CN1157618A - 有免疫调节活性的新的取代嘌呤基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的嘌呤化合物。具体地说，本发明涉及6-取代的嘌呤基烷氧羰基氨基酸，更具体地说是精氨酸衍生物。本发明还包括取代的嘌呤化合物，该化合物能刺激免疫体系并因此有助于保护肌体使其抗病原菌和癌症。

Description

有免疫调节活性的新的 取代嘌呤基衍生物
发明的领域
本发明涉及取代的嘌呤基化合物。具体地说本发明涉及6-取代的嘌呤基烷氧羰基氨基酸化合物，更具体地说涉及精氨酸衍生物。
发明的背景
免疫***的主要功能是保护身体以免遭受疾病。免疫***不仅保护免受由细菌、病毒和其它病原菌导致的疾病，而且也防止癌症及由于免疫失调、机会致病菌感染或自身免疫紊乱导致的疾病。
通过药物诱发的刺激或抑制达到免疫***调节是控制疾病的重要方法。非特异性刺激免疫***的化合物是有潜在重要性的药物并且是漫长的研究课题。通常的研究表明，免疫调节化合物或者因免疫刺激性弱而不是很有效，或者虽有潜在的免疫刺激性而有效，但就是由于这种潜在的免疫刺激活性而带来了毒性。
非特异性地刺激免疫***的许多类化合物是本领域公知的核苷类化合物。例如，用7-硫杂-8-氧代鸟嘌呤核苷作为小鼠的一种抗病毒剂已由D.F.Smee等人在“生物反应调节物杂志”(Journal of Biological ResponseModifiers)，9，24-32，(1990)中作了报道。这个化合物的活性来自于在免疫***中有活化NK和B细胞的能力和诱发干绕素的能力。但是随后P.G.Higgins等人在“抗病毒化学及化疗”(Antiviral Chemistry andChemotherapy)，2，61-63，1991中报道的人体内的抗病毒研究几乎没有发现令人鼓舞的结果，一个问题是口服时缺少生物利用率。
为开发出疗效好的药物，合成并研究了另一些核苷。例如，D.F.Smee等人在“抗微生物剂及化疗”(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，35，152-157，1991中报导，7-脱氮鸟嘌呤核苷口服给药后有很强的免疫刺激和抗病毒活性，但这只是初步的结果。对于许多核苷类化合物，毒性是必须密切关注的十分重要的问题。
特殊的一类核苷免疫刺激剂来自肌苷及其它类似含6-羟基嘌呤(次黄嘌呤)的化合物。已知的例子是异丙肌苷，它是一种含肌苷的配合物。异丙肌苷作为一种免疫调节剂已有充分研究，并且C.D.Simone等人在“胸腺”(Thymus)杂志中称其为“金标准”(Thymus，19，51-55，1992)。用于解释含6-羟基嘌呤(肌苷)化合物活性的某种理论是由于发现了缺少腺苷脱氨基酶而提出的，这种酶能将腺苷转化为肌苷，如果缺乏这种酶，将导致严重的并发性免疫缺陷病(SCID)。
异丙肌苷虽然无毒，但它不是有效的免疫调节剂，为了改进其免疫药理学的性质，合成了许多类似物，如J.W.Hadden等人的报道(InternationalJoarnal of Immunopharmacology(国际免疫药理学杂志)，13，49-54，1991(suppl.1))。他们具体描述了肌苷5′-单磷酸酯(但肌苷如果不是配合的，几乎没有体内活性)和甲基肌苷单磷酸酯(MIMP)形式的前药。但是MIMP不是一种很有活性的免疫调节剂。
为了保留异丙肌苷的无毒性质而又要使其免疫刺激活性增加，已合成了一种免疫调节剂，它含有6-羟基嘌呤和用戊亚甲基桥共价连接的氨基酸L-精氨酸。该化合物ST789(6-羟基嘌呤戊氧羰基L-精氨酸，以前称为PCF39)在最近的出版物Thymas，19，S1-S112(1992)中已有充分介绍。选择L-精氨酸是因为知道它具有免疫活性并且存在于许多免疫调节肽如吞噬刺激肽、物质P、胸腺五肽和脾五肽的末端。ST 789还在欧洲专利申请号91830284，公开号#464009(1992年1月2日公开)中有进一步描述。ST 789的类似物也在欧洲专利公开中有介绍，在其中由天然存在的L-氨基酸组成的寡肽用来代替L-精氨酸，但分子中嘌呤碱部分仍然是6-羟基嘌呤。
虽然没有和异丙肌苷作免疫学比较，但出现了类似的样品，该化合物是无毒的，但至多是中等免疫刺激的。例如，没有任何关于ST 789或其类似物能够刺激重要的免疫细胞亚群如细胞毒性的T淋巴细胞(CD8 T细胞)的迹象，这个细胞亚群在保护身体免受病毒感染和癌症方面起着重要作用。
P.Cornaglia-Ferraris在国际免疫药理学杂志，13，1005-1012(1991)中还描述了另一个ST 789的类似物，在所报导的该化合物中，L-精氨酸用蛙皮素羧基末端的二肽L-亮氨酰L-蛋氨酸代替，嘌呤碱仍然是6-羟基嘌呤。事实上，在嘌呤碱是通过亚甲基链共价连接到氨基酸或寡肽上的这类化合物中，对于包括6-羟基嘌呤以外的其它嘌呤碱的化合物很少有资料报道。而且，因为在哺乳动物体系内要求有生理活性的氨基酸，所以至今所有的工作报道都是描述(天然的)L-构型的氨基酸。R.Stradi等人(FlFarmaco(药典)，45，39-47，1990)简要地介绍了用天然存在的嘌呤碱腺嘌呤和鸟嘌呤代替6-羟基嘌呤，但没有说明其重要的生物学活性。
如上所述，腺苷脱氨基酶以及相关的肌苷对于维持正常的免疫状态是必须的。因此在1993年12月21日公开的USP5,272,151中，M.Marzi等人报道，在ST 789中6-羟基嘌呤被黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇取代，结果生成ST 689别嘌呤醇戊醇。这个取代是为了能够增加体内的肌苷的浓度，因为肌苷被分解代谢为黄嘌呤，然后在哺乳动物中在黄嘌呤氧化酶存在下转化成尿酸。但是，别嘌呤醇是免疫抑制性的，在＇151专利中报道的大多数免疫学试验中，ST 689不比ST 789有更大的免疫刺激活性。
左旋四咪唑是另一种用于防治恶性黑素瘤的免疫调节剂。现在已经发现，用左旋四咪唑在对恶性黑素瘤开始进行辅助治疗后诱发了严重的血小板减少症(Med.Pediatr.Oncol.(儿科肿瘤医学)1995年4月，24(4)，262-4)。
现有技术指出，需要一种能够刺激许多免疫细胞亚群的化合物，从而使该化合物具有显著的免疫调节活性而同时又是无毒的。
发明的摘要
本发明提供了一种在体外及体内均具有显著免疫刺激能力的化合物。
特别是本发明提供的化合物在体外和体内所具有的活性均能使细胞毒性的T细胞的数量增加。
本发明的另一方面提供了一种没有明显毒性、特别是其毒性与明显的或潜在的免疫刺激作用不相关的免疫调节化合物。
本发明另一方面提供的免疫调节化合物其嘌呤衍生物不是天然的碱。
本发明再一方面提供了一种能控制肿瘤生长的化合物。
本发明包括式I化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A9519467900141
其中
R1选自氢；C1-16烷基；卤素；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；及OR8；
其中R8选自氢；C1-16烷基；C1-8酰基；C7-18芳基；
R2和C3独立地选自氢；C1-4烷基；氨基；取代或未取代的巯基；及卤素；和
R4选自式(CH0-2)0-20-X12的线状或环状碳链，它非强制地被一个或多个杂原子间隔，并且非强制地被一个或多个＝O或＝S取代，
其中X12选自羟基，氨基烷基，氨基酸，或2-8个氨基酸的肽，
其条件是：
当R1是NH2并且R4是戊氧羰基-L-精氨酸时，R2不是氢，以及
当R1是OH并且R4是戊氧羰基-L-精氨酸时，R2不是NH2。
在此使用的名称定义如下：
本文中的“烷基”包括直链和支链基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，及其各种支链异构体，该链可以是饱和的或不饱和的，且可以含有例如双键和三键，该烷基例如可以被一个或多个卤素、氧、羟基、甲硅烷基、氨基、或其它合适的取代基间隔或取代。
本文中的“芳香的或非芳香的环”包括5-或6-元芳香的和非芳香的环，它们未被间隔或被一个或多个杂原子，例如O、S、SO、SO2及N间隔，或者该环可以是未取代的或被例如卤素，烷基，酰基，羟基，芳基，和氨基取代，所述的杂原子和取代基还可以被例如烷基，酰基，芳基，芳烷基取代。
本文中的“酰基”是指式-COR基团，其中R可以是任何合适的取代基，例如烷基，氨基，卤素，巯基，氧，羟基和氢。
本文中的“芳基”是指在环部分含6-10个碳原子的单环或双环芳基，例如苯基，萘基，取代的苯基或取代的萘基，其中在苯基或萘基上的取代基可以是例如C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基或硝基。
本文中的“芳烷基”是指具有芳基取代基的上述烷基，例如苄基，对硝基苄基，苯乙基，二苯甲基，及三苯甲基。
本文中的“取代的氨基”是指可以被一个或多个取代基例如C1-8烷基，C1-8酰基，C6-12芳基，羟基和氢取代的氨基。
本文中的“氨基酸”包括所有天然存在的氨基酸，这些氨基酸是D-构型的和L-构型的，以及已知的非天然的，合成的和改性的氨基酸，例如高胱氨酸，鸟氨酸，正亮氨酸和β-alaline。一系列非天然氨基酸可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio的“Peptides”(“肽”)(vol5，1983，Academic Press，Chapter 6)中找到。
本文中的“线状或环状”包括例如非强制地被芳香或非芳香环间隔的线状链；环状链包括例如连接到碳链上的芳香或非芳香环，所述碳链可在环前或环后。
本文中的“药学上可接受的衍生物”包括式I化合物的任何药学上可接受的盐，酯；这些酯的盐，或者任何其它化合物，当对患者给药时，它们能够提供(直接或间接的)式I化合物或其活性代谢物或残留物。
附图的简要说明
图1说明用环磷酰胺或化合物#1，或两者处理的小鼠的肿瘤生长的变化。
图2说明用和图1相同方法处理的小鼠的体重的变化。
图3说明用环磷酰胺或化合物#1，或两者处理的小鼠的肿瘤体积的变化。
图4说明用和图3相同方法处理的小鼠的体重的变化。
图5说明用5FU，5FU和左旋四咪唑，及5FU和化合物#1处理的小鼠的肿瘤体积的变化。
图6说明用高剂量化合物#1处理的雄性Fisher大鼠的生长曲线。
图7说明用高剂量化合物#1处理的雌性Fisher大鼠的生长曲线。
发明的详细描述
本发明的一方面提供式I的化合物，其中R4是(CH0-2)1-8-X12，X12是OH。
本发明的另一方面提供式I的化合物，其中R4是(CH2)-L-O-CO-X12，其中L是被一个或多个O，S，或NH间隔的线状或环状碳链。
优选X12是(CH2)nNH2，其中n是1-6的整数，更优选n是2。
更优选X12是天然存在的D-或L-构型的氨基酸。优选所述氨基酸选自精氨酸，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，缬氨酸，鸟氨酸或瓜氨酸或其构型保持性置换物。
更优选氨基酸是L-精氨酸。
甚至更优选氨基酸是D-精氨酸。
在本发明的一个实施方案中X12可以是2-8个氨基酸的肽。
优选这种肽是Val-Pro-Leu，或Ile-Pro-Ile，或其构型保持性置换物。
在本发明的另一实施方案中，L选自-(CH2)n-，-(CH2)m-H-(CH2)m-，和-(CH2)m-C≡C-(CH2)m-，其中H是O，S或NH，n是1-6的整数，m是1-3的整数。
优选L选自苯基，环己基，二氧环戊基，氧硫杂环戊基和环戊基。
在本发明的另一实施方案中，当R1是C1-16烷基时，R1可以是非强制地被一个或多个杂原子间隔并且非强制地被一个或多个杂原子取代的芳环或非芳环，羟基，卤素，C1-16烷基，C1-16酰基；C6-12芳基，硝基，或取代或未取代的氨基。
更优选R1是OH，OCH3，SH，或SCH3。
另外，R1可以选自氢，卤素，C1-6烷基，取代或未取代的氨基，OH，及OC1-6烷基，SH，或SC1-6烷基。
优选R1是氯。
另外，R1可以用式NR5R6表示，其中R5和R6独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，取代或未取代的氨基，及C6-10芳基。
优选R1选自：
-N(CH3)2，
-NHNH2，
-NHCH3，
-NH2，
-N(NH2)CH3，
-NH-CH(CH3)CH2-O-(CO)CH3，
其中R20是氢或甲基。
甚至更优选R1可以是-N(CH3)2，
甚至更优选R1可以是-NHNH2，
甚至更优选R1可以是-NHCH3，
甚至更优选R1可以是-NH2，和
甚至更优选R1可以是-N(NH2)CH3。
最优选R1可以是-N(CH3)2。
在本发明另一实施方案中，R2和R3独立地选自Cl，Br，I和F。
优选R2和R3独立选自Cl，或Br。
更优选R2选自H，Cl，或-NH2。
更优选R3选自H，Br，或SH，或SCH3。
最优选其中R1是N(CH3)2，R2和R3都是氢，及R4是戊氧羰基-D-精氨酸的本发明式1化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明优选的化合物选自：
化合物#III N-(6-氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#V N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)戊醇；
化合物#I N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#2 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#3 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#3a N-(6-N-甲基氨基嘌呤-9-基)戊醇；
化合物#4 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#5 氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#5a N-(6-氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#6 氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#7 肼基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#7a N-(6-肼基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#8 肼基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#9 氯嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#10 氯嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#11 羟基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#12 巯基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#13 巯基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#14 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基甘氨酸；
化合物#15 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7′-乙氧-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#16 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-二氧戊环；
化合物#17 N-(6-二甲基氨基-8-溴嘌呤基)戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#18 N-(6-二甲基氨基-8-溴嘌呤-9-基)7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#19 N-9-嘌呤基-5-戊醇；
化合物#20 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#21 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#22 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-缬氨酰L-哺氨酰L-亮氨酸；
化合物#23 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-异亮氨酰L-哺氨酰L-异亮氨酸；
化合物#24 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#25 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#26 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#27 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#28 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#29 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#30 反-(N-6-氯嘌呤-9-基)-4-甲氧-环己基-甲醇；
化合物#31 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#32 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#33 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#34 反-(N-6-甲氧基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#35 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#36 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#37 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-瓜氨酸；
化合物#38 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#39 外消旋N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#40 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-硫代乙氧基-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#41 间-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-甲基-苄氧羰基-D-精氨酸；
化合物#42 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-氧羰基-D-精氨酸；
化合物#43 外消旋N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-5-戊醇；
化合物#44 外消旋N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#45 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#46 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#47 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#48 N-(2-氨基-6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#49 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#50 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#51 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#52 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#53 N-(2-氯-6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#54 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-鸟氨酸；
化合物#55 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-鸟氨酸；
化合物#56 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-缬氨酸；
