CN114805208A

CN114805208A - 一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物及其制备方法

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Publication number: CN114805208A
Application number: CN202210481245.5A
Authority: CN
Inventors: 张俊琦
Original assignee: Taizhou University
Current assignee: Taizhou University
Priority date: 2022-05-05
Filing date: 2022-05-05
Publication date: 2022-07-29

Abstract

本发明公开了一种4‑三氟甲基‑4,5‑二氢吡唑衍生物及其制备方法，涉及一种N‑苯基苯甲腈氯代物和α‑三氟甲基烯烃在无催化剂体系下的3+2环加成反应方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入N‑苯基苯甲腈氯代物和α‑三氟甲基烯烃衍生物、碱和溶剂，在一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，得到产物4‑三氟甲基‑4,5‑二氢吡唑衍生物。本发明方法无需借助任何催化剂，便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此外，该反应操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，同时避免了使用贵重金属催化剂，便于工业化应用生产；此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。

Description

一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及由碱促进下3+2环加成反应来制备4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的方法。

背景技术

4,5-二氢吡唑在有机合成中是一种重要的骨架，其衍生物广泛地存在于天然产物生物碱和药物分子结构中，且在药物合成及有机功能分子中也具有重要的应用（Bioorg Med Chem Lett 2021, 41, 127988）。同时，该骨架在有机合成中还可以作为多功能的合成模块，可以方便的转化为多种吡唑衍生物。研究表明，含有此类骨架的药物往往具有止痛和抑制水肿效果。因此该类衍生物的高效合成已逐步成为许多有机化学工作者的研究关注热点。众所周知，将含氟基团引入药物分子结构可大大增强药物在人体中的脂溶性，提高药物代谢能力，从而有效提高药效。例如含有三氟甲基的4,5-二氢吡唑衍生物EPFCA3和MPFCA4，这两类化合物就具有显著的镇痛和抗炎作用（Eur. J. Pharmacol. 2009, 616, 91-100.）。

然而，直接一步合成含有三氟甲基的二氢吡唑的方法目前报道较少，大多仍需要通过对已合成的二氢吡唑衍生物的三氟甲基化来实现含氟氢化吡唑衍生物的制备合成，而大多数氟化试剂都具有较高的毒性，工业化生产此类化合物带来的废弃物也会给生态环境带来了不可忽视的压力。

因此，发展绿色、经济、无毒、环保且操作简单的方法，从而高效地获得含三氟甲基的氢化吡唑化合物是一项极具挑战性又亟待解决的问题。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、直接的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的合成方法，该方法无需借助任何催化剂，便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此外，该反应操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，同时避免了使用贵重金属催化剂，便于工业化应用生产；此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。

本发明提供的3+2环加成反应方法，该方法以N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物为原料，具体采用以下技术方案：

一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，以N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物为原料，在碱存在下，反应得到4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物。

本发明中，所述N-苯基苯甲腈氯代物的结构如式（I）所示：

所述α-三氟甲基烯烃衍生物的结构如式（II）所示：

所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑化合物结构如式（III）所示：

本发明制备4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的反应式如下：

在上述通式（I）、（II）和（III）中：

R¹为C₁~C₆取代或未取代烷基、C₅-C₁₂取代或未取代芳基；R²为C₁~C₆取代或未取代烷基、C₅-C₁₄取代或未取代芳基；R³为氢、卤素、C₁~C₆取代或未取代烷基、C₁~C₆取代或未取代烷氧基、C₅-C₁₂取代或未取代芳基、C₁~C₆取代或未取代酯基；作为优选，R¹为C₅-C₁₂取代或未取代芳基；R²为C₅-C₁₄取代或未取代芳基；R³为氢、卤素、C₁~C₆取代或未取代烷基、C₁~C₃取代或未取代烷氧基、C₁~C₃取代或未取代酯基。上述各R¹-R³中的取代基选自卤素、C₁-C₆烷基、C₅-C₁₂芳基、卤素取代的C₁-C₆烷基。

本发明中，以摩尔量计，N-苯基苯甲腈氯代物∶α-三氟甲基烯烃化合物∶碱= （1～2）∶1∶（1～3），优选的，以摩尔量计，N-苯基苯甲腈氯代物∶α-三氟甲基烯烃化合物∶碱= 1.5∶1.0∶2。

本发明中，所述反应的时间为12～36小时，优选为18小时；所述反应的温度为0～50 ℃，优选为25 ℃。

在本发明的反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等其中的任意一种或几种的混合物，作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

