CN112209882A - 左奥硝唑杂质c及其制备方法和用途 - Google Patents

左奥硝唑杂质c及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了左奥硝唑杂质C及其制备方法和用途。所述的制备方法，包括：（1）左奥硝唑、氧化剂在有机溶剂中反应；（2）反应液经后处理得到左奥硝唑杂质C。还公开了该杂质C作为左奥硝唑原料药质量研究中的杂质对照品的用途。

Description

左奥硝唑杂质C及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，更具体地说，涉及一种左奥硝唑杂质C及其制备方法和用途。
背景技术
左奥硝唑，化学名为：S-(-) - (3-氯-2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，化合物结构为：
Figure 964871DEST_PATH_IMAGE001
南京圣和药业有限公司在中国专利申请CN1752749A中公开了一种通过高效液相色谱法检测奥硝唑光学对映体的方法，具体如下：(1)色谱条件：色谱柱采用纤维素酯类为固定相的手性柱；流动相为正己烷－甲基叔丁基醚－异丙醇－冰醋酸；检测波长为280nm～340nm。(2)采用有机溶剂将样品配为含奥硝唑消旋体0.05～0.5mg/ml的溶液。(3)测定，记录色谱图。
成都金典药物科技开发有限公司在中国专利申请CN102539564A中公开了一种奥硝唑注射液杂质的检测方法及含量测定方法，该检测方法用于检测奥硝唑注射液中的杂质2-甲基-5-硝基咪唑和1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑)；HPLC检测条件：流动相为乙腈-水(或甲醇-水)体积比为：15-25∶75-85，杂质2-甲基-5-硝基咪唑及最大杂质检测波长为305-315nm。
扬子江药业集团南京海陵药业有限公司在中国专利申请CN102565271A中公开了一种奥硝唑的质量控制方法，采用高效液相色谱法（色谱条件为：色谱柱：反相C18柱，流动相：体积比为30：70：0.2的甲醇-水-冰醋酸，流速为1.0ml/min，检测波长为310nm，柱温为30℃）检测奥硝唑和2-甲基-5-硝基咪唑。
陕西合成药业股份有限公司;在中国专利申请CN107917979A中公开了一种分离分析左奥硝唑异构体的HPLC方法，采用高效液相色谱法，以直链淀粉键合硅胶为填充剂，水相（pH值2～9.0）与有机相以一定配比组合为流动相，流速为0.1～1.0ml/min，柱温为0～40℃，进样体积为0.1～100μl，使用梯度或等度进行洗脱分离。
为了保证左奥硝唑用药的临床用药安全，本领域仍渴望可以全面检测左奥硝唑质量，特别是其有关物质的检测。
发明内容
本发明提供了一种左奥硝唑杂质C即对照品IMP-8，经核磁和质谱解析，确认其化学结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
第二方面，本发明提供了上述左奥硝唑杂质C即对照品IMP-8的制备方法，包括如下步骤：
（1）左奥硝唑、氧化剂在有机溶剂中反应；
（2）反应液经后处理得到左奥硝唑有关杂质C即对照品IMP-8。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为10℃-回流温度，优选地为20℃-30℃。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（1）的反应时间为12-24小时，优选地，为20小时。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（1）的氧化剂为双氧水、高锰酸钾、重铬酸钾、间氯过氧苯甲酸中的一种；优选地，为间氯过氧苯甲酸。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（1）的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为非质子有机溶剂，优选地，所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷中的的一种或两种以上的混合物；更优选地，为二氯甲烷。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（1）氧化剂与左奥硝唑的摩尔比为（1-3）:1，优选地，为（1-2）:1。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤（2）的后处理为：过滤，收集滤液，经柱层析提纯得到杂质C即对照品IMP-8。
在本发明的上述制备方法中，所述的柱层析提纯为：用体积比为70：1至10:1的二氯甲烷与甲醇为洗脱剂进行洗脱。
第三方面，本发明通过上述制备方法制备出了纯度符合要求的左奥硝唑杂质C即对照品IMP-8，作为左奥硝唑原料药质量研究中的杂质对照品，和/或用来控制左奥硝唑原料药的质量的用途。
有益效果：本发明提供的左奥硝唑杂质C的质量控制方法具有以下优点：