化合物#57 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-缬氨酸；
化合物#58 N-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基乙胺盐酸盐；
化合物#59 N-(6-巯基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#60 N-(6-甲硫基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#61 N-(6-氯嘌呤-9-基)-4-丁醇；
化合物#62 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-丁醇；
化合物#63 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-D-精氨酸；
化合物#64 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-L-精氨酸；
化合物#65 N-(6-氯嘌呤-9-基)-6-己醇；
化合物#66 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-己醇；
化合物#67 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-D-精氨酸；
化合物#68 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-L-精氨酸；
化合物#69 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基甲醇；
化合物#70 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#71 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#72 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊胺盐酸盐；
化合物#73 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸；
化合物#74 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环；
化合物#75 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-环戊烷甲醇；
化合物#76 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-(甲氧羰基-D-精氨酸)环戊烷；
化合物#77 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙醇；
化合物#78 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#79 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-L-精氨酸；
化合物#80 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-醇；
化合物#81 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-氧羰基-L-精氨酸；
化合物#82 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基乙醇；
化合物#83 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基-乙氧羰基-L-精氨酸；
化合物#84 (2S，4S)和(2R，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-氧硫杂环戊烷；
化合物#85 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙醇；
化合物#86 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#87 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-L-精氨酸；和
化合物#88 N-(6-二甲基氨基-8-溴代嘌呤-9-基)-5-戊醇。
本发明更优选的化合物选自：
化合物#III N-(6-氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#V N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)戊醇；
化合物#I N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#2 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#3 N-单甲基氧基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#3a N-(6-N-甲基氨基嘌呤-9-基)戊醇；
化合物#5 氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#5a N-(6-氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#6 氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#7 肼基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#7a N-(6-肼基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#8 肼基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#11 羟基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#19 N-9-嘌呤基-5-戊醇；
化合物#20 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#51 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#59 N-(6-巯基嘌呤-9-基)-戊醇；和
化合物#60 N-(6-甲硫基嘌呤-9-基)-戊醇；
本发明最优选的化合物是N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸。
本文使用以下缩写字和定义：
PHA-植物血凝素；
ConA-伴刀豆球蛋白；
CY-环磷酰胺；
PWM-美洲商陆植物***素；
LPS-脂多糖；
DEAD-二乙基偶氮二羧酸酯；
PBS-磷酸盐缓冲食盐水；
TBDPSCI-叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物；
CTX-环磷酰胺(商品名)
本文中的“构型保持性置换物”是指其在保持构型情况下对氨基酸的修饰及置换，即对氨基酸或肽的二次结构及水疗性质有最小影响的置换。这包括如Dayhoff在“蛋白序列和结构的图谱”(Atlas of Protein Sequence andStructure)5，1978中以及Argos在EMBO杂志，8，779-785，1989中所述的置换。例如属于下述组的氨基酸表示构型保持的各种变化：ala，pro，gly，glu，asp，gln，asn，ser，thr；cys，ser，tyr，thr；val，ile，leu，met，ala，phe；lys，arg，his；和phe；tyr，trp，his。优选的置换也包括D-异构体置换相应的L-氨基酸。
和现有技术不同、我们惊异地发现，在设计类似于ST 789类型的免疫刺激剂中，无需用6-羟基嘌呤或其它天然存在的嘌呤碱如腺嘌呤或鸟嘌呤。事实上，在生物体系中不出现的6-取代嘌呤碱，用它代替6-羟基嘌呤能提供相同的或更大程度的免疫刺激活性。而且惊异地发现氨基酸不必是天然的L-构型的。
应该承认，天然存在的氨基酸不排除用外消旋混合物或D-对映体来表明。本发明中特别优选使用D-构型的氨基酸。
惊异地发现本发明化合物在体外和体内均具有使被治疗哺乳动物的胞毒T淋巴细胞数量增加的活性。
进一步发现本发明化合物对于阻止肿瘤生长有惊人的活性。本发明化合物在治疗恶性黑素瘤中是左旋四咪唑的非毒性替代物。
和对照组鼠进行对比试验，本发明化合物当和环磷酰胺或5-氟尿嘧啶结合使用时能极大地抑制肿瘤的生长，特别是***癌和结肠癌。
本发明化合物可以用本领域公知的合成方法制备，因此例如可按照R.Stradi等人在I1药典，45，39-47，1990中所述的合成方法，条件是氯代嘌呤中间体中的氯原子必须用除了羟基以外的适当取代基代替。但是，如下述实施例所述，优选采用这个合成方法的改进方法，即其中使用6-氯嘌呤作原料已经构成了嘌呤环。这避免了构建嘌呤环并且提供了一种制备所需免疫刺激剂的更有效和更高产率的方法。优选的合成路线是如流程1所示。
在流程1中，R＇4(如上述定义为(CH0-2)1-8-O-CO-X12)在碱如NaH/THF存在下和保护基反应得到化合物V。L是本领域公知的离去基，可以使用任何合适的离去基。Pg是本领域公知的保护基，可使用任何合适的保护基。
                           流程1
例如在DEAD和pph3/THF存在下，化合物V和化合物IV偶联得到化合物III。化合物IV可用本领域公知的技术制备。并且在此步骤之前或在其后步骤中用本领域公知的技术可将R1加上去。
化合物III用本领域技术人员公知的方法脱保护。例如对于保护基OTBDPS，使用(C4H9)4NF/THF和AcOH，得到化合物II。这个化合物在例如ClCOCl/THF和H2O存在下进一步非强制地和氨基酸或1-8个氨基酸长度的肽反应，所得化合物是化合物I。
本领域的技术人员应明白，R4不是氨基酸或肽链的式I化合物可用步骤1-3来合成，不需要加步骤4。
本领域的技术人员应明白，本发明化合物包括它的所有药学上可接受的衍生物及类似物，以及所有异构体和对映体。
本发明的另一方面是式I化合物或其药物制剂在制备药物方面的用途。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物，优选人的免疫缺陷疾病或控制肿瘤生长的方法，包括施用式I化合物、其药物组合物或药学上可接受的衍生物的步骤。
本领域的技术人员懂得，这里所指的治疗应扩展到预防及治疗已患的感染或病症，并因此包括控制肿瘤生长。
还应该明白，用于治疗所需的本发明化合物的数量不仅和所选的具体化合物有关，而且也和给药方式，所治疗的疾病的性质，患者的年龄和身体条件有关。最终应按照临床医生或兽医的指示给药。
但是，通常合适的剂量范围是每天约0.1-约250mg/kg体重。优选的剂量范围是约1-约100mg/kg/天。更优选约2-约20mg/kg，最优选约1.5mg/kg。还有最优选约450mg/m2。
所需剂量可以是常规的单剂量或以适当间隔的分剂量给药，例如每天分两次、三次、四次或更小的剂量给药。
该化合物通常以单位剂量形式给药，例如每单位剂量中含10-1500mg，通常为20-1000mg，最通常为50-700mg的活性成分。
理想情况是所给药的活性成分要达到活性化合物的峰值血浆浓度。例如这可以通过静脉注射活性成分的溶液来达到，可以是活性成分在食盐水中的溶液；或者以药团给药的方式达到。所需的血液浓度可通过连续灌注或间断灌注的方法维持。
在治疗应用中，可以将本发明化合物以原料药的形式给药，但最好是以药物制剂的形式提供活性成分。
本发明还提供药物制剂，它包括式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与一种或多种药学上可接受的载体一起，还可以含或不含其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其意思是能和该制剂中的成分匹配，不给患者带来损害。
药物制剂包括适于局部给药，口服，直肠，鼻内或非肠道(包括肌肉内，皮下及静脉)给药的制剂，或以适于吸入或吹入形式给药的制剂。如果需要，该制剂能够以通常的分剂量单位提供，并能以制药领域中任何公知的方法制备。所有的方法都包括使活性化合物和液体载体或精细分散的固体载体或两者相结合这个步骤，然后必要的话将该产品成型为所需的制剂。
局部给药可以对表皮给药，本发明化合物可以制成软膏，乳膏或洗剂或透皮的片。这种透皮的片可含有增渗剂如沉香醇，香芹酚，麝香草酚，橙花醛，薄荷醇和t-茴香脑。软膏和乳膏例如用水基或油基配制，加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水基或油基配制，一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合口服给药的药物制剂通常以分开的单位剂量如胶囊，扁胶囊或片剂提供。每一加压的容器可含有合适的推进剂如二氯二氟甲烷，三氟一氯甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位通过计量阀来确定给药的剂量。
另外，对于吸入或吹入给药，本发明化合物可以采用干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉状基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末成分能以单位剂量形式例如胶囊或药盒或者例如白明胶或发泡药筒的形式提供。从其中可以借助于吸入或吹入粉末的方法来给药。
需要时，可以采用持续不断地释放活性成分的上述制剂。
本发明化合物也可以其它治疗剂复合，例如与其它免疫调节剂或肿瘤控制剂一起使用。
因此本发明另一方面提供一种复方制剂，它包括式(I)化合物或其生理上可接受的衍生物和其它治疗活性成分一起复合。
这种治疗活性成分包括用于***的细胞毒素剂。该细胞毒素剂包括环磷酰胺或5-氟尿嘧啶(5-FU)。
用于***的环磷酰胺的剂量范围优选约10-1000mg/m2，更优选约100-500mg/m2，最优选约350mg/m2/天。
另外，用于***的5-氟尿嘧啶剂量范围优选约0.1-约250mg/kg，更优选约1-约50mg/kg，更优选约5-约20mg/kg，最优选约12mg/kg(500mg/m2)。
癌症治疗领域的技术人员承认，上述用量将随着被治疗的恶性瘤的类型，疾病的阶段，肿瘤的反应等变化。
上述的复方制剂通常以药物组合物的形式使用，因此，含有上述复方的并包括药学上可接受载体的药物组合物构成了本发明的另一方面。
这种复合制剂中的各个化合物能以分开的形式按次序给药或者同时给药。
当式(1)化合物或其药学上可接受的衍生物以和第二种治疗剂并用时，每一种化合物的剂量可以和当化合物单独使用时的剂量相同或者不相同。合适的剂量对本领域的技术人员是清楚的。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗免疫缺陷或控制肿瘤生长的方法，包括用药学可接受量的本发明化合物给药的步骤。
这种肿瘤尤其是恶性黑素瘤，***癌和结肠癌。
更优选地，本发明提供了治疗***癌的方法，包括用药学可接受量的本发明化合物与环磷酰胺并用给药的步骤。
最优选的是，本发明提供治疗结肠癌的方法。包括用药学可接受量的本发明化合物与5-氟尿嘧啶并用给药的步骤。
本发明用下述实施例进一步说明，这些实施例不是以任何方式对本发明加以限制。所有温度是摄氏度。
                        实施例
使用下述方法合成式I化合物及试验其免疫活性。实施例1a N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#1
Figure A9519467900301
步骤1：
a)被保护的1，5-戊二醇的合成
4.0g(36.3mmol)戊二醇溶于75ml无水四氢呋喃中，于氩气流下搅拌，加入氢化钠(1.4g，57.8mmol)，将悬浮液搅拌30分钟，然后将溶于25ml无水四氢呋喃中的叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(8.0ml，30.8mmol)滴加到上述二醇溶液中，于室温和氩气氛下搅拌反应过夜。将悬浮液倒入100ml***中，用10％碳酸钾(100ml)，食盐水(100ml)洗涤醚悬浮液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到10.3g，30.1mmol产品，产率98％，不用进一步提纯。
b)化合物I和6-氯嘌呤的偶联
于氩气流下往搅拌着的三苯基膦(4.7g，17.9mmol)，和6-氯嘌呤(2.3g，15.1mmol)于100ml无水四氢呋喃的溶液中加入二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD，2.8ml，17.9mmol)，10分钟后将溶于20ml无水四氢呋喃中的化合物I(4.7g，13.7mmol)滴加到反应中，于室温及氩气氛下搅拌过夜，真空除去溶剂，粗产品用快速硅胶色谱法提纯，用30％乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，(Rf＝0.30)，得到产品化合物II(3.7g，7.6mmol)，产率55％，无色油状物。步骤2：除去甲硅烷基保护基
2.3g，4.4mmol化合物II溶于40ml无水四氢呋喃中，于氩气氛下搅拌，加入四丁基铵氟化物(5.3ml，5.1mmol)，于室温和氩气氛下搅拌反应过夜，往溶液中加入冰醋酸(90.31ml，5.3mmol)，真空除去溶剂，粗产品用快速硅胶色谱法提纯，用10％甲醇-乙酸乙酯作洗脱剂，(Rf＝0.20)，产品溶于少量二氯甲烷中，用硅藻土过滤除去二氧化硅，真空除去溶剂，干燥产品，得到化合物III(1.0g，4.2mmol)，产率95％。步骤3：化合物III和D-精氨酸偶联
6-氯嘌呤基戊醇(1.0g，4.2mmol)和化合物III溶于无水四氢呋喃(75ml)中，于氩气氛下搅拌，光气(4，4ml，8.3mmol)的甲苯溶液被加入，反应用TLC监视(用甲醇展开)，直到中间体氯代甲酸酯成为主要产物(6-10小时)，真空除去溶剂，残留物溶于50ml无水四氢呋喃中，将溶于5ml水中的D-精氨酸(0.94g，54mmol)加入到氯代甲酸酯的悬浮液中。再用5ml水淋洗含精氨酸溶液的烧杯，加到反应中，于室温搅拌反应过夜，用甲苯(60ml)萃取，甲苯用水(60ml)反萃取，加入5％碳酸氢钠使合并的水相呈稍碱性的pH，真空除去水，残留物溶于甲醇(10ml)，过滤，将该甲醇溶液滴加到500ml剧烈搅拌着的丙酮中，过滤收集沉淀，滤液含未反应的III，将沉淀干燥，溶于水(50ml)中，往水溶流中加入二甲胺(40％的水溶液，5.0ml，40mmol)，于室温搅拌反应3小时，真空除去溶剂，粗产品用快速硅胶色谱法提纯，用甲醇作洗脱剂，(Rf＝0.25)，合并的产品级份体积减少约5ml，于4℃储存2小时，将溶液离心10分钟(375Xg)除去二氧化硅，上清液滴加到剧烈搅拌着的500ml***中，过滤收集沉淀，干燥，得到N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸，化合物#1(0.79g，1.8mmol)，产率43％。
mp(软化119℃)＝123-125℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.30
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.40(1H，br，s，COOH)；8.20(1H，s，嘌呤)；8.15(1H，s，嘌呤)；8.0-7.3(4H，b，胍)；6.33(1H，d，NH)；4.13(2H，t，N-CH2)；3.86(2H，t，O-CH2)；3.63(1H，m，CαH)；3.36(6H，s，b，N-(CH3)2)；3.02(2H，b，CδH)；1.8-1.2(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).MS(高解析FAB，甘油)；m/e，450.25780；计算值M＋H+(C19H32O4N9)，450.25773。实施例1b N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸-化合物#1的另一合成方法
Figure A9519467900321
步骤1：
化合物#1改进的合成方法是使被保护的6-氯嘌呤基戊醇、化合物II(由实施例1a制备)和二甲胺水溶液反应，随后脱保护得到化合物V，和D-精氨酸偶联(偶联反应如实施例1a)得到产品，光谱性质和色谱性质同于实施例1a合成得到的产品。
被保护的6-氯嘌呤基戊醇、化合物II和二甲胺水溶液反应的典型实施例如下：往溶于20ml四氢呋喃中的化合物II(0.13g，0.26mmol)中加入二甲胺(40％水溶液，0.5ml，10.0mmol)，于室温搅拌反应18小时，真空除去溶剂，粗产品用快速硅胶色谱法提纯，用50％乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，(Rf＝0.27)，得到产品化合物V(0.12g，0.30mmol)，产率94％。实施例2 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#2