本发明中，碱为无机碱，比如碳酸盐，进一步的，比如碳酸钾、碳酸铯等；本发明无需催化剂或者其他添加剂，空气中反应，即可高效制备产物4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该反应克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、直接的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑化合物的合成方法，从而避免了有毒氟化试剂的使用和多步合成带来的原子经济性较低的问题。此外，该反应无需借助任何催化剂，操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，在空气氛围下便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的工业化合成应用提供了可能。

附图说明

图1为实施例1得到的产物的核磁共振氢谱；

图2为实施例1得到的产物的核磁共振碳谱；

图3为实施例1得到的产物的核磁共振氟谱；

图4为实施例14得到的产物的溶液图。

具体实施方式

本发明对于碱促进下的N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物间的3+2环加成反应进行了深入的研究，提出了一种通过N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物间的3+2环加成过程最终生成相应的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物；该方法无需使用催化剂，原料简单易得、反应条件温和绿色且可放大至克级规模，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。

本发明向Schlenk反应瓶中加入式（I）所示的N-苯基苯甲腈氯代物、式（II）所示的α-三氟甲基烯烃衍生物、溶剂以及碱，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下常规搅拌反应，反应结束后，经过后处理得到4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑化合物（III）。本发明以N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃化合物间的3+2环加成反应，最终得到相应的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑化合物。可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。

实施例1

向Schlenk瓶中加入式1所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-1（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-1（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入碳酸钾（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应18小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物III-1（67%的产率），表征见图1至图3。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.12 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J =18.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (d, J = 18.2 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃)δ 166.40, 145.06, 142.72 (d, J = 15.3 Hz), 131.49, 130.54, 130.39, 129.44,128.87, 128.58, 126.55 (d, J = 1.8 Hz), 125.94, 121.31, 116.94, 75.39 (q, J =27.6 Hz), 52.40, 49.56.¹⁹F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -69.70。

实施例2

溶剂用乙腈（2 mL）代替二氯甲烷，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为52%。

实施例3

溶剂用DMF（2 mL）代替二氯甲烷，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为35%。

实施例4

向体系中额外加入4A分子筛（40mg）作添加剂，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为63%。

实施例5

用Cs₂CO₃（0.4 mmol）代替碳酸钾作碱，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为82%。

实施例6

将反应温度升高至50 ^oC，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为67%。

实施例7

将反应温度降为0 ^oC，其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为63%。

实施例8

将碱的用量降低为1当量（0.2 mmol），其余条件同实施例1，得到目标产物III-1的收率为39%。

实施例9

向Schlenk瓶中加入式2所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-1（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-2（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应15小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到白色固体产物III-2（73%的产率）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.73 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.34(m, 3H), 7.12 – 7.02 (m, 4H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 18.2 Hz,1H), 3.64 (d, J = 18.2 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 144.96, 143.08,135.01, 132.99, 132.79, 131.68, 129.57, 129.20, 128.77, 128.66, 128.63,128.51, 128.46, 127.66, 127.06, 126.87, 125.84, 125.19 (d, J = 2.3 Hz),123.89, 120.98, 116.82, 75.57 (q, J = 27.3 Hz).49.35.¹⁹F NMR (377 MHz,Chloroform-d) δ -69.62。

实施例10

向Schlenk瓶中加入式3所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-1（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-3（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应18小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物III-3（75%的产率）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (q, J= 11.9, 9.6 Hz, 5H), 7.10 (dt, J = 16.3, 8.1 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58(d, J = 18.1 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 159.46, 144.99, 143.12,131.85, 129.73, 129.20, 128.82, 128.47, 127.72 (d, J = 1.8 Hz), 126.28 (q, J= 290.9 Hz), 125.86, 124.84, 120.89, 116.90, 114.58, 75.14 (q, J = 27.3 Hz),74.74.¹⁹F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -70.12.

实施例11

向Schlenk瓶中加入式4所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-1（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-4（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应18小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物III-4（63%的产率）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.15 – 7.07 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 18.1 Hz,1H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 144.84, 142.91, 137.77, 131.64, 129.30, 129.15,128.73, 128.67 (m), 128.48, 128.45, 128.37, 126.24 (d, J = 1.5 Hz), 125.78,120.83, 116.72, 75.31(q, J = 27.4 Hz), 49.53.¹⁹F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ-69.80.

