CN115572263B

CN115572263B - 一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法

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Publication number: CN115572263B
Application number: CN202211265691.9A
Authority: CN
Inventors: 张延强; 李祥; 李辉; 常立玉; 杨明醒
Original assignee: Zhengzhou Institute of Emerging Industrial Technology
Current assignee: Zhengzhou Institute of Emerging Industrial Technology
Priority date: 2022-10-17
Filing date: 2022-10-17
Publication date: 2023-12-12
Anticipated expiration: 2042-10-17
Also published as: CN115572263A

Abstract

本发明提出了一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，属于有机化学合成的技术领域，用以解决酮连氮内环化法合成吡唑啉化合物的选择性和收率低、催化剂与产物难分离、易造成设备腐蚀的技术问题。本发明将酮连氮化合物和肼盐催化剂混合后进行反应，得到吡唑啉化合物。本发明的合成方法工艺条件简单，反应收率高，其选择性高达99.6％，收率高达98.2％；肼盐催化剂重复使用5次后，吡唑啉的选择性仍高达95％以上，收率可达75％。且肼盐催化剂制备工艺简单，易与产物分离，合成过程中产生的三废少，适合工业放大，所得目标产物能够满足吡唑啉作为医药中间体的需求，也是合成新型航天推进剂的关键中间体，工业应用前景十分广阔。

Description

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成的技术领域，尤其涉及一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法。

背景技术

吡唑啉化合物作为一类重要的五元氮杂环物质，在防腐材料领域，吡唑啉是已知有效的腐蚀抑制剂；在生物医药领域，吡唑啉类衍生物具有高生物活性，通常被用作抗癌、抗抑郁、抗结核等药物，因此，关于吡唑啉化合物的合成研究具有重要意义。

吡唑啉化合物环内含有N-N、C＝N和C-N键，具有较大的环张力，吡唑啉化合物具有较高的生成焓。吡唑环上的氮元素分解产生氮气，其释放过程中可产生的大量能量，吡唑啉化合物的轰爆性能和稳定性能良好，并且与其他众多含能材料有很好的相容性。以吡唑啉为原料，通过硝化、胺基化、脱氮反应等可以合成多种应用于***、推进剂领域的化合物，军工应用价值不容小觑。

根据前期调研及大量的实验基础发现，酮连氮环化合成吡唑啉需要特定的酸环境，而目前所采用的酸大多是草酸、盐酸等强酸，强酸催化剂不仅会对设备进行腐蚀，且后续与产物分离的时候只能采取水洗工艺，进而会产生大量的废水，不符合当今绿色环保的理念；本课题组还采用lewis酸催化剂(过渡金属盐)提供酸性环境，虽然能减小酸对设备的腐蚀，但反应收率不高，此外反应结束后，过渡金属盐会与产物吡唑啉形成一种配合物，且结合作用较强，分离较为困难，后续只能作为固废处理，目前这些催化剂均存在一定的问题。

发明内容

针对酮连氮内环化法合成吡唑啉化合物的选择性和收率低、易造成设备腐蚀的技术问题，本发明提出一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，可提供反应所需要的酸性环境，且反应结束后，催化剂经简单过滤操作即可回收，催化剂回收后可循环使用，降低催化剂成本，且具有比酸和过渡金属催化剂更高的选择性和收率，工业应用前景十分广阔。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，将酮连氮化合物、肼盐催化剂置于装置中，反应得到吡唑啉化合物。

所述的酮连氮化合物为丙酮连氮、2-丁酮连氮、2-戊酮连氮、甲基异丙基酮连氮、2-己酮连氮或环丙基甲基酮连氮中的任意一种。

所述反应得到的吡唑啉产物为3,3,5-三甲基-2-吡唑啉、3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉、3,5-二丙基-5-甲基-2-吡唑啉、3,5-二异丙基-5-甲基-2-吡唑啉、3,5-二丁基-5-甲基-2-吡唑啉或3,5-二环丙基-5-甲基-2-吡唑啉中的任意一种。