本发明根据左奥硝唑中各有关物质成分的结构性质及理化特点，通过大量实验筛选出最佳的检测波长、流动相筛选、降解试验等分析条件，经多次实验验证表明，本发明提供的左奥硝唑中有关物质的质量控制方法，采用双波长、梯度洗脱的方式可以有效的检出从现有方法的3个已知杂质增加至8个已知杂质，方法的稳定性好、对各分析成分的分离度好，可以灵敏准确的定量检测分析各化合物。因此，本发明提供的左奥硝唑中有关物质的质量控制方法可以客观、全面、准确的评价左奥硝唑氯化钠注射剂的活性成分左奥硝唑的质量，对控制左奥硝唑的质量和保证临床用药安全具有重要意义。
附图说明
图1表示的是测试例1对照品IMP01紫外扫描光谱图；
图2A表示的是测试例2中波长318nm的***适用性HPLC图；
图2B表示的是测试例2中波长318nm的杂质对照HPLC图；
图2C表示的是测试例2中波长318nm的样品HPLC图；
图2D表示的是测试例2中波长318nm的100%加标样品HPLC图；
图2E表示的是测试例2中波长210nm的***适用性HPLC图；
图2F表示的是测试例2中波长210nm的杂质对照HPLC图；
图2G表示的是测试例2中波长210nm的样品HPLC图；
图2H表示的是测试例2中波长210nm的100%加标样品HPLC图；
图3A表示的是对比例1中波长318nm的***适用性HPLC图；
图3B表示的是对比例1中波长210nm的***适用性HPLC图；
图3C表示的是对比例1中波长318nm的IMP01 HPLC图；
图3D表示的是对比例1中波长210nm的IMP08 HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案；应当理解为，下述实施例并非对保护范围的限制。
在下列对照品IMP08的实施例中MS的测定使用飞行时间质谱仪质谱仪（ESI），生产商：Waters，型号： LCT Premier 。核磁的测定使用核磁共振波谱仪，生产商：布鲁克，型号Bruker AV400。
实施例1
将左奥硝唑（5g，22.7mmol）、间氯过氧苯甲酸（7.86g，45.4 mmol），加入到100ml二氯甲烷中，控温20～30℃，反应20小时。反应毕，过滤除掉不溶物。收集滤液，柱层析（洗脱剂变化依次为二氯甲烷：甲醇=70：1），浓缩干得到5g黄色固体。收率93.8%。
1H-NMR（400MHz; DMSO）：δ8.512(s,1H), 5.910～5.923(d,1H), 4.650～4.692(d,1H), 4.229～4.289(t,1H), 4.048～4.078(s,1H), 3.681～3.776(m,2H), 2.459(s,3H)。
13C-NMR（400MHz; DMSO）：δ142.50, 131.93, 123.21, 69.17, 50.84, 47.01,9.10。
采用ESI源正离子检测：
得到对照品IMP08 [M+H]+236峰，[2M+H]+471峰，[2M+Na]+493峰。
实施例2
将左奥硝唑（5g，22.7mmol）、间氯过氧苯甲酸（7.86g，45.4 mmol），加入到100ml四氢呋喃中，控温20～30℃，反应20小时。反应毕，过滤除掉不溶物。收集滤液，柱层析提纯。洗脱剂变化依次为二氯甲烷：甲醇=70：1，浓缩干得到4.5g黄色固体对照品IMP08，收率84.9%。
测试例1
紫外波长的选择
在本申请的测试例中，采用紫外分析仪Shimadzu UV2450进行扫描，溶剂为20%甲醇水溶液，对照品IMP01浓度为10μg/ml，紫外光谱图如图1所示，其中，1的波长为309.50。
对照品IMP01、对照品IMP02、对照品IMP03、对照品IMP04、对照品IMP05、对照品IMP06及左奥硝唑在318nm附近有最大吸收，对照品IMP07和对照品IMP08在210nm附近有最大吸收，故拟定有关物质的检测波长为318nm，对照品IMP07和对照品IMP08的方法检测波长为210nm。
试验结果表明，各已知杂质与左奥硝唑的紫外吸收特征显示，IMP01~IMP06和左奥硝唑最大吸收均在309nm~320nm范围内，IMP07及IMP08最大吸收均在200nm~220nm范围内参考中国药典2015版中左奥硝唑的检测条件，选择318nm/210nm波长作为本品有关物质条件考察的检测波长。
测试例2
试验条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6×250mm×5µm）
流动相：A相：甲醇 B相：水
按照下表进行梯度洗脱。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
检测波长：318nm； 流速：1.2ml/min；
进样体积：40µl； 柱温：30℃；
具体试验操作：
***适用性试验：精密称取左奥硝唑及杂质对照品IMP01、IMP02、IMP03、IMP04、IMP06适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每1ml约含左奥硝唑2.5mg、约含各杂质2.5µg的溶液作为***适用性溶液，取***适用性溶液40µl注入液相色谱仪，如图2A，左奥硝唑与相邻杂质峰、各杂质峰之间分离度应符合规定。
供试品溶液：取本品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每lml中约含左奥硝唑（C7H10ClN3O3）2.5mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液稀释至刻度，作为对照溶液。