化合物#1的L-对映体，化合物#2，如上述实施例1b所述方法合成，得到50g产品为白色固体。
mp(软化118℃)＝123-125℃
光谱性质同于化合物#1。实施例3 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#3
化合物#3如上述实施例1b被合成，只是二甲胺用甲胺(40％水溶液)代替，得到6-甲基氨基嘌呤基戊醇化合物#3a，然后如实施例1a所述与D-精氨酸偶联，得到32g产品。
mp(软化127℃)＝133℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.20
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：
9.30(1H，b，COOH)，8.21(1H，s，嘌呤)，8.13(1H，s，嘌呤)，
7.8-7.2(4H，b，胍)，6.29(1H，d，NH)，41.3(2H，t，N-CH2)，
3.86(2H，t，O-CH2)，3.61(1H，m，CαH)，3.17(1H，m，-CH3-N-H)，3.02(3H，b，HN-CH3)，2.97(2H，b，CδH)，1.9-1.2(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-)。实施例4 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#4
化合物#3的L-对映体和化合物#4如上述实施例3所述方法合成，得到44g产品为白色固体。
mp(软化123℃)＝132-134℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.20；
光谱性质同于化合物#3。实施例5 氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#5
化合物#5如上述实施例1b被合成，只是被保护的6-氯嘌呤基戊醇，化合物II，与气体氨反应而不用二甲胺，将6-氨基嘌呤(腺嘌呤)产品脱保护得到醇化合物#5a，将其与D-精氨酸偶联得到260mg产品，为白色固体。化合物II和氨反应的典型实施例如下：化合物II(0.42g，0.88mmol)溶于75ml无水乙醇中，将溶液放于冰浴中，将氨吹入冷却了的溶液中10分钟，将饱和的溶液转入压力容器(150ml圆筒)，再将氨通入溶液数分钟，将圆筒封闭，于120℃油浴中加热过夜。真空除去溶剂，得到产品(0.40g，0.88mmol)，产率95％，该产品不用进一步提纯。
化合物#5的性质
mp(软化143℃)＝150℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.20
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.40(1H，b，COOH)；8.14(1H，s，嘌呤)；8.13(1H，s，嘌呤)；8.0-7.0(6H，m，胍，-NH2)；6.36(1H，b，NH)；4.13(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，O-CH2)；3.65(1H，m，CαH)；3.03(2H，b，CδH)；1.9-1.2(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).实施例6 氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#6
化合物#5的L-对映体，化合物#6，按上述实施例5所述方法合成，得到93g产品，白色固体。
mp(软化143℃)＝153-155℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.22
光谱性质同于化合物#5。实施例7 肼基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#7
化合物#7 如上述实施例1a被合成，只是二甲胺用肼代替，得到相应的醇化合物#7a。因此，在典型的实施例中，溶于5ml，95％乙醇中的6-氯嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸(50ml，0.11mmol)与肼(12μl，0.40mmol)于室温反应，3小时将反应慢慢冷至0℃，过滤收集所得的结晶，用冷乙醇洗涤，得到白色固体产品(32mg，0.07mmol)，产率65％。
mp(软化130℃)＝134℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.27
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.20(1H，b，COOH)；8.23(1H，s，嘌呤)；8.14(1H，s，嘌呤)；7.4(3H，b，胍)；6.6(2H，b，NH2)；6.43(1H，d，NH)；4.14(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，O-CH2)；3.64(1H，m，CαH)；3.04(2H，b，CδH)；1.8-1.3(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).实施例8 肼基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#8
化合物#7的L-对映体，化合物#8，按上述实施例7所述方法合成，得到40mg产品，白色固体。
mp(软化130℃)＝134℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.27
光谱性质同于化合物#7。实施例9 氯嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#9
化合物#9如上述实施例1a通过6-氯嘌呤基戊醇，化合物III，和D-精氨酸的反应偶联(只是偶联反应后省去加入二甲胺)，得到白色固体产品622mg，
mp(软化137℃)＝145-148℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.35
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.15(1H，b，COOH)；8.78(1H，s，嘌呤)；8.74(1H，s，嘌呤)；7.8-7.2(4H，b，胍)；6.33(1H，d，NH)；4.29(2H，t，N-CH2)；3.88(2H，t，O-CH2)；3.64(1H，m，CαH)；3.04(2H，b，CδH)；1.95-1.20(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).实施例10 氯嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#10
化合物#9的L-对映体，化合物#10，按上述实施例9所述方法合成，得到65mg产品，白色固体。
mp(软化137℃)＝143-146℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.26
光谱性质同于化合物#9。实施例11 羟基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#11
化合物#11 按上述实施例9的方法合成，只是在和D-精氨酸偶联之前使6-氯嘌呤基戊醇中间体，化合物III，首先进行碱催化水解得到6-羟基嘌呤基(次黄嘌呤)戊醇化合物IIa。典型的实施例是，将化合物III(398mg，1.7mmol)溶于25ml水中，加入氢氧化钠(1.0m，3.4ml)，反应回流90分钟，冷却后，酸化反应(5％盐酸)真空除去溶剂，粗产品用硅胶快速色谱法提纯，用30％甲醇-乙酸乙酯洗脱(Rf＝0.32)，得到白色固体产品化合物#11a(290mg，1.3mmol)，产率79％。接着和D-精氨酸偶联，得到化合物#11，148mg，白色固体。
mp(软化163℃)＝182℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.22
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.28(1H，b，COOH)；8.10(1H，s，嘌呤)；8.04(1H，s，嘌呤)；7.8-7.2(4H，b，胍)；6.38(1H，d，NH)；4.32(1H，b，OH)；4.13(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，O-CH2)；3.61(1H，m，CαH)；3.04(2H，b，CδH)；1.8-1.1(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).实施例12 巯基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸的合成-化合物#12
化合物#12 如上述实施例1a的方法合成，只是二甲胺用硫脲代替。典型的实施例是，将6-氯嘌呤基戊氧羰基D-精氯酸(80mg，0.18mmol)溶于5ml无水乙醇中，和硫脲(16mg，0.21mmol)反应，回流5小时，0℃放置过夜，过滤所得结晶，用冷无水乙醇洗涤，产品用无水乙醇重结晶，得到白色固体(48mg，0.11mmol)，产率61％。
mp(软化180℃)＝200℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.50
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：9.15(1H，b，COOH)；8.29(1H，s，嘌呤)；8.18(1H，s，嘌呤)；7.5-7.3(4H，b，胍)；6.39(1H，d，NH)；4.13(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，O-CH2)；3.65(1H，m，CαH)；3.04(2H，b，CδH)；1.90-1.23(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).实施例13 巯基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸的合成-化合物#13
化合物#12的L-对映体，化合物#13，如上述实施例12所述方法合成，得到42mg产品，白色固体。
mp(软化180℃)＝200℃
Rf二氧化硅(甲醇)＝0.50
光谱性质同于化合物#12。实施例14 N，N-二甲基嘌呤基戊氧羰基甘氨酸的合成-化合物#14
化合物#14 如上述实施例1b的方法合成，只是偶联反应用甘氨酸(68mg，0.91mmol)代替精氨酸，小规模地进行，甘氨酸的游离碱，通过加入3当量的碳酸钠(相对于乙醇)就地产生。粗产品用硅胶快速色谱法提纯，用50％甲醇-乙酸乙酯洗脱(Rf＝0.35)，将产品溶于二氯甲烷中，过滤除去二氧化硅，真空除去溶剂，得到白色固体产品30mg。
mp(软化100℃)＝126℃
Rf二氧化硅(1∶1甲醇-乙酸乙酯)＝0.35
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：8.20(s，1H，嘌呤)；8.16(s，1H，嘌呤)；6.05(1H，t，NH)；4.14(2H，t，N-CH2)；3.86(2H，t，O-CH2)；3.33(6H，s，b，N-(CH3)2)；3.18(2H，d，CαH2)；1.80(2H，m，CH2)；1.55(2H，m，CH2)；1.26(2H，m，CH2).实施例15 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7＇-乙氧-乙氧羰基-D-精氨酸-化合物#15步骤1：N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-乙氧乙氧-叔丁基二苯基硅烷
于室温氩气氛下往乙醇(0.201g，1eq)的无水THF(2.9ml)溶液中连续加入6-氯嘌呤(90mg，0.58mmol)，三苯基膦(0.199g，1.3 eq)和DEAD(0.12ml，1.3 eq)。室温搅拌黄色溶液15小时，蒸发THF，残留物用色谱法提纯(6∶4己烷/乙酸乙酯)，得到(EtO2CNH)2和偶联的嘌呤的混合物，往该混合物的THF(6ml)溶液中于室温下加入40％Me2NH/H2O(0.7ml，10eq)，室温搅拌溶液45分钟，倒入饱和NaHCO3/CH2CL2水溶液中，相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤固体，蒸发溶剂，残留物用快速色谱法提纯(硅胶，2∶8己烷/乙酸乙酯)，得到0.16g(55％)偶联的二甲基氨基嘌呤。步骤2：N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-乙氧基乙醇-化合物#85
于室温氩气氛下往硅烷(0.16g，0.32mmol)的无水THF(3.2ml)溶液中加入nBu4NF 1.0M/THF(0.32mg，1.2 eq)，室温搅拌溶液3小时，真空蒸发溶剂，残留物立即用快速色谱法提纯(硅胶，4∶1乙酸乙酯/甲醇)，得到72mg(89％)这种醇化合物#85，澄清的油状物。
1HNMR(CDCl3)；δ8.29(s，1H，嘌呤)；7.80(s，1H，嘌呤)；4.33(t，2H，CH2)；3.82(t，2H，CH2)；3.68(t，2H，CH2)；3.55(t，2H，CH2)；3.50(m，6H，N(CH3)2).步骤3：N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧乙氧基羰基-D-精氨酸-化合物#15
于室温氩气氛下往乙醇，化合物#85(72mg，0.29mmol)的无水THF(4.8ml)溶液中加入COCl2/甲苯1.93M(0.30ml，2eq)，室温搅拌溶液5小进，真空蒸发THF，残留物重新溶于THF中(3.6ml)，往溶液中加入D-精氨酸水溶液(65mg，1.3eq/0.5ml H2O)，含D-精氨酸的烧瓶用0.5ml水淋洗，室温搅拌反应混合物15小时，用甲苯萃取，甲苯用水反萃取，使合并的有机相pH为7.5-8.0，(碳酸氢钠5％)，蒸发水，残留物用快速色谱法提纯(硅胶100％甲醇)，蒸发含化合物的级份，残留物再溶于少量甲醇中，加入***，倾出溶剂，得到白色胶状物，高真空干燥，得到化合物(42mg，33％)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H，嘌呤)；8.14(s，1H，嘌呤)；6.5(bd，1H，NH)；4.37(t，2H，CH2连接)；4.03(m，2H，CH2连接)；3.81(m，2H，CH2连接)；3.72(m，1H，CαH)；3.60(m，2H，CH2连接)；3.55-3.89(m，6H，N(CH3)2)；3.05(m，2H，CαH2)，1.78-1.39(m，4H，CβH2，CγH2).实施例16 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-二氧戊环-化合物#16步骤1：(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-叔丁基二苯基甲硅烷基甲醇
于室温氩气氛下往(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(1g，7.57mmol)的无水二氯甲烷(76ml)溶液中连续加入咪唑(1.03g，2eq)，t-BuPh2SiCl(1.95ml，1.1eq)，立即形成白色沉淀，室温搅拌悬浮液1小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2x)，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤固体，蒸发溶剂，得到2.80g(100％)硅烷，澄清油状物。步骤2：(2s)-3-叔丁基二苯基甲硅烷基丙三醇
于室温往上述硅烷(1.01g，2.73mmol)的4∶1THF/水混合物(15ml)的溶液中加入TFAA(0.5ml，2.4 eq)，溶液于50℃加热5小时，倒入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷水溶液中，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2×)合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残留物用快速色谱法提纯(硅胶，1∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到0.62g(70％)二醇，澄清的油状物。步骤3：(2s，4s)-2-苯甲酰氧甲基-4-叔丁基二苯基甲硅烷基氧甲基-1，3-二氧戊环
于室温氩气氛下往上述二醇(0.62g，1.89mmol)和醛(0.31g，1eq)的无水甲苯(19ml)溶液中加入计算量的PPTS，溶液回流18小时，倒入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷水溶液中，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2×)，合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残留物用快速色谱法提纯(硅胶 9∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到0.49g(55％)5∶1(顺/反)二氧戊环的混合物。步骤4：(2s，4s)-2-羟基甲基-4-叔丁基二苯基甲硅烷基氧甲基-1，3-二氧戊环
于室温氩气氛下往苯甲酸酯(0.49g，1.03mmol)无水甲醇(10.3ml)溶液中加入MeONa/MeOH(24μl，0.1eq)，溶液搅拌18小时，倒入饱和氯化铵/二氯甲烷水溶液中，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2×)，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤固体，蒸发溶剂，残留物用快速色谱法提纯(硅胶 3∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到0.26g(67％)顺式醇，澄清油状物。步骤5：(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-叔丁基二苯基甲硅烷基氧甲基-1，3-二氧戊环
使用实施例15步骤1类似方法制备该化合物。步骤6：(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环
使用实施例15步骤2类似方法制备该化合物。
提纯：10％甲醇/乙酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H，嘌呤)，7.75(s，1H，嘌呤)，5.33(dd，1H，J＝2.0，6.6，H-2-二氧戊环)，5.33(bs，1H，OH)，4.45(dd，1H，J＝6.6，14.3，CH2-嘌呤)，4.20(dd，1H，J＝2.0，14.3，CH2-嘌呤)，4.20(m，1H，H-4-二氧戊环)，4.05(d，2H，J-7.2，H-5)，3.78(d，1H，J＝13.0，CH2-OH)，3.53(bs，6H，(CH3)2N)，3.40(d，1H，J-13.0，CH2-OH).步骤7：(2s，4s)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-二氧戊环-化合物#16
使用实施例15步骤3类似方法制备该化合物#16。
提纯：100％甲醇。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.43(s，1H，嘌呤)；8.11(s，1H，嘌呤)；6.6(m，1H，NH)；5.28(m，1H，H-2二氧戊环)，4.39(m，2H，CH2-嘌呤)，4.26(m，1H，H-4-二氧戊环)；3.97-3.81(m，3H，CαH，CH2-OCO-D-精氨酸)；3.71(m，2H，H-5-二氧戊环)；3.39(bs，6H，(CH3)2N)；3.07(m，2H，CδH2)，1.70-1.45(m，4H，CβH2，CγH2).实施例17 N-(6-二甲基氨基-8-溴代嘌呤基-9-基)-戊氧羰基-L-精氨酸的合成--化合物#17
Figure A9519467900411
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：9.5(1H，s，b，COOH)；8.19(1H，s，嘌呤)；8.1-7.2(4H，b，胍)，6.3(1H，d，NH)；4.11(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，CH2-O)；3.64(1H，m，CαH)；3.39(6H，s，b，N-(CH3)2)；3.02(2H，m，CδH)；1.8-1.2(10H，m，CβH，CγH，-(CH2)3-).
