CN105503834A - 一种伏立康唑中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型的式II所示的伏立康唑中间体缩合物或其酸加成盐的合成方法，由化合物式III和式IV制备得到，调整了加料方式，反应条件温和可控，减少了杂质A的生成，杂质A控制在0.74％之内，同时避免了使用剧毒金属铅，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性；使产品纯度更高，具有很大的工业应用价值。

Description

一种伏立康唑中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种伏立康唑的重要中间体缩合物盐酸盐的合成方法。
背景技术
伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)是美国辉瑞公司在氟康唑基础上合成的一种新型抗真菌药，主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。由于伏立康唑抗真菌谱广、抗菌效力强，安全性好，且国内市场对抗真菌药物的需求增长迅速，因此市场前景巨大。
伏立康唑，其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-丁醇，结构式如式I所示：
伏立康唑缩合物作为一种重要的中间体，化学名为：(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-丁醇盐酸盐，结构式如式II所示：
目前该中间体式II的合成方法，主要是采用结构式如Ⅲ所示的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮与结构式如Ⅳ所示的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在金属锌、碘或Lewis酸及非质子性有机溶剂存在下及有或无铅存在下进行反应。其机理是锌粉先与式IV反应形成有机锌试剂，然后与式III反应。化合物式III和IV可以采用市售的原料或现有技术公开的方法制备得到。
但是锌粉与空气接触以后，比较容易氧化，在制备锌试剂的过程中，存在引发与活化的问题，以前的活化锌粉技术中，多涉及到铅粉，铅是一种有剧毒的金属元素，在制药过程中是有严格控制的，不利于大工业生产。在合成缩合物的过程中，加料方式对反应有很大的影响，加料方式不当，会导致反应的杂质A上升，从而影响后处理除杂以及后续的氢化，对反应极其不利，所以严格控制加料方式是该反应的一个重点。杂质A的化学名为：3-(6-(1-(6-氯5-氟嘧啶-4-基)乙基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-丁醇，结构式如式V所示：
发明内容
本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，该方法通过控制加料方式可以有效地降低杂质A的生成。
本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，包括将式III所示的化合物与式IV所示的化合物在锌和Lewis酸存在下，及有或无活化剂存在下，在一定的反应温度下，在非质子性有机溶剂中进行反应，包括如下步骤：
(a1)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b1)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，其中任意地有活化剂存在，形成溶液；
(c1)将步骤(b1)形成的溶液缓慢加入到步骤(a1)形成的混悬液中进行反应，得到式II所示的中间体缩合物；
(d1)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
或者
(a2)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b2)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，形成溶液；
(c2)将步骤(b2)形成的溶液缓慢加入到步骤(a2)形成的混悬液中进行反应，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；
(d2)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
或者
(a3)将化合物式III、化合物式IV和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b3)将锌加入到上述混悬液中,其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；
(c3)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
作为本发明的进一步改进，其中有活化剂存在。
作为本发明的进一步改进，所述的活化剂包括碘、溴、二溴海因或1,2-二溴乙烷，优选碘和溴。
作为本发明的进一步改进，所述活化剂的使用量相对于化合物Ⅲ的重量比为0.05-2.0：1，优选0.1-0.2：1。
作为本发明的进一步改进，锌、化合物Ⅳ的使用量相对于化合物Ⅲ摩尔比为1-10：0.5-2.5：1，优选1.2-1.5：1.2-1.5：1。
作为本发明的进一步改进，所述的反应温度为0-50℃，优选10-25℃。
作为本发明的进一步改进，反应中使用的Lewis酸包括氯化盐，溴化盐，碘化盐，三氧化二铝，异丙氧钛，三异丙氧氯化钛，三氟化硼或硼酸三甲酯，优选为氯化锌。
作为本发明的进一步改进，步骤(a1)与步骤(b1)或步骤(a2)与步骤(b2)所用的非质子性有机溶剂相同。
作为本发明的进一步改进，溶剂包括C2-C10的非质子性有机溶剂，优选取代或未取代的醚类溶剂、烷烃溶剂、芳香烃溶剂，更优选四氢呋喃。
本发明还提供了一种伏立康唑的合成方法，包括将根据权利要求1所述的合成方法制备得到的中间体缩合物式II或其酸加成盐进一步还原得到式VI，然后拆分得到伏立康唑，具体合成路线如下：
本发明有意的技术效果是通过调整加料方式，反应条件温和可控，减少了杂质A的生成，杂质A控制在0.74％之内；整个体系没有铅粉参与，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性；反应过程中没有对锌粉进行单独活化处理。
具体实施方式
式II的制备：参考实施例1-9
实施例1：
氮气保护，20±5℃下，向烧瓶内加入THF(160g)，化合物III(20g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(13.6g)，锌粉(8.6g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(30g)的THF(160g)溶液，反应3小时结束后，滴加醋酸(5.6g)与水(160mL)的混合溶液淬灭，减压浓缩，再加入二氯甲烷(208g)，水(100mL)，醋酸(5.8g)，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷(110g)洗涤一次，合并有机相。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩后滴加盐酸成盐析晶得到固体，在50℃下真空干燥得到(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-丁醇盐酸盐(24.5g，产率65.1％)，粗品液相显示杂质A的含量为0.74％。
实施例2：
氮气保护，20±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(15g)的THF(80g)溶液，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(11.7g，产率62.3％)，液相检测显示杂质A的含量为0.72％。
实施例3：
氮气保护，20±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加碘(1.0g)和化合物IV(11.8g)的THF(80g)溶液，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(12.3g，产率65.3％)，液相检测显示杂质A的含量为0.72％。
实施例4：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内依次加入THF(160g)，化合物III(10g)、化合物IV(16.1g)和ZnCl2(6.8g)，形成混悬液，然后往里加入锌粉(4.3g)，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(12.1g，产率64.4％)，液相检测显示杂质A的含量为0.68％。
实施例5：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加化合物IV(15g)的THF(80g)溶液，然后加入碘(1.0g)，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(10.1g，产率53.7％)，液相检测显示杂质A的含量为0.6％。
实施例6：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加二溴海因(1.3g)和化合物IV(16.1g)的THF(80g)溶液，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(9.4g，产率50.1％)，液相检测显示杂质A的含量为0.5％。
实施例7：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加化合物IV(16.1g)的THF(80g)溶液，然后加入二溴海因(1.3g)，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(10.4g，产率55.3％)，液相检测显示杂质A的含量为1.3％。
实施例8：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加溴素(1.0g)和化合物IV(16.1g)的THF(80g)溶液，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(11.4g，产率60.7％)，液相检测显示杂质A的含量为0.63％。
实施例9：
氮气保护，15±5℃下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III(10g)，搅拌至溶清，加入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加化合物IV(15g)的THF(80g)溶液，然后加入溴素(1.3g)，反应3小时结束后，后处理同实施例1，得到粗品(11.1g，产率59.1％)，液相检测显示杂质A的含量为0.5％。
对比实施例：
氮气保护，20±5℃下，向烧瓶内加入THF(100g)，加入锌粉(8.6g)、ZnCl2(13.6g)并搅拌，将溶解于THF(60g)中的碘(1.8g)缓慢加入其中达10分钟。然后向上述混合物缓慢加入溶解于四氢呋喃(160g)中的化合物III(20g)、化合物IV(30g)和碘(0.2g)的混合液，反应3小时后，后处理同实施例1，得到粗品(23.2g，产率62％)，液相检测显示杂质A的含量为9％。
实施例10：式VI的制备
向氢化釜中抽入甲醇(69g)，化合物式II(10g)，结晶乙酸钠(7.6g)，钯炭7％(湿基)(0.7g)。将反应釜用氮气置换3次，然后加氮气到0.4MPa后保压5分钟检查是否漏气。再用氢气置换三次，将氢气加压至0.3MPa，温度控制到25～30℃，搅拌反应3～5小时至30分钟内压力不再下降(压力降到0.2MPa则加压到0.3Mpa)。出料，减压浓缩，加入二氯甲烷(40g)和水(24g)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(40g)提取两次，合并有机相。有机相中加入水(30g)，滴加液碱调pH值至9～11，分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。然后将得到的浓缩物加入异丙醇(19g)，搅拌加热至回流20分钟，然后降温至20～30℃，保温搅拌1小时，继续降温至0℃，保温搅拌2小时，析出大量沉淀。过滤，滤饼真空干燥，得到化合物式VI(7.1g，85％)。
实施例11：伏立康唑的制备
向烧瓶中加入丙酮(58.5g)，甲醇(19.5g)，化合物式VI(3.5g)，搅拌溶清后加入左旋樟脑磺酸(2.3g)，加热至回流，保持回流状态30分钟。降至30℃，在30℃达到稳定后用1小时缓慢降温至20℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼真空干燥，得伏立康唑拆分物樟脑磺酸盐，即(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-丁醇的左旋樟脑磺酸盐(1.9g，32％)。将得到的伏立康唑拆分物左旋樟脑磺酸盐溶解于二氯甲烷溶剂中，滴加碳酸氢钠游离即可得到伏立康唑。