所述肼盐催化剂是自制的，为盐酸肼、硫酸肼、磺酸肼或三氟乙酸肼盐中的任意一种，肼盐催化剂可以提供反应所需要的酸性环境。

酮连氮化合物与肼盐催化剂的摩尔比为1：(0.002～0.05)，优选为1：(0.005～0.02)。

所述反应装置中反应温度为60～140℃，优选为80～120℃；反应时间为0.5～12h，优选为6～10h。

所述反应在空气、氮气、氩气、或氦气一种或几种气氛下进行，反应压力为常压，优选为氮气氛围下反应。

所述酮连氮和吡唑啉的结构式分别如式a和式b所示：

反应路径

所述肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的路径如式所示：

本发明的有益效果：酮连氮合成吡唑啉是一个复杂的串联反应，目的产物吡唑啉是该串联反应中一个不稳定的产物，易进行其他副反应，本文合成的肼盐催化剂具备高选择性的特点，在提供反应所需要酸性环境的同时，肼盐阴离子作为亲核部分，与酮连氮作用，进一步重排成环，亲核部分并能及时离去，进而控制该反应朝着合成吡唑啉的方向进行，针对丙酮连氮合成反应，产物选择性高达99.6％，收率高达98.2％；本文合成的肼盐催化剂可催化一系列酮连氮化合物，并非单一酮连氮，具有普遍适用性；自制的肼盐催化剂寿命较高，可避免合成过程中出现催化剂失活的问题，肼盐催化剂重复使用5次后，吡唑啉的选择性仍高达95％以上，收率可达75％。

本发明肼盐催化酮连氮的反应可在常压下进行，工艺条件简单，避免了现有合成方法中对反应条件的苛刻要求。同时，肼盐本身为一种弱酸盐，pH大约为2-4，且用量较小，可提供反应所需要的酸性环境，对设备影响微乎其微。从而降低了对反应设备的要求，适合工业化生产，同时产生的三废少，可避免环境污染的问题，符合绿色发展理念。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1制备3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉的核磁H谱(1a)、C谱(1b)。

图2为实施例5制备3,5-二丙基-5-甲基-2-吡唑啉的核磁H谱(2a)、C谱(2b)。

图3为实施例6制备3,5-二丁基-5-甲基-2-吡唑啉的核磁H谱(3a)、C谱(3b)。

图4为实施例11制备3,3,5-三甲基-2-吡唑啉的核磁H谱(4a)、C谱(4b)。

图5为实施例15制备3,5-二异丙基-5-甲基-2-吡唑啉核磁H谱(5a)、C谱(5b)。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，步骤如下：

(1.1)催化剂的制备

将一定量水合肼通过分液漏斗滴入装有磺酸的三口烧瓶中，并用冰水浴使料液温度低于30℃，滴加完毕后反应一段时间，将反应产物静置超过12h，有结晶生成，晶体经抽滤后用无水乙醇冲洗数次，放置鼓风干燥箱中干燥处理，最终得到磺酸肼盐催化剂。

(1.2)催化合成反应

取1mol 2-丁酮连氮置于500mL的三口烧瓶中，设置加热套搅拌速度为500rpm，随后加入0.01mol磺酸肼盐催化剂，用氮气置换烧瓶中的空气，随后升温至100℃，7h后停止反应，产物经抽滤后取液相进行分析，固体催化剂经洗涤后循环使用。原料及产物由Agilent气相色谱检测分析，具体采用HP-5柱，各种化合物的含量根据标准曲线采用内标法进行计算。所得吡唑啉产物经蒸馏提纯后进行：核磁共振波谱仪表征进一步确认化合物结构，如图1所示：¹H NMR(600MHz,DMSO)δ＝2.36-2.32(m,1H,CH₂),2.21(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H,CH₂),2.19-2.13(m,2H,CH₂),1.46-1.39(m,2H,CH₂),1.04(s,3H,CH₃),1.01(t,J＝7.5Hz,3H,CH₃),0.81ppm(dd,J＝8.4,6.6Hz,3H,CH₃).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ＝153.9(C＝N),64.6(C-N),45.9(CH₂),33.1(CH₂),25.2(CH₂),23.7(CH₃),11.5(CH₃),9.7ppm(CH₃)。2-丁酮连氮转化率为80.6％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为99.0％，收率为79.8％。

实施例2

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例1的不同在与，步骤(1.2)中的反应时间为8h。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为83.4％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.5％，收率为82.1％。

实施例3

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例2的不同在与，步骤(1.2)中的磺酸肼盐催化剂用量为0.02mol。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为87.9％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.3％，收率为86.4％。

实施例4

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例2的不同在与，步骤(1.2)中的反应温度为90℃。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为86.0％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.6％，收率为84.8％。