m.p.(软化115-118°)＝124-127℃
Rf二氧化硅(70％甲醇-乙酸乙酯)＝0.25实施例18 N-(6-二甲基氨基-8-溴代嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#18
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：9.08(1H，br s，COOH)；8.18(1H，s，嘌呤)；7.9- 7.3(4H，br，s，胍)，6.34(1H，d，NH)；4.10(2H，t，NCH2)；3.86(2H，m，O-CH2)；3.55(1H，m，CαH)；3.35(br s，N-(CH3)2)；3.03(2H，m，CδH2)；1.9-1.2(10H，m，(CH2)3，CγH2，CβH2).
m.p.(软化116℃)＝122-125℃
Rf二氧化硅(70％甲醇-乙酸乙酯)＝0.25实施例19 N-9-嘌呤基-5-戊醇-化合物#19
Figure A9519467900422
1HNMRδ(CDCl3 in ppm)：9.12(s，1H，嘌呤)；8.96(s，1H，嘌呤)；8.10(s，1H，嘌呤)，4.30(t，2H，CH2-O)；3.63(t，2H，CH2-N)，1.97(m，3H，CH2和OH)；1.62(m，2H，CH2)，1.47(m，2H，CH2)
13C NMR(δCDCl3 in ppm)：153.09，151.96，149.15，145.80，134.60，62.78，44.38，32.47，30.27，23.57.
提纯5％MeOH/AcOEt
Rf(二氧化硅)0.29(5％MeOH/AcOEt)实施例20 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基-D-精氨酸-化合物#20
1HNMRδ(DMSO in ppm)：9.10(s，1H，嘌呤)；8.93(s，1H，嘌呤)，8.64(s，1H，嘌呤)，7.77(bs，4H，胍)，6.25(bs，1H，NH)；4.28(t，2H，CH2-O-)；3.87(t，2H，CH2-N)；3.58(m，1H，CαH)；3.09(m，2H，CH2-N)；1.20-1.90(m，10H，5xCH2).
提纯：甲醇
Rf(二氧化硅)＝0.23(甲醇)实施例21 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基-L-精氨酸-化合物#21
1HNMRδ(DMSO in ppm)：9.13(s，1H，嘌呤)；8.94(s，1H，嘌呤)，8.66(s，1H，嘌呤)，8.25(bs，1H，NH)；7.44(bs，3H，胍)；6.82(bs，1H，NH)；4.28(t，2H，CH2-O)；3.88(t，2H，CH2-N)；3.72(m，1H，CαH)；3.07(m，2H，CH2-N)；1.19-1.95(m，10H，5xCH2).
13C NMR(δCD3OD in ppm)：179.47，159.21，158.95，153.79，153.41，140.07，135.42，66.06，57.37，45.38，42.66，31.88，30.93，30.11，26.67，24.65.
提纯：甲醇
Rf(二氧化硅)＝0.23(甲醇)实施例22 N，N-二甲基氨基嘌呤基-戊氧羰基-L-缬氨酰-L-哺氨酰-L-亮氨酸的合成-化合物#22
Figure A9519467900432
1HNMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：8.22(1H，s，嘌呤)；8.05(1H，s，嘌呤)，4.60(1H，t，CαH)；4.3-3.6(8H，n，N-CH2，CδH2，CH2-O，2xCαH)；3.51(6H，s，b，N-(CH3)2)；2.2-1.2(14H，m，-(CH2)3-，2x CβH2，CβH，CγH2，CγH)；1.0-0.8(12H，m，2xCβ-CH3，2xCγ-CH3.
m.p.＝168℃
Rf二氧化硅(40％甲醇-乙酸乙酯)＝0.40实施例23 N，N-二甲基氨基嘌呤基-戊氧羰基-L-异亮氨酰-L-哺氨酰-L-异亮氨酸的合成-化合物#23
1HNMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：8.21(1H，s，嘌呤)；8.03(1H，s，嘌呤)，4.62(1H，t，CαH)；4.22(4H，m)；4.03(2H，m)；3.89(1H，m，CαH)；3.67(1H，d，CαH)；3.50(6H，s，b，N-(CH3)2)；2.1-1.0(16H，m，-(CH2)3-，CβH2，2xCβH，3xCγH2)；0.95(6H，d，2xCβCH3)；0.87(6H，t，2xCγ-CH3).
m.p.(软化83-86℃)＝93℃
Rf二氧化硅(40％甲醇-乙酸乙酯)＝0.35实施例24 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#24
Figure A9519467900442
1HNMR(δCDCl3，in ppm)：8.46(s，1H，嘌呤)；7.77(s，1H，嘌呤)，6.42(bs，1H，NH)；4.22(t，2H，CH2)；3.09(bs，1H，OH)，1.94(m，2H，CH2)，1.63(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，0.94(m，2H，CH2)，0.69(m，2H，CH2).
无色油状物
Rf＝0.3，10％甲醇/乙酸乙酯
质谱：H+＝262(HRMS)实施例25 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#25
Figure A9519467900451
1HNMR(δDMSO，in ppm)：8.22(s，1H，嘌呤)；8.14(s，1H，嘌呤)，(bs，4H，胍)，6.28(d，1H，NH)，4.13(t，2H，CH2)，3.87(m，2H，CH2)，3.62(m，1H，CαH)；3.02(m，2H，CH2)，1.2-1.8(m，11H，5xCH2和CH)，0.69(m，2H，CH2)，0.67(m，2H，CH2).
13C NMR(δDMSO in ppm)：175.53，158.20，157.63，155.79，152.62，150.91，141.03，119.92，63.69，55.38，43.12，41.14，30.10，29.44，28.49，25.49，24.38，22.91，6.78.
m.p.软化147℃熔化151℃
Rf＝0.34(MeOH)
质谱：H+＝462(HRMS)实施例26 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#26
1HNMR(δDMSO，in ppm)：8.23(s，1H，嘌呤)；8.14(s，1H，嘌呤)，7.15(bs，4H，胍)，6.31(d，1H，NH)，4.16(t，2H，CH2)，3.87(t，2H，CH2)，3.62(m，1H，CαH)；3.02(m，2H，CH2)，1.2-1.85(m，11H，5xCH2和CH)，0.72(m，2H，CH2)，0.68(m，2H，CH2).
13C NMR(δCD3OD in ppm)：179.41，159.19，158.95，157.66，154.09，151.00，143.00，121.10，66.12，57.34，45.33，42.67，31.90，31.25，30.14，26.63，25.11，24.61，8.14.
m.p.144℃-146℃
Rf＝0.35(MeOH)
质谱：M+＝462(HRMS)实施例27 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#27
1HNMR(δCDCl3，in ppm)：8.25(s，1H，嘌呤)；7.66(s，1H，嘌呤)，4.44(m，4H，CH2)，4.10(t，2H，CH2)，3.55(t，2H，CH2)，3.21(bs，1H，OH)；2.48(m，2H，CH2)，1.84(m，2H，CH2)，1.54(m，2H，CH2)，1.38(m，2H，CH2).
13C NMR(δCDCl3 in ppm)：155.11，153.42，150.39，140.37，120.38，62.79，44.05，32.57，30.45，30.22，23.45，18.23，18.12.
m.p.104℃-106℃
Rf＝0.33(10％MeOH/AcOEt)
质谱：M+＝262(HRMS)实施例28 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#28
1HNMR(δ，CD3OD in ppm)：7.96(s，1H，嘌呤)；7.89(s，1H，嘌呤)，4.27(m，4H，2xCH2)，4.02(t，2H，CH2)，3.79(m，3H，CH2和CαH)，2.99(m，2H，CH2)，2.32(m，2H，CH2)；1.17-1.71(m，10H，5xCH2).
13C NMR(δ，CD3OD in ppm)：181.56，159.38，159.14，156.16，153.89，15 1.22，143.21，120.92，66.30，57.15，48.71，45.24，42.66，31.51，31.26，30.15，26.96，24.64，18.87.
m.p.190℃-192℃
Rf：0.25(甲醇)
质谱：M+＝462(HRMS)实施例29 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#29
Figure A9519467900472
1HNMR(δ，CD3OD in ppm)：7.93(s，1H，嘌呤)；7.88(s，1H，嘌呤)，4.27(m，4H，2xCH2)，4.01(t，2H，CH2)，3.79(m，3H，CH2和CαH)，2.97(m，2H，CH2)，2.32(m，2H，CH2)，1.15-1.74(m，10H，5xCH2).
13C NMR(δ，CD3OD in ppm)：179.44，159.18，158.95，156.16，153.89，151.21，143.20，120.93，66.12，57.33，48.69，45.26，42.65，31.88，31.33，31.23，30.16，26.63，24.61，18.50.
m.p.(软化175℃)熔化187℃
Rf＝0.27(甲醇)
质谱：M+＝462(HRMS)实施例30 反-(N-6-氯嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇的合成-化合物#30
Figure A9519467900481
1HNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：8.73(1H，s，嘌呤)；8.05(1H，s，嘌呤)，4.12(2H，d，N-CH2)；3.43(2H，d，O-CH2)；1.89(1H，m，CH)；1.84-1.64(4H，m，CH2-环己烷)；1.56(1H，br s，OH)；1.45(1H，m，CH)；1.14-0.85(4H，m，CH2-环己烷).
m.p.(软化176℃)＝178℃
Rf＝0.4(乙酸乙酯)实施例31 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基甲醇的合成-化合物#31
Figure A9519467900482
1HNMR(CDCl3，300MHz，δin ppm)：8.29(1H，s，嘌呤)；7.63(1H，s，嘌呤)，3.97(2H，d，N-CH2)；3.49(6H，br s，N-(CH3)2)；3.38(2H，d，O-CH2)；2.46(1H，br s，OH)；1.84(1H，brm，CH-环己烷)；1.71(4H，m，2x CH2-环己烷)；1.40(1H，m，CH-环己烷)；0.90(4H，m，CH2-环己烷).
13C NMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：154.9，152.3，150.6，138.7，120.1，68.2，49.7，40.2，38.5，38.2，29.9，28.6.
m.p.＝151℃-153℃
Rf＝0.44(10％甲醇-乙酸乙酯)实施例32 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#32
Figure A9519467900491
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：9.4(1H，br s，COOH)；8.19(1H，s，嘌呤)，8.11(1H，s，嘌呤)；8.0-7.2(4H，br，胍)；6.28(1H，d，NH)；3.98(2H，d，N-CH2)；3.69(2H，d，O-CH2)；3.61(1H，m，CαH)；3.43(6H，br s，N-(CH3)2)；3.00(2H，br，CδH2)；1.9-0.8(14H，m，CβH2，CγH2，2x CH-环己烷，4xCH2-环己烷).
