CN114716332B - ***的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种***的制备方法,将2‑邻氯苯基‑2‑叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中,加热到50‑70℃下反应10‑15h,反应结束后,将上述反应液冷却至室温,加入水回流,减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物,萃取、洗涤、干燥,减压浓缩,得2‑邻氯苯基‑2‑氨基环己酮;将2‑邻氯苯基‑2‑氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中,加入溶剂2,室温下反应10‑15 h,反应结束后,加入饱和碳酸钠溶液,经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏,重结晶,得***。本发明方法制备的***,工业化程度高,产品的质量相对于现有技术也有很大的提高,不存在中间体杂质;工艺路线操作简单,成本低廉、条件温和。
Description
母案专利:201911113780X
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种合成***的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
***,化学名为2-邻氯苯基-2-甲氨基环已酮,是苯环已哌啶的衍生物。在医学临床上一般作为静脉全身麻醉剂使用;有支气管扩展作用,可用于哮喘病人的治疗和脑血管的扩张剂。
目前***的主要合成方法是通过中间体1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐的重排反应来制备。然而,重排反应一般在160℃以上的高温条件下才能发生,有时还需要微波辐射,不利于工业化生产。
WO2017208031A1公开了式(II)所示化合物的方法,合成路线如下:
该路线步骤长,生产周期长,反应步骤多,总收率降低,生产过程中用到了强酸,对设备腐蚀严重,人长期接触,可产生慢性呼吸道刺激症状和消化功能障碍。产生的废酸水对环境易造成污染和破坏。
CN201610871662.5公开了***如下合成路线:
该路线中使用的氧化剂容易使六元环开环,且氧化反应的条件苛刻,不易控制,后处理操作困难;所使用的硝化试剂易产生***,使用的硝酸可引起急性中毒、休克或肾功能衰竭等,使用过程中要非常小心才行,同时产生的废水易污染环境;使用的还原剂为铁粉之类的金属还原剂,按照该专利的实施例反复进行试验研究,发现该类催化剂特别容易中毒,存放时间稍长,催化反应效果就很差,硝基总反应不完,即使补加还原剂也不能使反应进行彻底;且反应后产生的废铁粉和酸水易污染环境。因此,该路线和工艺条件也极不适合工业化生产。
发明内容
针对上述技术问题,本发明的提供一种合成***的中间体化合物及其制备方法,使***的合成操作更简单,成本更低、条件更温和,适合于工业化生产。为解决这些技术难题,本发明提供如下技术方案:
一种合成***的中间体化合物II,其化学结构式如下:
以化合物I为原料一步反应直接合成中间体化合物II,具体工艺是将化合物I溶解于溶剂中,在-25~-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应,反应15-20h后,将体系温度升至室温,反应液用水洗涤,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相经干燥,浓缩,得化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮,中间体化合物II的合成方法如下:
优选地,上述反应所用氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯或三氧化铬中的一种或几种。
本发明的优选方案中所述的氧化剂为醋酸碘苯,本发明的氧化剂与叠氮化合物在-25~-15℃的条件下形成叠氮式络合物,尤其是以醋酸碘苯和叠氮化合物形成络合物C6H5I(OAc)2-(N3)n从而实现了烯烃的双官能团化反应得化合物II,为该方法的关键步骤。
本发明所述的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
作为优选的反应条件,本发明的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.5:1.2,反应温度为-20℃,反应时间为16h。
本发明所述的反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
本发明的又一技术方案是提供一种***的制备方法,步骤如下:
(2)与甲基化试剂反应,得到***/>上述步骤中,(1)将化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中,加热到50-70℃下反应10-15h,反应结束后,将上述反应液冷却至室温,加入水回流,减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物,萃取、洗涤、干燥,减压浓缩,得化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮;
(2)将化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中,加入溶剂2,室温下反应10-15h,反应结束后,加入饱和碳酸钠溶液,经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏,重结晶,得化合物IV。
所述还原剂为三芳基膦或三烷基膦,如三苯基膦、三甲基膦(本方法中有机磷试剂为还原剂,与叠氮化合物反应生成亚氨基磷烷进一步反应得化合物Ⅲ)。
甲基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的任意一种。作为优选方案中,所述的甲基化试剂为甲醛。
相对于WO2017208031A1公开的方法,本发明的化合物II的制备方法采用一步法,反应步骤缩短,收率更高,生产周期缩短,更适于工业化生产。在WO2017208031A1公开的方法中,从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ总反应步骤为四步,反应时间达到29小时,本方法中,从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ反应步骤优化为一步,反应时间减少到16小时,生产周期明显缩短。本方法中使用的药品明显减少,利于减少公司的生产成本。更重要的是一步反应的产率相对于四步反应的产率明显升高到71%。综合以3点,相对于WO2017208031A1公开的方法具有明显的优势,更具有应用前景。
相较于WO2017208031A1报道的四步反应的时间就达29小时,如果在加上后处理和产品纯化和干燥时间,生产周期就更长了。
利用本发明方法制备的化合物(II)产品质量得到大幅度提升,利用专利
WO2017208031A1实施例1制备的化合物(II),经HPLC检测,纯度只有84.11%,而利用本发明方法制备的化合物(II),HPLC纯度可达97%以上。同时,本发明方法制备的***,工业化程度高,产品的质量相对于现有技术也有很大的提高,不存在中间体杂质;工艺路线操作简单,成本低廉、条件温和。
附图说明
图1:实施例1化合物II的1H NMR谱图。
图2:实施例1化合物II的13C NMR谱图。
图3:实施例4化合物III的1H NMR谱图。
图4:实施例4化合物III的13C NMR谱图。
图5:实施例5化合物IV的1H NMR谱图。
图6:实施例5化合物IV的13C NMR谱图。
图7:实施例5化合物IV的HPLC谱图。
图8:CN201610871662.5中实施例1制备的本专利化合物IV的HPLC谱图。
图9:实施例1化合物II的HPLC图谱。
图10:专利WO2017208031A1公开的方法制备的本专利化合物II的HPLC图谱。
具体实施方式:
以下对本发明的优先实施例进行说明,此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明,不用于限定本发明。
实施例1:中间体化合物II:2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(1.92g)溶解于30mL二氯甲烷中,然后于-20℃加入PhI(OAc)2(3.86g)和TMSN3(1.75g),保持-20℃反应16h。反应完成后,将体系温度升至室温,反应液用水洗涤,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水Na2SO4干燥,浓缩后,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.78g,产率71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.76-1.80(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.41-2.44(m,2H),3.01-3.05(m,2H),7.34-7.48(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=17.18,23.10,24.87,41.87,119.48,127.07,128.76,130.59,130.74,131.85,139.22,202.45.