杂质对照溶液：分别取IMP01、IMP02、IMP03、IMP04、IMP06对照品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含IMP02杂质0.2µg/ml，含IMP01、IMP03、IMP04、IMP06杂质2.5µg的溶液作为杂质对照溶液。
供试品加标溶液的制备：取左奥硝唑约25mg，精密称定，置10ml量瓶中，加对照品溶液1的溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
精密量取供试品溶液、对照溶液、供试品加标溶液与杂质对照溶液各40µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图（杂质对照HPLC如图2B、样品HPLC如图2C、100%供试品加标HPLC如图2D），扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰、梯度峰，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，IMP01、IMP03、IMP04、IMP06按外标法以峰面积计算不得过0.1%，IMP02按外标法以峰面积计算不得过0.008%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的0.1倍（0.1%），杂质总量不得过0.2%。
对照品IMP05
试验条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（如Waters sunfire C18，4.6×150mm×3.5µm）
流动相：甲醇-水（体积比为22:78）
检测波长：310nm；流速：1.0ml/min；进样体积：40µl；柱温：30℃；
具体试验操作：
***适用性试验：精密称取左奥硝唑及杂质对照品IMP05适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每1ml约含左奥硝唑2.5mg、约含各杂质2.5µg的溶液作为***适用性溶液，取***适用性溶液40µl注入液相色谱仪，左奥硝唑与相邻杂质峰、IMP05峰与相邻杂质峰之间分离度应符合规定。
供试品溶液：取本品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每lml中约含左奥硝唑（C7H10ClN3O3）2.5mg的溶液，作为供试品溶液。
杂质对照溶液：取IMP05对照品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含IMP05杂质0.2µg/ml的溶液作为杂质对照溶液。
精密量取供试品溶液与杂质对照溶液各40µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰、梯度峰，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，IMP05按外标法以峰面积（双峰峰面积合计）计算不得过0.008%。
对照品IMP07、对照品IMP08
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6×250mm×5µm）
流动相：A相：甲醇 B相：水
按照下表进行梯度洗脱。
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
检测波长：210nm； 流速：1.2ml/min；
进样体积：40µl； 柱温：30℃；
具体试验操作：
***适用性试验：精密称取左奥硝唑及杂质对照品IMP07、IMP08适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每1ml约含左奥硝唑2.5mg、约含各杂质2.5µg的溶液作为***适用性溶液，取***适用性溶液40µl注入液相色谱仪，如图2E，左奥硝唑与相邻杂质峰、各杂质峰之间分离度应符合规定。
供试品溶液：取本品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇水溶液溶解并稀释制成每lml中约含左奥硝唑（C7H10ClN3O3）2.5mg的溶液，作为供试品溶液。
杂质对照溶液：分别取IMP07、IMP08对照品适量，用甲醇与水体积比为20:80的甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含IMP08杂质0.2µg/ml，含IMP07杂质2.5µg的溶液作为杂质对照溶液。
供试品加标溶液的制备：取左奥硝唑约25mg，精密称定，置10ml量瓶中，加对照品溶液3的溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
精密量取供试品溶液、供试品加标溶液与杂质对照溶液各40µl，分别注入液相色谱仪（杂质对照HPLC如图2F、样品HPLC如图2G、100%供试品加标HPLC如图2H），记录色谱图，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰、梯度峰，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，IMP07按外标法以峰面积计算不得过0.1%， IMP08按外标法以峰面积计算不得过0.008%。