13C NMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：174.8，156.8，155.0，153.8，151.2，150.0，139.6，118.7，78.7，67.9，54.6，48.2，48.1，37.1，36.5，29.3，28.8，27.8，24.6.
m.p.(软化157℃)＝164-166℃
Rf＝0.35(甲醇)实施例33 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇的合成-化合物#33
Figure A9519467900492
1HNMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：8.05(2H，s，嘌呤)；4.10(2H，d，N-CH2)；3.35(2H，d，O-CH2)；2.0-0.9(10H，m，2x CH-环己烷，4x CH2-环己烷).
13C NMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：156.7，148.1，144.1，140.2，122.7，66.1，48.7，39.2，37.5，28.7，27.6.
m.p.＞200℃
Rf＝0.35(20％甲醇-乙酸乙酯)实施例34 反-(N-6-甲氧基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇的合成-化合物#34
Figure A9519467900501
1HNMR(CDCl3，300MHz，δin ppm)：8.52(1H，s，嘌呤)；7.84(1H，s，嘌呤)，4.17(3H，s，O-CH3)；4.12(2H，d，N-CH2)；3.43(2H，d，O-CH2)；1.89(1H，m，CH)；1.84-1.64(4H，m，CH2-环己烷)；1.56(1H，br s，OH)；1.45(1H，m，CH)；1.14-0.85(4H，m，CH2-环己烷).
m.p.(软化159℃)＝162℃
Rf＝0.25(乙酸乙酯)实施例35 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇的合成-化合物#35
1HNMR(CDCl3，300MHz，δin ppm)：8.31(1H，s，嘌呤)；7.66(1H，s，嘌呤)，4.08(2H，d，N-CH2)；3.55(2H，d，O-CH2)；3.50(6H，br s，N-(CH3)2)；3.28(1H，br s，OH)；2.12(1H，m，CH)；1.67(1H，m，CH)；1.5-1.3(8H，m，CH2-环己烷).
13C NMR(CDCl3，300MHz，δin ppm)：155.4，152.7，151.1，139.1，120.5，65.9，47.7，39.1，38.3，36.3，26.6，25.4.
m.p.153-156℃
Rf＝0.3(10％甲醇-乙酸乙酯)实施例36 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#36
Figure A9519467900511
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：9.28(1H，br s，COOH)；8.19(1H，s，嘌呤)，8.13(1H，s，嘌呤)；8.0-7.2(4H，br，胍)；6.34(1H，d，NH)；4.10(2H，d，N-CH2)；3.85(2H，d，O-CH2)；3.65(1H，m，CαH)；3.44(6H，br s，N-(CH3)2)；3.02(2H，m，CδH2)；2.09(1H，m，CH)；1.8-1.2(14H，m，CβH2，CγH2，2x CH-环己烷，4xCH2-环己烷).
13C NMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：175.2，157.7，155.2，154.1，151.8，150.2，139.9，119.3，66.4，55.3，46.1，48.0，34.9，34.7，29.9，25.5，25.1，24.4.
m.p.(软化153℃)＝168-170℃
Rf＝0.35(甲醇)实施例37 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-瓜氨酸的合成-化合物#37
Figure A9519467900512
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：8.19(1H，s，嘌呤)，8.15(1H，s，嘌呤)；6.21(1H，d，NH)；6.11(1H，s，NCO-NH)；5.42(2H，s，NH2)；4.14(2H，t，N-CH2)；3.86(2H，m，O-CH2)；3.56(1H，m，CαH)；3.35(6H，br s，N-(CH3)2)；2.87(2H，m，CδH2)；1.9-1.2(10H，m，(CH2)3，CγH2，CβH2).
13C NMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：173.6，158.4，155.0，153.8，151.2，149.7，139.3，118.7，62.8，54.8，42.3，37.4，29.8，28.5，27.6，25.7，22.0.
m.p.(软化172-176℃)＝178-181℃
Rf＝0.20(40％甲醇-乙酸乙酯)实施例38 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#38
Figure A9519467900521
1HNMR(δ，CDCl3 in ppm)：8.54(s，1H，嘌呤)；7.90(s，1H，嘌呤)，4.22(t，2H，CH2)，3.61(t，2H，CH2)，2.78(m，1H，CH)，2.65(d，1H，CH2)；2.40(d，1H，CH2)，2.39(bs，1H，OH)，1.94(m，2H，CH2)，1.59(m，2H，CH2)，1.50(d，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2).
13C NMR(δ，CDCl3 in ppm)：163.30，152.99，151.99，142.80，126.11，62.81，44.48，35.97，34.89，32.51，30.38，23.50，18.48.
低熔点
Rf＝0.4(20％MeOH/AcOEt)
质谱：M+＝262实施例39 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#39
1HNMR(CD3OD，in ppm)：8.29(s，1H，嘌呤)；8.14(s，1H，嘌呤)，4.10(t，2H，CH2)，3.79(m，3H，1xCH2和CαH)；2.97(m，2H，CH2)；2.62(m，1H，CH)；2.45(d，1H，CH2)，2.19(d，1H，CH2)，1.2-1.76(m，13H，5xCH2和1xCH3).
m.p.(软化190℃)熔化200℃
Rf：0.4(甲醇)
质谱：M+＝462实施例40  N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基-乙氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#40实施例41 间-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-甲基-苄氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#41
Figure A9519467900541
实施例42  5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔基-1-氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#42
Figure A9519467900551
实施例43  N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-5-戊醇的成-化合物#43
Figure A9519467900552
1HNMR(δ，CDCl3 in ppm)：8.36(s，1H，嘌呤)；7.76(s，1H，嘌呤)，6.58(bs，1H，NH)，5.18(m，1H，OH)，4.22(t，2H，CH2)，3.92(bs，1H，CH)；3.63(t，2H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，1.3-1.9(m，4xCH2，1xCH3).
173.04，156.6，155.8，154.2，142.8，120.5，71.66，68.61，63.10，45.43，33.54，31.42，24.54，21.69，18.25.
低熔点
Rf＝0.5 15％MeOH/AcOEt
质谱：M+＝322实施例44 N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#44
Figure A9519467900561
1HNMR(δ，CD3OD in ppm)：异构体混合物，8.05(s，1H，嘌呤)；7.89(s，1H，嘌呤)，4.92(m，1H，CH)，4.03(t，2H，CH2)，3.78(m，3H，CH2和CαH)，3.46(d，2H，CH2)；2.99(m，2H，CH2)，1.8(s，3H，CH3)，1.1-1.79(m，13H，5xCH2和1xCH3).
13C NMR(δ，CD3OD in ppm)：异构体混合物，179.50，159.19，158.97，156.88，154.21，154.14，142.85，142.75，120.95，68.13，66.91，66.11，57.36，45.32，42.65，31.89，31.73，31.25，30.15，30.04，26.67，24.61，21.56，18.09.
m.p.：(软化177℃)熔化185℃
Rf：0.35(甲醇)
质谱：M+＝522实施例45 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#45
Figure A9519467900562
1HNMR(δCDCl3 in ppm)：8.11(s，1H，嘌呤)；4.29(t，2H，CH2)，3.66(t，2H，CH2)，2.00(m，2H，CH2)，1.64(m，2H，CH2)；1.48(m，2H，CH2)，1.3(t，1H，OH).
13C NMR(δCDCl3 in ppm)：163.3，150.2，149.3，148.01，128.00，63.20，44.80，29.70，26.00，22.4.
m.p.：133-135℃
Rf：0.4，5％甲醇/乙酸乙酯
质谱：M+＝260(HRMS)实施例46 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#46
1HNMR(δ，DMSO in ppm)：9.33(s，1H，COOH)；8.75(s，1H，嘌呤)，7.3-7.8(bs，4H，胍)，6.28(d，1H，NH)，4.23(t，2H，CH2)，3.86(t，2H，CH2)；3.61(m，1H，CαH)，3.015(m，2H，CH2)，1.2-1.9(m，10H，5xCH2).
m.p.软化136℃熔化147℃
Rf：0.46(甲醇)
质谱：M+＝476实施例47 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#47
Figure A9519467900572
1HNMR(δ，CD3OD in ppm)：8.38(s，1H，嘌呤)；4.12(t，2H，CH2)，3.80(m，3H，CH2和CαH)；2.97(m，2H，CH2)；1.2-1.8(m，10H，5xCH2).
m.p.：软化137℃熔化147℃
Rf：0.45(甲醇)
质谱：M+＝476实施例48 N-(2-氨基，6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#48
1HNMR(δin CDCl3 ppm)：7.46(s，1H，嘌呤)；4.70(bs，2H，NH2)，4.04(t，2H，CH2)，3.65(t，2H，CH2)，3.46(bs，6H，2xCH3)，1.95(m，2H，CH2)，1.65(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)
13CNMR(δin CD3OD ppm)：
158.27，154.08，150.74，136.12，112.96，60.28，41.97，36.50，30.71，28.38，21.64.
m.p.：139-141℃
Rf：0.55(15％甲醇/乙酸乙酯)
质谱：M+＝265实施例49 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物49
Figure A9519467900582
1HNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：8.24(1H，s，嘌呤)；4.08(2H，t，N-CH2)；3.61(2H，t，O-CH2)；3.49(6H，br s，N-(CH3)2)；2.70(3H，s，S-CH3)；1.81(2H，p，CH2)；1.67(1H，br s，OH)；1.59(2H，p，CH2)；1.39(2H，p，CH2).
13CNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：152.30，151.69，150.29，146.47，119.39，61.58，41.77，37.45，31.28，28.08，21.81，13.43.实施例50 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#50
Figure A9519467900591
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：8.13(1H，s，嘌呤)，8.0-7.2(4H，br，胍)；6.32(1H，d，NH)；4.01(2H，t，N-CH2)；3.86(2H，t，O-CH2)；3.65(1H，m，CαH)；3.41(6H，br s，N-(CH3)2)；3.02(2H，br，CδH2)；1.8-1.2(10H，m，CβH2，CγH2，-(CH2)-).
13C NMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：175.09，156.83，155.01，152.01.151.87，150.46，146.70，118.84，62.82，54.61，41.66，39.91，37.32，29.26，27.80，27.69，24.62，22.05，13.38.实施例51 N-6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-戊醇的合成-化合物#51
Figure A9519467900592
1HNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：8.43(1H，s，嘌呤)，7.86(1H，s，嘌呤)；4.18(2H，t，N-CH2)；4.09(3H，s，O-CH3)；3.55(2H，t，O-CH2)；3.09(1H，br s，OH)；1.86(2H，m，CH2)；1.53(2H，m，CH2)；1.37(2H，m，CH2).
13C NMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：160.0，150.9，141.2，120.4，60.9，53.2，43.1，30.9，28.8，22.0.
m.p.＝150℃
Rf＝0.30(15％甲醇-乙酸乙酯)实施例52 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#52
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δin ppm)：8.51(1H，s，嘌呤)，8.39(1H，s，嘌呤)；8.0-7.3(4H，br，胍)；6.29(1H，d，NH)；4.22(2H，t，N-CH2)；4.08(3H，s，O-CH3)；3.86(2H，t，O-CH2)；3.62(1H，m，CαH)；3.02(2H，br，CδH2)；1.8-1.2(10H，m，CβH2，CγH2，(CH2)3).
13CNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：205.9，175.8，160.6，157.7，155.8，152.4，151.8，120.9，63.7，55.4，54.2，43.6，39.1，30.1，29.3，28.5，25.5，22.9.
m.p.(软化132℃)＝148℃
Rf＝0.35(40％甲醇-乙酸乙酯)实施例53 N-(2-氯-6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#53
Figure A9519467900602
1HNMR(δ，DMSO in ppm)
9.41(bs，1H，COOH)，8.42(s，1H，嘌呤)；7.3-7.8(bd，4H，胍)，6.28(d，1H，NH)，4.08(s，3H，CH3)，3.87(t，2H，CH2)，4.18(t，2H，CH2)；4.08(s，3H，CH3)，3.87(t，2H，CH2)，4.08(s，3H，CH3)，3.87(t，2H，CH2)，3.61(m，1H，CαH)，3.04(m，2H，CH2)，1.22-1.87(m，10H，5XCH2).
m.p.：软化128℃，熔化141℃
Rf：0.45(甲醇)
质谱：M+＝471实施例54 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-鸟氨酸的合成-化合物#54
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)；8.20(1H，s，嘌呤)，8.12(1H，s，嘌呤)；6.21(1H，d，NH)；4.10(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，t，O-CH2)；3.59(1H，m，CαH)；3.4(br，N-(CH3)2，NH2)，2.70(2H，m，CδH2)；1.9-1.2(10H，m，(CH2)3，CβH2，CγH2).
13C NMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：176.3，156.2，153.8，150.7，148.8，138.9，118.5，63.5，54.2，42.5，38.0，37.0，28.6，28.3，27.2，22.4，21.7，
m.p.(软化185℃)＝189-190℃
Rf＝0.20(甲醇)实施例55 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-鸟氨酸的合成-化合物#55
光谱性质同于化合物#54。实施例56 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-缬氨酸的合成-化合物56
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：8.19(1H，s，嘌呤)，8.16(1H，s，嘌呤)；6.30(1H，d，NH)；4.13(2H，t，N-CH2)；3.87(2H，m，O-CH2)；3.64(1H，m，CαH)；3.4(br s，N-(CH3)2)；1.80(2H，p，CH2)；1.25(2H，p，CH2)；0.79(3H，d，CγH3)；0.75(3H，d，CγH3).
13C NMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：174.6，156.7，153.7，150.5，148.9，138.6，118.6，63.4，59.2，42.3，36.7，29.6，28.3，27.3，21.7，17.5，15.9，
m.p.(软化140℃)＝172-176℃
Rf＝0.20(30％甲醇-乙酸乙酯)实施例57 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧碳基-D-缬氨酸的合成-化合物#57
Figure A9519467900622
光谱性质同于化合物#56。实施例58 N-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基乙胺盐酸盐的合成-化合物#58
Figure A9519467900631
1HNMR(δin DMSO ppm)：8.40(s，1H，嘌呤)；8.43(s，1H，嘌呤)，8.04(bs，3H，NH3)，4.24(t，2H，CH2)，4.02(t，2H，CH2)；2.99(m，2H，CH2)，2.67(t，2H，CH2)，1.83(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，1.28(m，2H，CH2).
Rf：0.3，10％甲醇/乙酸乙酯
质谱：M+＝321实施例59 N-(6-巯基嘌呤-9-基)-戊醇的合成-化合物#59
1HNMR(δDMSO in ppm)：8.30(s，1H，嘌呤)；8.18(s，1H，C2-嘌呤)，4.34(t，1H，OH)，4.15(t，2H，CH2-O)，3.34(t，2H，CH2-N)；1.82(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)，1.24(m，2H，CH2).