Claims (10)

1.一种如式II所示的伏立康唑的重要中间体缩合物或其酸加成盐的合成方法，包括将式III所示的化合物与式IV所示的化合物在锌和Lewis酸存在下，及有或无活化剂存在下，在一定的反应温度下，在非质子性有机溶剂中进行反应，其特征在于：
(a1)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b1)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，其中任意地有活化剂存在，形成溶液；
(c1)将步骤(b1)形成的溶液缓慢加入到步骤(a1)形成的混悬液中进行反应，得到式II所示的中间体缩合物；
(d1)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
或者
(a2)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b2)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，形成溶液；
(c2)将步骤(b2)形成的溶液缓慢加入到步骤(a2)形成的混悬液中进行反应，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；
(d2)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
或者
(a3)将化合物式III、化合物式IV和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
(b3)将锌加入到上述混悬液中，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；
(c3)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其中有活化剂存在。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的活化剂包括碘、溴、二溴海因或1,2-二溴乙烷，优选碘和溴。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂的使用量相对于化合物III的重量比为0.05-2.0：1，优选0.1-0.2：1。
5.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：锌、化合物IV的使用量相对于化合物Ⅲ摩尔比为1-10：0.5-2.5：1，优选1.2-1.5：1.1-1.5：1。
6.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为0-50℃，优选10-25℃。
7.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：反应中使用的Lewis酸包括氯化盐，溴化盐，碘化盐，三氧化二铝，异丙氧钛，三异丙氧氯化钛，三氟化硼或硼酸三甲酯，优选为氯化锌。
8.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(a1)与步骤(b1)或步骤(a2)与步骤(b2)所用的非质子性有机溶剂相同。
9.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂为C2-C10的非质子性有机溶剂，优选取代或未取代的醚类溶剂、烷烃溶剂、芳香烃溶剂，更优选四氢呋喃。
10.一种伏立康唑的合成方法，包括将根据权利要求1所述的合成方法制备得到的中间体缩合物式II或其酸加成盐，经过进一步还原得到式VI，然后拆分得到伏立康唑，具体合成路线如下：
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