按照中国药典2015年版二部收载的方法对化合物(II)进行检测,对比专利WO2017208031A1实施例1制备得到的化合物(II),经HPLC检测,该专利中得到的化合物(II)的产品的纯度只有84.11%,而利用本发明方法制备的化合物(II),HPLC纯度可达97%,结果见图9、10。
实施例2:中间体化合物II:2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中,然后于-22℃加入亚碘酰苯(26.4g)和1-(叠氮基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(43.4g)保持-22℃反应17h。反应完成后,将体系温度升至室温,反应液用水洗涤,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水Na2SO4干燥,浓缩后,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(20.4g,产率82%)。
实施例3:中间体化合物II:2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中,然后于-18℃加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(58g)和1-(叠氮基)-3,3-双三氟甲基-1,3-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环(45.4g)保持-18℃反应13h。反应完成后,将体系温度升至室温,反应液用水洗涤,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水MgSO4干燥,浓缩后,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(21.6g,产率87%)。
实施例4:中间体化合物III:2-邻氯苯基-2-氨基环己酮的合成
将2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.5g,6mmol)和三苯基磷(1.9g,7.2mmol)溶于30mL四氢呋喃中,加热到65℃反应12h。反应结束后,将上述反应液冷却至室温,加入水3mL水回流3h,减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物,用30mL二氯甲烷萃取,依次用1M盐酸(15mL)、饱和的碳酸氢钠(15mL)、饱和氯化钠(15mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(1.28g,产率95%)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ=7.87-7.84(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,1H),2.77(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.34-2.30(s,3H),1.91-1.63(m,4H);13C NMR(100MHz,DMSO):δ=209.3,143.9,132.1,130.5,129.0,129.0,127.3,64.9,38.9,37.7,25.5,21.2.
实施例5:化合物IV:***的合成
将2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(0.90g,4.0mmol),37%的甲醛(390μL,5.0mmol),醋酸(27μL 4.0mmol,),氰基硼氢化钠(0.4g,6.0mmol)置于50mL反应瓶中,加入15mL甲醇,室温反应12h。反应结束后,加入10mL饱和碳酸钠溶液,然后用10mL***萃取3次,合并有机相,用10mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,丙酮重结晶,得白色固体***(0.86g,产率90%)。HPLC检测结果如图7所示,检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.60-7.58(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.27(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.15(s,1H),2.14(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.76(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=133.82,131.26,129.40,128.69,126.63,77.23,70.18,39.57,38.68,29.16,28.13,21.90.
实施例6CN201610871662.5中***的制备
按照专利CN201610871662.5实施例1的方法进行制备,得到***样品,进行HPLC检测,结果如图8所示,检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测,其中RT(保留时间)10.385min为中间体硝基物杂质(2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮)。从图7和图8的结果对比可以看出,本发明制得的***的质量比专利CN201610871662.5公开的方法制得的***质量高很多,且本发明未使用柱层析的方法进行产品纯化,操作更简便,节约了时间成本,避免的柱层析的大量溶剂对环境的污染,本发明的制备方法更适合于工业化生产。
Claims (8)
1.***的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中,加热到50-70℃下反应10-15h,反应结束后,将上述反应液冷却至室温,加入水回流,减压蒸馏除去溶剂1得粗产物,萃取、洗涤、干燥,减压浓缩,得2-邻氯苯基-2-氨基环己酮,
所述2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的制备方法是将化合物I溶解于溶剂中,在-25~-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应,反应15-20h后,将体系温度升至室温,反应液用水洗涤,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相经干燥,浓缩,得2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮,工艺路线如下:
(2)将2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中,加入溶剂2,室温下反应10-15h,反应结束后,加入饱和碳酸钠溶液,经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏,重结晶,得***。
2.根据权利要求1所述的***的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中还原剂为三苯基膦、或三甲基膦。
3.根据权利要求2所述的***的制备方法,其特征在于,2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂的摩尔比为1:1.0-1.5。
4.根据权利要求1所述的***的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中甲基化试剂选自甲醛、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的***的制备方法,其特征在于,2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠的摩尔比为5-10:3-6:3-6:5-8。
6.根据权利要求1所述的***的制备方法,其特征在于,所述的溶剂1选自四氢呋喃、二氯甲烷;所述的溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的***的制备方法,其特征在于,化合物I、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
8.根据权利要求1所述的***的制备方法,其特征在于,溶剂选自二氯甲烷、或四氢呋喃。
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