Rf：0.57，30％甲醇/乙酸乙酯
质谱：M+＝239实施例60 N-(6-甲硫基嘌呤-9-基)-戊醇的合成-化合物#60
Figure A9519467900633
1HNMR(δCDCl3 in ppm)：8.74(s，1H，嘌呤)；7.95(s，1H，嘌呤)，4.27(t，2H，CH2-N)，3.65(t，2H，CH2-O)，2.74(s，3H，SCH3)，1.94(m，2H，CH2)；1.60(m，2H，CH2)，1.43(m，2H，CH2).
13CNMR(δCD3OD，in ppm)：163.23，153.42，149.96，145.89，132.48，63.08，45.60，33.62，31.24，24.54，12.29.
m.p.：95-97℃
Rf：0.22(乙酸乙酯)
质谱：M+＝253实施例61 N-(6-氯嘌呤-9-基)-4-丁醇的合成-化合物#61
Figure A9519467900641
1HNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：8.66(1H，s，嘌呤)，8.16(1H，s，嘌呤)；4.33(2H，t，N-CH2)；3.67(2H，t，O-CH2)；3.04(1H，br s，OH)；2.01(2H，p，CH2)；1.55(2H，p，CH2).
m.p.＝97℃实施例62 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-丁醇的合成-化合物#62
1HNMR(CDCl3，400MHz，δin ppm)：8.24(1H，s，嘌呤)，7.68(1H，s，嘌呤)；4.33(2H，t，N-CH2)；3.89(1H，br s，OH)；3.64(2H，t，O-CH2)；3.46(6H，br，N-(CH3)2)；1.92(2H，p，CH2)，1.53(2H，p，CH2).
m.p.＝78℃实施例63 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#63
Figure A9519467900651
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δin ppm)：8.20(1H，s，嘌呤)，8.16(1H，s，嘌呤)；8.1-7.3(4H，br，胍)，6.40(1H，d，NH)；4.16(2H，t，N-CH2)；3.91(2H，t，O-CH2)；3.65(1H，M，CδH)；3.4(6H，br，N-(CH3)2)；3.02(2H，m，CδH)；1.9-1.3(8H，m，CβH，CγH，-(CH2)2-).
m.p.(软化85℃)＝140-142℃实施例64 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#64
光谱性质同于化合物#63。
m.p.(软化85℃)＝139-142℃实施例65 N-(6-氯嘌呤-9-基)-6-己醇的合成-化合物#65
Figure A9519467900653
1HNMR(δ CDCl3 in ppm)：8.69(s，1H，嘌呤)；8.11(s，1H，嘌呤)，4.27(t，2H，CH2)，3.58(t，2H，CH2)，2.21(bs，1H，OH)，1.91(m，2H，CH2)；1.43(m，2H，CH2)，1.35(m，4H，2xCH2).
13CNMR(δ，CDCl3 in ppm)：152.45，151.60，145.69，132.16，112.00，63.00，44.96，32.86，30.39，26.87，25.67.
m.p.＝84-86℃
Rf＝0.5 10％(甲醇/乙酸乙酯)
质谱：M+＝255实施例66 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-己醇的合成-化合物#66
1HNMR(δ，CDCl3 in ppm)：8.35(s，1H，嘌呤)；7.71(s，1H，嘌呤)，4.17(t，2H，CH2)，3.61(t，2H，CH2)，3.53(bs，6H，2xCH3)，1.89(m，2H，CH2)；1.71(bs，1H，OH)，1.55(m，2H，CH2)，1.45(m，4H，2xCH2).
13CNMR(δ，CDCl3 in ppm)：154.44，152.90，150.95，138.72，120.53，63.04，44.08，39.28，32.95，30.61，26.80，25.64.
m.p.：75-77℃
Rf＝0.48，10％甲醇/乙酸乙酯
质谱：M+＝264实施例67 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#67
Figure A9519467900671
1HNMR(δCD3OD in ppm)：7.98(s，1H，嘌呤)；7.31(s，1H，嘌呤)，3.98(t，2H，CH2)，3.78(m，3H，CH2和CαH)；3.27(bs，6H，2xCH3)，2.96(t，2H，CH2)，1.1-1.78(m，12H，6xCH2).实施例68 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#68
1HNMR(δCD3OD in ppm)：8.00(s，1H，嘌呤)；7.82(s，1H，嘌呤)，4.00(t，2H，CH2)，3.80(m，3H，CH2和CαH)，3.29(bs，6H，2xCH2)；2.97(t，2H，CH2)，1.13-1.72(m，12H，6xCH2).实施例69 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基己醇的合成-化合物#69
Figure A9519467900673
1HNMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：8.08(1H，s，嘌呤)，8.07(1H，s，嘌呤)；4.21(2H，d，N-CH2)；3.49(2H，d，O-CH2)；2.16(1H，m，CH)，1.7-1.2(9H，m，CH2-环己烷，CH).
m.p.＞200℃
Rf＝0.3(20％甲醇-乙酸乙酯)实施例70 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基甲氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#70
1HNMR(CD3OD，400MHz，δin ppm)：8.10(1H，s，嘌呤)，8.09(1H，s，嘌呤)；4.24(2H，d，N-CH2)；3.65(1H，m，CαH)；3.52(2H，d，O-CH2)，2.95(2H，m，CδH2)，2.2-1.2(14H，m，2xCH-环己烷，4xCH2-环己烷，CβH2，CγH2).实施例71 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基甲氧羰基-D-精氨酸的合成-化合物#71
Figure A9519467900682
1HNMR(CD3OD，300MHz，δin ppm)：8.09(2H，s，嘌呤)，4.12(2H，d，N-CH2)；3.68(1H，m，CαH)，3.36(2H，d，O-CH2)，3.01(2H，m，CδH2)，2.0-0.9(14H，m，2xCH-环己烷，4xCH2-环己烷，CβH2，CγH2).
m.p.＞200℃
Rf＝0.2(甲醇)实施例72 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊胺盐酸盐的合成-化合物#72
1HNMR(δDMSO in ppm)：8.20(s，1H，嘌呤)；8.16(s，1H，嘌呤)，7.84(bs，3H，NH3)，4.14(t，2H，CH2)；3.44(bs，6H，2xCH3)，2.73(t，2H，CH2)，1.81(m，2H，CH2)，1.56(m，2H，CH2)，1.25(m，2H，CH2).实施例73 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸的合成-化合物#73
Figure A9519467900692
化合物#73的光谱数据可和化合物#39所报道的数据比较。实施例74 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-羟甲基-1，3-二氧戊环的合成-化合物#74
Figure A9519467900693
1HNMR(CDCl3)：δ 8.32(s，1H，嘌呤)；7.75(s，1H，嘌呤)，5.33(dd，1H，J＝2.0，6.6，H-2-二氧戊环)，5.33(bs，1H，OH)，4.45(dd，1H，J＝6.6，14.3，CH2-嘌呤)，4.20(dd，1H，J＝2.0，14.3，CH2-嘌呤)，4.20(m，1H，H-4-二氧戊环)，4.05(d，2H，J＝7.2，H-5)，3.78(d，1H，J＝13.0，CH2-OH)，3.53(bs，6H，(CH3)2N)，3.40(d，1H，J＝13.0，CH2-OH).实施例75 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-环戊烷甲醇的合成-化合物#75
Figure A9519467900701
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32(s，1H，嘌呤)；7.71(s，1H，嘌呤)，4.18(dd，1H，J＝8.6，13.7)，4.06(dd，1H，J＝6.7，13.7)，3.61-3.53(m，8H)，3.00(bs，1H，OH)，2.48(m，1H)，2.17(m，1H)，1.88-1.68(m，3H)，1.53(m，1H)，1.43(m，1H)，1.08(m，1H).实施例76 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-(甲氧羰基-D-精氨酸)环戊烷的合成-化合物#76实施例77 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙醇-化合物#77
Figure A9519467900703
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.34(s，1H，嘌呤)；7.79(s，1H，嘌呤)，4.29(t，2H，J＝5.8，-CH2-)，3.62(m，2H，-CH2-)，3.54(bs，6H，(CH3)2N)，3.11(t，2H，J＝5.8，-CH2-)，2.81(t，2H，J＝5.2，-CH2-)，2.05(bs，2H，NH和OH).实施例78 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-D-精氨酸-化合物#78
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.36(m，1H)，8.19(s，1H，嘌呤)，8.11(s，1H，嘌呤)，6.38(d，1H，J＝7.0，NH氨基甲酸酯)，4.17(t，2H，J＝6.1，-CH2-)，3.91-3.87(m，2H，-CH2-)，3.65(m，1H，CH-COOH)，3.43(bs，6H，(CH3)2N)，3.03-3.01(m，2H，CH2-NHC(NH)NH2)，2.90(t，2H，J＝6.1，-CH2-)，2.68(t，2H，J＝5.6，-CH2-)，1.64-1.44(m，4H，CH2-CH2-CH2NHC(NH)NH2).实施例79 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-L-精氨酸-化合物#79
光谱性质同于化合物#78。实施例80 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-醇-化合物#80
1HNMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H，嘌呤)；7.89(s，1H，H-8嘌呤)，4.91(m，2H，CH2-N)，3.74(t，2H，J＝6.2，CH2-OH)，3.52(bs，6H，(CH3)2N)，2.87(bs，1H，OH)，2.50(m，2H，CH2-CH2OH).实施例81 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔基-1-氧羰基-L-精氨酸-化合物#81
光谱性质同于化合物#40。实施例82 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基乙醇-化合物#82
Figure A9519467900723
1HNMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H，嘌呤)；7.75(s，1H，嘌呤)，4.41(t，2H，J＝6.5，CH2连接)，4.11(bs，1H，OH)，3.73(t，2H，J＝6.5，CH2连接)，3.51(bs，6H，(CH3)2N)，2.99(t，2H，J＝6.5，CH2连接)，2.68(t，2H，J＝6.5，CH2连接).实施例83 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基-乙氧羰基-L-精氨酸-化合物#83
Figure A9519467900731
光谱性质同于化合物#40。实施例84 (2S，4S)和(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-氧硫杂环戊烷-化合物#84
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.49(s，1H，嘌呤)，8.47(s，1H，嘌呤)，6.60(bs，1H，NH氨基甲酸酯)，6.22(m，1H，H-2-氧硫杂戊环)，4.26-4.03(m，3H)，3.63-3.00(m，11H)，2.78-2.69(m，2H，H-5-氧硫杂戊环)，1.53-1.40(m，4H，CH2-CH2-CH2NH-C(NH)NH2).实施例85 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙醇-化合物#85
Figure A9519467900733
1HNMR(CDCl3)：δ8.29(m，1H，嘌呤)，7.80(s，1H 嘌呤)，4.33(t，2H，CH2)，3.82(t，2H，CH2)，3.68(t，2H，CH2)，3.55(t，2H，CH2)，3.50(m，6H，N(CH3)2).实施例86 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-D-精氨酸-化合物#86
Figure A9519467900741
1HNMR(DMSO-d6)：δ 8.25(s，1H，嘌呤)，8.14(s，1H，嘌呤)，6.5(bd，1H，NH氨基甲酸酯)，4.37(t，2H，CH2连接)，4.03(m，2H，CH2连接)，3.81(m，2H，CH2连接)，3.72(m，1H，CH-COOH)，3.60(m，2H，CH2连接)，3.55-3.89(m，6H，N(CH3)2)，3.05(m，2H，CH2-NH-C(NH)NH2)，1.78-1.39(m，4H，CH2-CH2-CH2NH-C(NH)NH2).实施例87 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-L-精氨酸-化合物#87
Figure A9519467900742
实施例88 N-(6-二甲基氨基-8-溴代嘌呤-9-基)-5-戊醇-化合物#88
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(m，1H，嘌呤)，4.18(t，2H，J＝7.2，CH2)，3.64(t，2H，J＝6.3，CH2)，3.48(bs，6H，N(CH3)2)，2.02(bs，1H，OH)，1.85(五重峰，2H，J＝7.2，CH2)，1.63(五重峰，2H，J＝6.3，CH2)，1.46(m，2H，CH2).