实施例5

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例3的不同在与，步骤(1.2)中的反应物2-丁酮连氮替换为2-戊酮连氮，制得3,5-二丙基-5-甲基-2-吡唑啉。采用核磁共振波谱仪表征，如图2所示：¹H NMR(600MHz,DMSO)δ＝2.32(d,J＝16.3Hz,1H,CH₂),2.21(d,J＝16.3Hz,1H,CH₂),2.12(t,J＝7.4Hz,2H,CH₂),1.46(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH₂),1.39(dd,J＝9.3,7.4Hz,2H,CH₂),1.28-1.21(m,2H,CH₂),1.04(s,3H,CH₃),0.88-0.86(m,3H,CH₃),0.86-0.85ppm(m,3H,CH₃).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ＝152.6(C＝N),64.3(C-N),46.5(CH₂),43.2(CH₂),32.4(CH₂),25.5(CH₂),19.9(CH₂),18.3(CH₃),15.1(CH₃),14.2ppm(CH₃)。催化性能评价，2-戊酮连氮转化率为78.0％，3,5-二丙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.5％，收率为76.8％。

实施例6

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例3的不同在与，步骤(1.2)中的反应物2-丁酮连氮替换为2-己酮连氮，制得3,5-二丁基-5-甲基-2-吡唑啉。采用核磁共振波谱仪表征，如图3所示：¹H NMR(600MHz,DMSO)δ＝2.49-2.47(m,1H,CH₂),2.37(d,J＝16.6Hz,1H,CH₂),2.21(t,J＝7.5Hz,2H,CH₂),1.45(dd,J＝7.7,5.1Hz,2H,CH₂),1.42(dd,J＝13.4,5.9Hz,2H,CH₂),1.29-1.25(m,2H,CH₂),1.25-1.22(m,2H,CH₂),1.20(ddd,J＝13.9,6.9,3.5Hz,2H,CH₂),1.08(s,3H,CH₃),0.87-0.85(m,3H,CH₃),0.85-0.82ppm(m,3H,CH₃).¹³CNMR(151MHz,DMSO)δ＝160.8(C＝N),64.9(C-N),47.2(CH₂),30.1(CH₂),28.4(CH₂),27.1(CH₂),24.8(CH₂),23.1(CH₂),22.3(CH₃),14.4(CH₃),14.1ppm(CH₃)。催化性能评价，2-己酮连氮转化率为66.7％，3,5-二丁基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为90.6％，收率为60.4％。

实施例7

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，步骤如下：

(7.1)催化剂的制备

将水合肼通过分液漏斗滴入装有三氟乙酸的三口烧瓶中，并用冰水浴使料液温度低于30℃，滴加完毕后反应2h，采用蒸馏将水分蒸出，将三氟乙酸肼盐晶种加入产物中，晶种缓慢生长，最终成为三氟乙酸肼盐催化剂。

(7.2)催化合成反应

取1mol 2-丁酮连氮置于500mL的三口烧瓶中，设置加热套搅拌速度为500rpm，随后加入0.01mol三氟乙酸肼盐催化剂，用氮气置换烧瓶中的空气，随后升温至80℃，7h后停止反应，产物经抽滤后取液相进行分析。原料及产物由Agilent气相色谱检测分析，具体采用HP-5柱，各种化合物的含量根据标准曲线采用内标法进行计算。2-丁酮连氮转化率为88.3％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.6％，收率为87.1％。

实施例8

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例7的不同在与，步骤(7.2)中的反应时间为9h。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为89.6％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为98.1％，收率为87.9％。

实施例9

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例8的不同在与，步骤(7.2)中磺酸肼盐催化剂用量为0.02mol。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为94.6％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为93.6％，收率为88.5％。

实施例10

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例8的不同在与，步骤(7.2)中反应温度为115℃。催化性能评价，2-丁酮连氮转化率为95.3％，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为91.6％，收率为87.3％。

实施例11

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例10的不同在与，步骤(7.2)中的反应物2-丁酮连氮替换为丙酮连氮，反应温度为105℃，制得3,3,5-三甲基-2-吡唑啉。采用核磁共振波谱仪表征，如图4所示，¹H NMR(600MHz,DMSO)δ＝2.28(d,J＝1.1Hz,2H,CH₂),1.81(t,J＝1.0Hz,3H,CH₃),1.11ppm(s,6H,CH₃)；¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ＝149.45(C＝N),61.83(C-N),49.96(CH₂),27.64(CH₃),16.51ppm(CH₃)。催化性能评价，丙酮连氮转化率为99.6％，3,3,5-三甲基-2-吡唑啉选择性为99.4％，收率为99.0％。