具体结果见表1。
表1 左奥硝唑中有关物质的检测结果
Figure DEST_PATH_IMAGE006
由表1的实验结果表明，本发明提供的左奥硝唑有关物质的检测方法，各化合物和对照品具有很好的匹配度，具有良好的分离度，并且从本发明的实验结果表明，本发明配制的左奥硝唑样品中，IMP01、IMP02杂质的百分含量均小于0.1%，其余各杂质均未检出，也表明本发明样品的质量可靠性。
本发明提供的奥左硝唑的质量控制方法稳定性和重复性好，可以客观、全面、准确的评价左奥硝唑注射剂的质量，对控制左奥硝唑氯化钠注射液活性成分的质量和保证临床用药的安全性具有重要意义。
在本发明的实例中，所述对照品IMP-1至对照品IMP-8的化学名及其结构如下：
对照品IMP01
Figure 632743DEST_PATH_IMAGE007
2-甲基-5-硝基咪唑；
对照品IMP02
Figure DEST_PATH_IMAGE008
1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；
对照品IMP03
Figure 350164DEST_PATH_IMAGE009
1-(2,3-二羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；
对照品IMP04
Figure DEST_PATH_IMAGE010
S-(-)-1-(3-氯-2-羟基丙基)-2-甲基-4-硝基咪唑；
对照品IMP05
Figure 683056DEST_PATH_IMAGE011
1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑；
对照品IMP06
Figure DEST_PATH_IMAGE012
1-丙酮基-2-甲基-5-硝基咪唑；
对照品IMP07
Figure DEST_PATH_IMAGE013
N-(3-氯-2-羟丙基)-5-甲基-1,2,4-氧二氮茂-3-羧酰胺；
对照品IMP08
Figure DEST_PATH_IMAGE014
S-(-)-1-(3-氯-2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑氮氧化物。
对比例1
实验条件：
流动相：甲醇-水（体积比20:80）；
色谱柱：Penomenex Luna C18（2），4.6×250mm，5μm；
流速：1.2ml/min； 检测波长：318nm/210nm；
柱温：30℃； 进样量：40μl。
318nm的***适用性HPLC图如图3A，210nm的***适用性HPLC图如图3B，试验结论：主峰左奥硝唑与对照品IMP01~对照品IMP08分离度符合规定，但杂质对照品IMP01和杂质对照品IMP08分离度较差，分离度为0.809（210nm，如图3C）、0.770（318nm，如图3D），无法有效分离。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.左奥硝唑杂质C即对照品IMP-8，其化学结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的左奥硝唑杂质C的制备方法，包括如下步骤：
（1）左奥硝唑、氧化剂在有机溶剂中反应；
（2）反应液经后处理得到左奥硝唑有关杂质C即对照品IMP-8。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤（1）的反应温度为10℃-回流温度，优选地为20℃-30℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤（1）的反应时间为12-24小时，优选地，为20小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤（1）的氧化剂为双氧水、高锰酸钾、重铬酸钾、间氯过氧苯甲酸中的一种；优选地，为间氯过氧苯甲酸。
6.如权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（1）的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为非质子有机溶剂，优选地，选自四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物；优选地，为二氯甲烷。
7.如权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（1）氧化剂与左奥硝唑的摩尔比为（1-3）:1，优选地，为（1-2）:1。
8.如权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（2）的后处理为：过滤，收集滤液，经柱层析提纯得到杂质C即对照品IMP-8。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述的柱层析提纯为：用体积比为70：1至10:1的二氯甲烷与甲醇进行洗脱。
10.如权利要求1所述的左奥硝唑杂质C作为左奥硝唑原料药质量研究中的杂质对照品的用途，和/或用来控制左奥硝唑原料药的质量的用途。
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