生物学数据体外筛选：实施例89：在脾细胞悬浮液中促有丝***的增生
促有丝***的外源凝集素(促细胞***剂)是一种蛋白质，它粘接并交联特种细胞表面的糖定子，并且通过多克隆刺激淋巴细胞。通过抗原或促细胞***剂的淋巴细胞的活化作用产生细胞内的变化，并随后发育成淋巴母细胞。淋巴细胞在体外的促有丝***刺激被认为能够模仿在体内受某种抗原的刺激而发生的一系列现象。PHA，ConA，和PWM，LPS促细胞***剂能分别用来测T细胞和B细胞的活性。
简要地说，将C57BL/6小鼠的脾单核白细胞在促有丝***剂存在或不存在下，并在有或无试验药物情况下培育。72小时或5天之后，加入3H胸苷，记录表示细胞转移和增生的情况。
100μl的2×106细胞/ml(2×105细胞/孔)的悬浮液在PHA或ConA或PWM或LPS存在下，于下述浓度下培育：
PHA＝0.01％最终浓度-0.001％
ConA＝2μg/ml-1μg/ml
PWM＝0.2x-0.02x
LPS＝5μg/ml-2μg/ml
将细胞于存在或不存在药物情况下培育72小时。在最后18或6小时每穴分别加入0.5或1μCi的氚化胸苷(3H)，收集细胞并用β-计数器计数。
                          表1
                   (促有丝***的增生)
化合物No.  T(ConA)(M)  B(LPS)(M)
ST-789  0  1.5-3×(10-8-10-5)
#1 2-4×(10-8-10-5) 2×(10-6)
#2  2-4×(10-8-10-5)  0
#3  2-6×10-12-10-6)  2-2.5×(10-8-10-6)
#7  2-6×(10-12-10-8)  0
#9  2-3.5×(10-12-10-6)
实施例90：胞毒T淋巴细胞(CTL)和混合淋巴细胞反应(MLR)试验
混合淋巴细胞反应是体外同种移植排斥的一种配衡。简单地说，当从任一物种的两个远系个体的两个纯系中取出的细胞在体外培养液中混合时，得到T细胞反应。为了使它发生单向反应，任何类型的细胞增生都可以用X-辐射或丝裂霉素C治疗来阻断。
培育4天后，进行3H胸苷摄取和细胞毒性试验(CTL)。
将3C57Bl/6小鼠和3DBA/2小鼠杀死，用淋巴细胞M制备各种淋巴细胞。对于每个溶解细胞浓度调整到10×106细胞/ml。DBA/2细胞用3000Rads辐照，1ml C57细胞+1mlDBA/2细胞+1ml各种浓度的药一起培育5天，阳性对照是IL-2(最终浓度：15ng/ml)，5天后进行CTL和MLR试验。MLR
再将这些细胞悬混，并将100μl的细胞悬混液沉积在96穴平皿的每一穴中，6小时加入浓度为20μCi/ml的50μl胸苷，收集细胞，用β-计数器计数。CTL
p815靶细胞用Cr51标记，标记后再将细胞悬混为5×104细胞/ml。将效应物细胞调节到2.5×106细胞/ml，然后稀释成1∶2和1∶4，得到对靶比必须的效应物：
50：1(2.5×106细胞/ml：5×104细胞/ml)
25：1(1.25×106细胞/ml：5×104细胞/ml)
12.5：1(0.625×106细胞/ml：5×104细胞/ml)
将100μl靶细胞+100μlT细胞培育4小时，然后将100μl上清液用γ-计数器计数。
                         表2
                  (CTL and MLR 试验)
化合物No. CTL(M) MLR(M)
ST 689 ++++(10-7M)P 1.6×(10-5M)P
ST 789 ++(10-7) 2-3×(10-9-10-5)
#III +++(10-7M) 1.5-2.5×(10-9-10-5M)
#V +++(10-7M) 1.5-2×(10-7-10-5M)
#1 ++++(10-9) 1.5-4×(10-9-10-5)
#2 0 1.5-2×(10-7-10-5)
#3 +(10-5) 1.5×(10-9-10-5)
#3a +++(10-9-10-7M) 1.5-2.9×(10-9-10-5M)
#5 +(10-7) 1.5-2×(10-7-10-5)
#5a ++(10-7-10-5M) 1.5-2×(10-9-10-6M)
#6 +++(10-9) 1.5-3×(10-9-10-5)
#7 +++(10-9) 1.5-2×(10-9-10-6)
#7a ++++(10-9M)P 2×(10-9-10-5M)P
#8 ++++(10-9) 1.5-2×(10-9-10-5)
#11 ++(10-7) 2-2.5×(10-7-10-5)
#19 ++(10-7M)P 0P
#20 ++(10-5)
#51 ++(10-7M) 1.5-2×(10-9-10-6M)
#59 ++(10-9M) 2-2.4×(10-9-10-5M)
#60 +(10-7M) 1.7-2×(10-9-10-5M)
对于CTL活性，所表示的数据是对比于IL-2的％增加值，IL-2是100％，0表示少于20％，+表示20-40％，++表示40-60％，+++表示60-80％，++++表示80+，p＝初步结果体内/体外筛选：实施例91：免疫表现(Immunophenotyping)
在体外试验对药物分析之后，对药物的稳定性及毒性进行全血评价。对正常的和环磷酰胺免疫抑制的动物及5Fu-治疗的动物进行vivo/ex vivo分析。对接受治疗的小鼠的血液及脾进行细胞免疫表现试验。以下分析了细胞表面抗原：
CD3(所有的T细胞)，CD4(T辅助物/诱导物，粘连类II-限制T细胞)，CD8a(胞毒T细胞，CTL粘着)，CD11a(T，B，NK，某些干细胞，CTL粘着抗LFA-1α)，MAC-1(单核细胞/巨噬细胞)，NK(自然杀伤物细胞)，Ly5(B细胞)，CD45(全部白细胞，蛋白酪氨酸磷酸酯)和TCR(T细胞受体)。
C57BL/6鼠(6-8周龄)每天注射连续4天，第5天杀死，在血及脾细胞上进行免疫表现。
这些细胞在PBS中洗涤两次，再悬浮于1mlRPMI2％FBS中，在冰上和单克隆抗体一起培育45分钟。洗细胞一次，用1％三聚甲醛固定，使用XL Coulter计数器分析，结果列于表3a和3b。
                            表3a
            化合物#1处理的鼠(N＝10)的血细胞的免疫表现
  细胞标记     Control   25mg/kg  50mg/kg
  CD8+CD45+     meanSTDp     6.662.09    10.112.690.005  8.651.390.02
  NK+CD3-     meanSTDp     6.010.98    5.901.390.5  8.141.350.005
  NK+CD3+     meanSTDp     3.430.76    5.842.080.02  3.250.570.289
CD11b+     meanSTDp     9.602.79    13.712.680.015  9.683.590.4
                          表3b
         化合物#1处理的鼠(N＝10)的脾细胞的免疫表现
  细胞标记     对照   25mg/kg   50mg/kg
TCR+     平均STDp      38.933.83    39.787.610.421    45.097.340.035
Ly5     meanSTDp      55.493.44    54.087.300.37    50.356.720.034
                         表4
用化合物#1结合环磷酰胺(N＝4)处理的鼠的血细胞的免疫表现
细胞标记 环磷酰胺100mg/kg   CY+cpd#125mg/kg  CY＋cpd#150mg/kg
CD8+CD45+     meanSTDp  15.053.89    13.250.070.33   20.80.850.05
脾：无影响
                             表5a
      用化合物#1结合5-氟尿嘧啶处理的鼠的血细胞的免疫表现(N＝4)
  细胞标记     5FU(80mg/kg)  5FU＋cpd#125mg/kg  5FU＋cpd#150mg/kg
CD8+CD45+     meanSTDp     6.662.09   10.112.690.005  8.651.390.022
NK+     meanSTDp     3.240.66   3.581.010.38  4.120.740.01
                           表5b
  用化合物#1结合5-氟尿嘧淀处理的鼠的脾细胞的免疫表现(N＝4)
细胞标记     5FU(80mg/kg) 5FU＋cpd#125mg/kg  5FU＋cpd#150mg/kg
  CD4+CD45-     meanSTDp     10.01.98  13.193.190.015   12.062.270.04
NK+     meanSTDp     4.220.5  3.320.450.0005   3.170.360.0001
                    抗肿瘤效果的评定
使用以下方法检查化合物对肿瘤生长的控制效果。实施例92：化合物#1与环磷酰胺合用时对***癌生长的疗效
对Balb/C小鼠(n-5/Gr)使用DA-3***癌细胞系治疗-2至13天。从第0-21天用3周监视动物的肿瘤发生/肿瘤大小及体重。D0天接种肿瘤细胞，D21天试验结束。
通过对肿瘤生长和生长速度抑制作用的测量得出治疗效果的参数[沿最长轴(长度)和垂直的最短轴(宽)测量肿瘤大小，用公式T.V＝长(cm)×(宽cm)2/2]计算肿瘤的体积(T.V.±S.E.)，评估体重下降。
评估未治疗的对照组和药物治疗组的肿瘤发生和肿瘤大小之间差别的统计学数据，是使用Chi-Square及Student＇st试验方法。在p＜0.05时测定的数值，分别均得到显著的效果。
小鼠被分成以下5个小组：
Gr.1-正常的食盐水(0.2ml/鼠i.p.于D2天开始)
Gr.2-CY(100mg/kg单个药团，i.v.于D0天)
Gr.3-化合物#1(25mg/kg，i.p.于D2天开始)
Gr.4-化合物#1(50mg/kg，i.p.于D2天开始)
Gr.5-CY(100mg/kg，i.v.于D0天+化合物#1 500mg/kg，i.p.于D2天开始)
结果列于表6及图1，图2
                                      表6
                           化合物#1***生长的效果
    组/天     4     6     8     10
    Gr.1：saline     5/5*     5/5     5/5     5/5
    Gr.2：CY@100mg/kg     5/5     5/5     5/5     6/5
    Gr.3：#1@25mg/kg     2/5+     2/5+     3/5     4/5
    Gr.4：#1@50mg/kg     3/5     3/5     3/5     3/5
    Gr.5：CY@100mg/kg+#1@50mg/kg 4/5 5/5 5/5 5/5
*肿瘤的发生＝#1带肿瘤的鼠/鼠的总#1+p＜0.05 by Chi-square试验实施例93：化合物#1与环磷酰胺(CTX，20mg/kg)合用时抗DA-3***癌效果的评价
化合物#1(25和50mg/kg，i.p.每天)加CTX(20mg/kg，i.v.单药丸)结合使用时，评价其4天的DA-3抗肿瘤效果。
结果表明化合物#1(25mg/kg)加CTX结合治疗无大的效果，但是CTX结合50mg/kg的化合物1#从第9天至第18天有明显的但是短暂的效果(图3)。该抗肿瘤效果的减少可能是由于在肿瘤生长的最后阶段T-Supressor细胞的产生而造成的，未发现有大的体重下降(图4)。实施例94：化合物#1与环磷酰胺(CTX，28mg/kg)合用时抗DA-3***癌效果的评价
在另一试验中，延长CTX治疗，给Bulb/C鼠于第0天注射5×105DA-3肿瘤细胞s.c。于第4天当肿瘤出现时带有肿瘤的动物被随意分组(n＝11/gr)，并于第4，第11和第18天用CTX(28mg/kg)i.v.药团注射。用化合物#1的治疗是用50mg/kgi.p注射的日标准治疗量从第2天开始直到第28天。
本试验的结果(表7)表明，化合物#1(BCH-1393)+CTX结合治疗从肿瘤生长第11天到第30天有高的抗肿瘤的统计效果(p.0.001-p＜0.005)。未发现明显的体重下降(表8)。实施例95：化合物#1与5FU结合使用时抗结肠腺癌效果的评价
C57BL/6小鼠，6-8周龄(n＝7-9/gr)于第0天注射3×105MC38结肠腺癌细胞s.c。于第7天将带肿瘤的小鼠随机分组，并且单独用20mg/kg的5FU或加左旋四咪唑(20mg/kg)作i.p注射，或者用化合物#1按25mg/kg及50mg/kg(i.p)过四周注射。在此期间，动物连续治疗5天，2天不治疗，再每周连续治疗5天，共四周。
本试验的结果表明，对比于不治疗的对照组，用化合物#1(50mg/kg及25mg/kg)+5FU(20mg/kg)有显著的剂量依赖性的抗肿瘤效果，(表5)。5FU+化合物#1(50mg/kg)的抗肿瘤效果明显好于5FU+左旋四咪唑的效果。单独用5FU(20mg/kg)或者用5FU(20mg/kg)+左旋四咪唑(20mg/kg)后，看出有中等的抗肿瘤效果。这可能是由于20mg/kg代表了5FU对于MC38结肠腺癌的最适度下的剂量。实施例96：化合物#1体内毒性试验
本研究的目的是对Fisher雄性及雌性大鼠找出用化合物#1作重复静脉注射的毒性剂量。
3只雄性大鼠及3只雌性大鼠两组连续5天每天进行i.v.注射。第一组接受500mg/kg，第二组250mg/kg，第三组125mg/kg。另外，一只雄性和一只雌性大鼠用1000mg/kg的剂量注射。试验还包括一未治疗的组(雄性及雌性)。对于所有的剂量，均使用不变的体积0.1ml/100g。注射从第0天开始直到第4天(共5天)。在治疗期间，每日记录体重变化，并且于注射后至少1小时观察表示药物效果的信号。于第8天将大鼠安然处死，并对其内部器官作显微镜检查。
用1000mg/kg i.v.注射的两只鼠(1只雄性，1只雌性)显示严重的结肠性惊厥，并且10分钟内死亡。用药剂量为500mg/k的大鼠全部观察到躯干的颤搐，前爪发拌及震颤。这些信号延长至少1小时，并且每5次注射后作比较。当和对照组比较时，动物的生长曲线不受影响，对于两个低剂量(250mg/kg和125mg/kg)的情况，在给药的任何时间未发现非正常信号，生长曲线是正常的(图6，图7)。对这些动物尸检未注意到药物诱发的变化。
化合物#1当对Fisher大鼠作i.v.注射时是可以接受的。250mg/kg的剂量连续5天未产生毒性，该化合物引起了结肠惊厥，剂量1000mg/kg时死亡。500mg/kg的剂量产生某些短时间的非正常信号，但对动物生长无致死性效果。结论：
从体外试验数据可知，本发明化合物，特别是化合物#1能活化T细胞(包括CTL＇S)和B细胞。
在体内试验中，本发明化合物，特别是化合物#1能增加CTL＇S的数量。
本发明化合物，特别是化合物#1具有耐受性。
化合物#1与环磷酰胺结合使用时对大鼠体内***癌的生长有抑制作用。
化合物#1与5FU结合使用时，对大鼠体内结肠腺癌的生长有抑制作用。
                            表7
balb-c小鼠，5.0×105sc DA-3细胞P#28，对化合物#1+环磷酰胺进行试验。1995年4月17日注射细胞，4月20日开始用化合物#1治疗，4月21日开始用环磷酰胺测定并治疗，肿瘤大小的数据(只包括带肿瘤的小鼠)
              DAY     4     7     9     11     14     16     18     21     23     25     28     30
Gr#1食盐水ip(天数3-28)sem小鼠数量    3.51.37n＝11/11    11.62.11n＝11/11    20.33.22n＝11/11    34.43.76n＝11/11    61.97.39n＝11/11    69.56.00n＝11/11    77.37.51n＝11/11    99.910.39n＝11/11    127.313.92n＝11/11    160.722.70n＝11/11    182.921.9n＝11/11    206.921.8n＝11/11
Gr#2CTX28mg/kgip(天数4，11，18)semp值小鼠数量    4.21.450.7017n＝11/11    10.52.370.7422n＝11/11    18.60.810.7392n＝11/11    30.74.830.5506n＝11/11    50.67.930.3110n＝11/11    54.56.980.1182n＝11/11    63.48.430.2337n＝11/11    88.68.990.4226n＝11/11    93.48.490.0503n＝11/11    106.38.910.0372n＝11/11    130.912.420.0519n＝11/11    151.613.990.0453n＝11/11
Gr#3BCH-1393 50mg/kgiv(天数3-28)semp值小鼠数量    2.71.010.6460n＝11/11    10.22.870.7141n＝11/11    18.14.460.6927n＝11/11    29.26.820.5064n＝11/11    50.110.210.3588n＝11/11    58.512.900.4499n＝11/11    66.315.450.5316n＝11/11    94.218.630.7936n＝11/11    131.436.550.9174n＝11/11    130.929.510.4335n＝11/11    152.528.680.4087n＝11/11    187.235.090.6383n＝11/11
Gr#4BCH-1393 50mg/kgip(天数3-28)+CTX28mg/kgiv(天数4，11，8)semp值小鼠数量    3.61.400.9625n＝11/11    6.51.850.0883n＝11/11    12.63.440.1186n＝11/11    20.23.770.0085n＝10/11    29.55.580.0014n＝10/11    41.76.460.0031n＝10/11    44.96.520.0025n＝10/11    63.49.500.0102n＝10/11    69.69.900.0019n＝10/11    85.412.570.0056n＝10/11    104.213.380.0039n＝10/11    115.815.050.0017n＝10/11
                             表8
balb-c小鼠，5.0×105sc DA-3细胞P#28，试验化合物#1+环磷酰胺。1995年4月17日注射细胞，4月20日开始用化合物#1治疗，4月21日开始用环磷酰胺测定及治疗，
                       体重数据(包括该组内的每只小鼠)
               Day     4     7     9     11     14     16     18     21     23     25     28     30
Gr#1食盐水ip(天数3-28)sem小鼠数量    19.20.25n＝11/11    19.70.34n＝11/11    19.50.32n＝11/11    19.60.30n＝11/11    19.20.31n＝11/11    19.80.31n＝11/11    19.50.27n＝11/11    19.60.27n＝11/11    19.70.26n＝11/11    19.80.28n＝11/11    19.80.25n＝11/11    20.00.31n＝11/11
Gr#2CTX28mg/kgip(天数4，11，18)semp值小鼠数量    19.20.221.0000n＝11/11    19.80.280.8471n＝11/11    19.80.310.4488n＝11/11    19.90.400.6040n＝11/11    19.20.311.0000n＝11/11    19.70.290.8403n＝11/11    19.60.270.8209n＝11/11    19.80.250.6406n＝11/11    19.70.261.0000n＝11/11    20.10.270.5141n＝11/11    20.30.290.2721n＝11/11    20.40.300.431291n＝11/11
Gr#3BCH-1393 50mg/kgiv(天数3-28)semp值小鼠数量    18.60.270.1704n＝11/11    19.10.330.2144n＝11/11    19.30.390.7352n＝11/11    18.90.330.1309n＝11/11    18.90.330.5701n＝11/11    19.50.350.5836n＝11/11    18.90.370.2023n＝11/11    19.30.320.4121n＝11/11    19.30.340.3254n＝11/11    19.50.350.5887n＝11/11    19.70.390.8530n＝11/11    20.00.411.000n＝11/11
Gr#4BCH-1393 50mg/kgip(天数3-28)+CTX28mg/kgiv(天数4，11，18)semp值小鼠数量    18.70.290.2721n＝11/11    19.20.170.1904n＝11/11    19.10.160.3463n＝11/11    19.00.180.0954n＝10/11    18.60.230.1947n＝10/11    19.50.150.3263n＝10/11    19.30.190.4353n＝10/11    18.90.200.0506n＝10/11    18.80.170.0117n＝10/11    19.50.200.4592n＝10/11    19.40.230.2201n＝10/11    19.30.260.1050n＝10/11