实施例12

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例10的不同在与，步骤(7.2)中的反应物2-丁酮连氮替换为环丙基甲基酮连氮，制得3,5-二环丙基-5-甲基-2-吡唑啉。催化性能评价，环丙基甲基酮连氮转化率为62.3％，3,5-二环丙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为93.5％，收率为58.2％。

实施例13

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，步骤如下：

(13.1)催化剂制备

将一定量水合肼加无水乙醇稀释，慢慢加入浓盐酸，并用冰水浴使料液温度低于30℃，滴加完毕后反应2h，将反应产物静置超过12h。水浴加热浓缩蒸出乙醇，冷却后析出结晶，过滤，结晶用去离子水溶解，滤液减压浓缩，冷却后，滤出结晶，用少许无水乙醇洗涤，放置鼓风干燥箱中干燥处理，最终得到盐酸肼催化剂。

(13.2)合成反应

取1mol丙酮连氮置于500mL的三口烧瓶中，设置加热套搅拌速度为500rpm，随后加入0.01mol盐酸肼盐催化剂，用氮气置换烧瓶中的空气，随后升温至90℃，9h后停止反应，产物经抽滤后取液相进行分析。原料及产物由Agilent气相色谱检测分析，具体采用HP-5柱，各种化合物的含量根据标准曲线采用内标法进行计算。丙酮连氮转化率为98.6％，3,3,5-三甲基-2-吡唑啉选择性为99.6％，收率为98.2％。

实施例14

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例13的不同在与，步骤(13.2)中盐酸肼盐催化剂用量为0.03mol。催化性能评价，2丙酮连氮转化率为99.3％，3,3,5-三甲基-2-吡唑啉选择性为99.7％，收率为96.6％。

实施例15

一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，与实施例14的不同在与，步骤(13.2)中的反应物丙酮连氮替换为甲基异丙基酮连氮，制得3,5-二异丙基-5-甲基-2-吡唑啉。采用核磁共振波谱仪表征，如图5所示：¹H NMR(600MHz,DMSO)δ＝2.33(d,J＝7.1Hz,2H,CH₂),2.02-1.95(m,1H,CH),1.66(dd,J＝15.3,8.9Hz,1H,CH),1.27(s,3H,CH₃),0.95-0.90ppm(m,12H,CH₃).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ＝158.40(C＝N),66.60(C-N),50.16(CH),45.76(CH),25.77(CH₃),24.80(CH₃),23.94(CH₃),23.51(CH₃),22.74(CH₃),22.69ppm(CH₃)。催化性能评价，甲基异丙基酮连氮转化率为32.7％，3,5-二异丙基-5-甲基-2-吡唑啉选择性为86.0％，收率为28.1％。

实施例16

催化剂循环使用次数

将实施例2中的磺酸肼盐催化剂，反应后经过滤，固体用无水乙醇洗涤2-3次，于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，得到磺酸肼盐催化剂。重复使用5次后，仍具有较高催化活性，3,5-二乙基-5-甲基-2-吡唑啉的选择性可保持在95.2％，收率可达75.4％。

表1催化剂循环次数对丁酮吡唑啉收率的影响

循环次数	1	2	3	4	5
						转化率/％	83.4	82.6	80.8	80.0	79.2
选择性/％	98.5	98.3	97.6	96.8	95.2
						收率/％	82.1	81.1	78.9	77.4	75.4

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：将酮连氮化合物和肼盐催化剂混合后进行反应，得到吡唑啉化合物；合成路径如下式所示：

；

所述的酮连氮化合物为丙酮连氮、2-丁酮连氮、2-戊酮连氮、甲基异丙基酮连氮、2-己酮连氮或环丙基甲基酮连氮中的任意一种；

所述肼盐催化剂为盐酸肼、硫酸肼、磺酸肼或三氟乙酸肼盐中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述酮连氮化合物与肼盐催化剂的摩尔比为1：（0.002~0.05）。

3.根据权利要求2任意一项所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述酮连氮化合物与肼盐催化剂的摩尔比为1：（0.005~0.02）。

4.根据权利要求3所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为60~140℃，反应时间为0.5~12 h。

5.根据权利要求4所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为80~120℃，反应时间为6~10 h。

6.根据权利要求5所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述反应的氛围为空气、氮气、氩气或氦气中的任意一种或两种以上，反应压力为常压。

7.根据权利要求6所述的肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法，其特征在于：所述反应结束后将肼盐催化剂过滤洗涤，重复使用。