实施例12

向Schlenk瓶中加入式5所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-2（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-1（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物III-5（68%的产率）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 – 8.01 (m, 3H), 7.58 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.89 – 6.81(m, 2H), 4.24 (dd, J = 18.9, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 – 3.61 (m, 1H).¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 166.42, 163.51 (dd, J = 252.7, 12.1 Hz),160.61 (dd, J = 253.6, 11.7 Hz), 142.50 (d, J = 2.7 Hz), 140.91 (m), 130.57,130.42, 129.74 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz), 128.64, 126.56 (d, J = 1.7 Hz), 121.54,116.94, 116.11 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 112.48 (dd, J = 21.7, 3.3 Hz), 104.68(t, J = 25.8 Hz), 75.33 (qd, J = 27.5, 2.7 Hz), 51.31 (d, J = 8.4 Hz).¹⁹F NMR(377 MHz, Chloroform-d) δ -69.92, -105.27 – -110.29 (m), -111.16 (q, J = 8.6Hz)。

实施例13

向Schlenk瓶中加入式6所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-2（0.3 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-2（0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（0.4 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应18小时，反应结束后，向反应体系中加入10 mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到白色固体产物III-6（75%的产率）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s,1H), 7.91 – 7.79 (m, 3H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 4.3 Hz, 4H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 – 6.78 (m, 2H), 4.30 –4.21 (m, 1H), 3.75 (d, J = 18.8 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ163.41 (dd, J = 252.6, 12.0 Hz), 160.59 (dd, J = 253.8, 11.8 Hz), 142.88,140.90 (m), 134.9, 133.04, 132.87, 129.68, 128.73, 128.58, 127.75, 127.19,126.99, 126.20 (q, J = 290.3 Hz), 125.28 (d, J = 2.3 Hz), 123.96, 121.28,116.90, 112.41 (dd, J = 21.6, 3.4 Hz), 104.66 (t, J = 25.8 Hz), 75.58 (dd, J= 27.4, 2.8 Hz), 51.20 (d, J = 9.1 Hz).

¹⁹F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -69.87 (s), -101.24 – -109.61 (m), -111.12 (q, J = 8.5 Hz)。

实施例14 克级规模放大实验

向Schlenk瓶中加入式1所示的N-苯基苯甲腈氯代物I-1（15.0 mmol）和α-三氟甲基烯烃化合物II-1（10.0 mmol）溶于二氯甲烷（40 mL）溶剂中，随后向上述混合物中加入Cs₂CO₃（20.0 mmol）。在25℃空气气氛下搅拌反应18小时，反应结束后，向反应体系中加入50mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物III-1（77%的产率）。

由上述克级规模放大实验的顺利实施可知，该反应易于放大量合成，有望为工业化合成4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物提供技术支撑。而且本发明产物可配制为溶液，参见图4，从而可作为添加剂应用于诸如涂层、复合材料等，可以发挥卤素阻燃，也可发挥苯环的耐热作用。以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims

1.一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，以N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物为原料，在碱存在下，反应得到4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物。

2.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述N-苯基苯甲腈氯代物的结构如式（I）所示：

所述α-三氟甲基烯烃衍生物的结构如式（II）所示：

所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑化合物结构如式（III）所示：

。

3.根据权利要求2所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，通式（I）、（II）和（III）中：R¹为C₁~C₆取代或未取代烷基、C₅-C₁₂取代或未取代芳基；R²为C₁~C₆取代或未取代烷基、C₅-C₁₄取代或未取代芳基；R³为氢、卤素、C₁~C₆取代或未取代烷基、C₅-C₁₂取代或未取代芳基、C₁~C₆取代或未取代烷氧基、C₁~C₆取代或未取代酯基。

4.根据权利要求3所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，R¹为C₅-C₁₂取代或未取代芳基；R²为C₅-C₁₄取代或未取代芳基；R³为氢、卤素、C₁~C₆取代或未取代烷基、C₁~C₃取代或未取代烷氧基、C₁~C₃取代或未取代酯基。

5.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，N-苯基苯甲腈氯代物∶α-三氟甲基烯烃化合物∶碱为（1～2）∶1∶（1～3）。

6.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12～36小时；所述反应的温度为0～50 ℃。

7.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等其中的任意一种或几种的混合物。

8.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，碱为无机碱。

9.根据权利要求1所述4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法制备的4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物。

10.N-苯基苯甲腈氯代物和α-三氟甲基烯烃衍生物在碱存在下制备4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物中的应用。