Claims (49)

1、式I化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A9519467900021
其中
R1选自氢；C1-16烷基；卤素；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；及OR8；
其中R8选自氢；C1-16烷基；C1-8酰基；C7-18芳基；
R2和C3独立地选自氢；C1-4烷基；氨基；取代或未取代的巯基；及卤素；
R4选自式(CH0-2)0-20-X12的线状或环状碳链，它非强制地被一个或多个杂原子间隔，并且非强制地被一个或多个＝O或＝S取代，
其中X12选自羟基，氨基烷基，氨基酸，或2-8个氨基酸的肽，其条件是
当R1是NH2并且R4是戊氧羰基-L-精氨酸时，R2不是氢，以及
当R1是OH并且R4是戊氧羰基-L-精氨酸时，R2不是NH2。
2、按照权利要求1的化合物，其中R4是(CH0-2)1-8-X12，X12是OH。
3、按照权利要求1的化合物，其中R4是(CH2)-L-O-CO-X12，其中L是可被一个或多个O，S或NH间隔或不间隔的线状或环状碳链。
4、按照权利要求1的化合物，其中X12是(CH2)mNH2，其中m是1-6的整数。
5、按照权利要求4的化合物，其中，其中m是2。
6、按照权利要求3的化合物，其中X12是天然存在的D-或L-构型的氨基酸。
7、按照权利要求6的化合物，其中所述氨基酸选自精氨酸，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，缬氨酸，鸟氨酸或瓜氨酸或其构型保持性置换物。
8、按照权利要求7的化合物，其中所述氨基酸是D-精氨酸。
9、按照权利要求7的化合物，其中所述氨基酸是L-精氨酸。
10、按照权利要求3的化合物，其中X12是选自2-8个氨基酸的肽。
11、按照权利要求10的化合物，其中所述肽是Val-Pro-Leu，或Ile-Pro-Ile或其构型保持性置换物。
12、按照权利要求3的化合物，其中L选自-(CH2)n-，-(CH2)m-H-(CH2)m-，和-(CH2)m-C≡C-(CH2)m-，其中H是O，S或NH，n是1-6的整数，m是1-3的整数。
13、按照权利要求3的化合物，其中L选自苯基，环己基，二氧环戊基，氧硫杂环戊基，和环戊基。
14、按照权利要求1的化合物，其中当R1是C1-16烷基时，R1是非强制地被一个或多个杂原子间隔并且非强制地被一个或多个杂原子取代的芳环或非芳环，羟基，卤素，C1-16烷基，C1-16酰基，C6-12芳基，硝基，或取代或未取代的氨基。
15、按照权利要求1的化合物，其中R1选自氢，卤素，C1-6烷基，取代或未取代的氨基，OH，及OC1-6烷基，SH，或SC1-6烷基。
16、按照权利要求15的化合物，其中卤素是氯。
17、按照权利要求15的化合物，其中所述取代或未取代的氨基是NR5R6，其中R5和R6独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，取代或未取代的氨基，及C6-10芳基。
18、按照权利要求17的化合物，其中R1选自：
-N(CH3)2，
-NHNH2，
-NHCH3，
-NH2，
-N(NH2)CH3，
-NH-CH(CH3)CH2-O-(CO)CH3，其中R20是氢或甲基。
19、按照权利要求15的化合物，其中R1是OCH3或SCH3。
20、按照权利要求1的化合物，其中R2和R3独立地选自Cl，Br，I和F。
21、按照权利要求20的化合物，其中R2和R3独立选自Cl，或Br。
22、按照权利要求21的化合物，其中R2选自Cl。
23、按照权利要求21的化合物，其中R3选自Br。
24、按照权利要求1的化合物，其中R2是NH2。
25、按照权利要求1的化合物，其中R3是SH，或SCH3。
26、按照权利要求1的化合物，其中R1是N(CH3)2；R2和R3是氢；R4是戊氧羰基-D-精氨酸，或其药学上可接受的衍生物。
27、按照权利要求1的化合物，选自：
化合物#III N-(6-氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#V N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#I N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#2 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#3 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#3a N-(6-N-甲基氨基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#4 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#5 氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#5a N-(6-氨基嘌呤-9-基)5-戊醇；
化合物#6 氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#7 肼基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#7a N-(6-肼基嘌呤-9-基)5-戊醇；
化合物#8 肼基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#9 氯嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#10 氯嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#11 羟基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#12 巯基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#13 巯基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#14 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基甘氨酸；
化合物#15 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7＇-乙氧-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#16 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-二氧戊环；
化合物#17 N-(6-二甲基氨基-8-溴嘌呤基)-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#18 N-(6-二甲基氨基-8-溴嘌呤-9-基)7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#19 N-9-嘌呤基-5-戊醇；
化合物#20 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#21 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#22 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-缬氨酰L-哺氨酰L-亮氨酸；
化合物#23 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-异亮氨酰L-哺氨酰L-异亮氨酸；
化合物#24 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#25 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#26 N-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#27 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#28 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#29 N-(6-氮杂环丁烷嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#30 反-(N-6-氯嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#31 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#32 反-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#33 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#34 反-(N-6-甲氧基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#35 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲醇；
化合物#36 顺-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#37 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-瓜氨酸；
化合物#38 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#39 外消旋N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#40 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#41 间-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-甲基-苄氧羰基-D-精氨酸；
化合物#42 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-氧羰基-D-精氨酸；
化合物#43 外消旋N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-5-戊醇；
化合物#44 外消旋N-[6-(1-甲基-2-乙酰氧基)-乙基氨基嘌呤-9-基]-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#45 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#46 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#47 N-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#48 N-(2-氨基-6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#49 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#50 N-(6-二甲基氨基-8-甲硫基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#51 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#52 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#53 N-(2-氯-6-甲氧基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸；
化合物#54 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-鸟氨酸；
化合物#55 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-鸟氨酸；
化合物#56 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-缬氨酸；
化合物#57 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-缬氨酸；
化合物#58 N-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基乙胺盐酸盐；
化合物#59 N-(6-巯基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#60 N-(6-甲硫基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#61 N-(6-氯嘌呤-9-基)-4-丁醇；
化合物#62 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-丁醇；
化合物#63 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-D-精氨酸；
化合物#64 N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-丁氧羰基-L-精氨酸；
化合物#65 N-(6-氯嘌呤-9-基)-6-己醇；
化合物#66 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-6-己醇；
化合物#67 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-D-精氨酸；
化合物#68 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-8-己氧羰基-L-精氨酸；
化合物#69 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基甲醇；
化合物#70 顺-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#71 反-(N-6-羟基嘌呤-9-基)-4-甲基-环己基-甲氧羰基-D-精氨酸；
化合物#72 N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-5-戊胺盐酸盐；
化合物#73 N-(6-甲基氮丙啶嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-L-精氨酸；
化合物#74 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环；
化合物#75 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-环戊烷甲醇；
化合物#76 (1S，3R)和(1R，3S)-1-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)甲基-3-(甲氧羰基-D-精氨酸)环戊烷；
化合物#77 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙醇；
化合物#78 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#79 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙基氨基乙氧羰基-L-精氨酸；
化合物#80 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-醇；
化合物#81 5-(N-6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-3-戊炔-1-氧羰基-L-精氨酸；
化合物#82 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基乙醇；
化合物#83 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙硫基-乙氧羰基-L-精氨酸；
化合物#84 (2S，4S)和(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-4-(甲氧羰基-D-精氨酸)-1，3-氧硫杂环戊烷；
化合物#85 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙醇；
化合物#86 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-D-精氨酸；
化合物#87 N，N-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-乙氧基-乙氧羰基-L-精氨酸；和
化合物#88 5-(N-6-二甲基氨基-8-溴代嘌呤-9-基)-5-戊醇。
28、按照权利要求27的化合物，选自：
化合物#III N-(6-氯嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#V N-(6-N，N-二甲基氨基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#I N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#2 N，N-二甲基氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#3 N-单甲基氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#3a N-(6-N-甲基氨基嘌呤-9-基)-戊醇；
化合物#5 氨基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#5a N-(6-氨基嘌呤-9-基)5-戊醇；
化合物#6 氨基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#7 肼基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#7a N-(6-肼基嘌呤-9-基)5-戊醇；
化合物#8 肼基嘌呤基戊氧羰基L-精氨酸；
化合物#11 羟基嘌呤基戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#19 N-9-嘌呤基-5-戊醇；
化合物#20 N-9-嘌呤基-7-戊氧羰基D-精氨酸；
化合物#51 N-(6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-戊醇；
化合物#59 N-(6-巯基嘌呤-9-基)-戊醇；和
化合物#60 N-(6-甲硫基嘌呤-9-基)-戊醇；
29、按照权利要求28的化合物，是化合物#1-N2-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基)-7-戊氧羰基-D-精氨酸。
30、含有权利要求1，27，29的化合物的药物组合物，其中所述化合物以和药学上可接受的载体的混合物的形式存在。
31、按照权利要求30的药物组合物，其中化合物以和另外的治疗活性剂混合物的形式存在。
32、按照权利要求31的药物组合物，其中所述治疗活性剂是环磷酰胺。
33、治疗免疫缺陷或控制癌生长的方法，包括对哺乳动物施用药学上可接受量的权利要求1，27或29的化合物的步骤。
34、增加包括人的哺乳动物体内细胞毒性的T淋巴细胞的方法，包括施用药学上可接受量的权利要求1，27或29的化合物的步骤。
35、控制包括人的哺乳动物体内癌症的方法，包括对哺乳动物施用药学上可接受量的权利要求29的化合物的步骤。
36、控制包括人的哺乳动物***癌的方法，包括对哺乳动物施用药学上可接受量的权利要求29的化合物并结合环磷酰胺。
37、治疗癌症的药物组合物，含有权利要求1，27或29的化合物及5-氟尿嘧啶。
38、按照权利要求37的药物组合物、其中所述的癌是结肠癌。
39、治疗包括人的哺乳动物癌症的方法，包括施用药学上可接受量的权利要求1，27或29化合物并结合5-氟尿嘧啶。
40、按照权利要求39的方法，其中所述癌症是结肠癌。
41、按照权利要求39的方法，其中所述化合物的给药量是约1-100mg/kg。
42、按照权利要求41的方法，其中所述化合物的给药量是约2-20mg/kg。
43、按照权利要求42的方法，其中所述化合物的给药量是约2.5mg/kg。
44、按照权利要求39的方法，其中所述5-氟尿嘧啶的给药量是约1-50mg/kg。
45、按照权利要求44的方法，其中所述5-氟尿嘧啶的给药量是约5-20mg/kg。
46、按照权利要求45的方法，其中所述5-FU的给药量是约12mg/kg。
47、按照权利要求39的方法，其中所述的结合给药是顺序给药。
48、按照权利要求39的方法，其中所述的结合给药是同时给药。
49、按照权利要求39的方法，其中所述结合给药是将5-FU和所述化合物复合的单一制剂给药。
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