等均良好,填补了现有技术中对丙戊酸钠合成过程中同时对关键中间体A及六种主要杂质进行分离分析的技术空白,可有效用于丙戊酸钠成品及合成过程中二丙基丙二酸质量的监测和控制。
Claims (11)
3.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于:步骤(2)中,所述色谱柱是采用核壳硅胶键合技术制备的填料,优选为色谱柱填料颗粒的粒径为1.7~5um的色谱柱,更优选为选自InfinityLab poroshell 120 SB-AQ,Shim-pack GIST C18-AQ,InertSystain AQ-C18中的一种色谱柱。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于:步骤(2)中,所述磷酸盐溶液选自磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸氢二钾溶液或磷酸氢二铵溶液,优选为磷酸二氢钠溶液。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于:步骤(2)中,所述磷酸盐溶液的pH值为1.2~3.0,优选为1.8~2.2。
6.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于:步骤(2)中,所述磷酸盐溶液的浓度为0.01~0.05mol/L,优选为0.02~0.03mol/L。
7.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于:步骤(2)中,流动相流速为0.5~1.2ml/min,优选为0.8~1.0ml/min。
9.根据权利要求1~8任意一项所述的检测方法,其特征在于:
所述方法既可用于二丙基丙二酸(A)中二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中一种或多种的测定,也可用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸(A)、二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和/或2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中一种或多种的测定。
10.二丙基丙二酸(A)、二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中的任意一种或多种在分析检测方法中的应用,其特征在于,在丙戊酸钠成品的质量分析检测中,作为杂质对照品的应用。
11.二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2,2-二丙基丙二酸二乙酯(G)中的任意一种或多种在分析检测方法中的应用,其特征在于,在二丙基丙二酸(A)的质量分析检测中,作为杂质对照品的应用。
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