CN1515557A - 5位含有酯基的1,3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。即在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将取代的丙烯酰氯偶联到可溶性树脂上。在有机碱作用下，混合等当量的芳香醛和芳香肼盐酸盐得到的相应的腙，然后加入可溶性树脂支载的取代的丙烯酸酯和氧化剂，即以一锅法的成环反应获得树脂负载的5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉。在醇溶剂中，在相应的醇钠催化下，这些高聚物负载的吡唑啉从可溶性树脂上解离下来，以高产率和高纯度得到5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉，此类化合物可开发为药物、农药和感光材料，该方法合成简便快速、成本低廉，有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑啉及其合成方法，尤其涉及一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。
背景技术
吡唑啉是天然产物、感光材料、现代药物和农药中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在感光材料、医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而***地进行生物活性的筛选，确定构效关系。而5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉具有独特地生理活性，如何简便而高效地大批量合成此类化合物？可1，3-芳基取代的吡唑啉传统合成方法都是基于溶液相间的反应。溶液相间的反应例如，(a)文献Terahedron letters 1998，39，4887报道了氯代腙在碱存在下与烯烃的环加成反应；(b)synth.Comm.，1989，19，2799报道了腙被氯胺T氧化后与不同烯烃的反应；(c)Tetrahedron 1995，51，1631报道了重氮甲烷与不同烯烃制备3，4，5-三取代吡唑啉的反应。尽管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂贵的试剂，有些给出了不理想的产率，反应分多步进行，不能直接充分利用商业可用的原料；即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量高纯度的具有母体结构的不同化合物，却是费时的，几乎是不可能的。我们将注意力转移到1，3-芳基取代的吡唑啉的平行液相合成中，并希望利用一锅法的环化反应，能直接充分利用商业可用的原料快速建立这类化合物的分子库。
发明内容
本发明的目的是提供一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。
它的分子通式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5。
其液相合成方法是在室温，在有机碱作用下，混合等当量的芳香醛和芳香肼盐得到的相应的腙，在0--5℃下，然后加入可溶性树脂支载的取代的丙烯酸酯和氧化剂，在一定温度下即以一锅法的成环反应获得树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。经过简单的结晶、洗涤和干燥，这些高聚物负载的吡唑啉在醇溶剂中，在相应的醇钠催化下，这些高聚物负载的吡唑啉从可溶性树脂上解离下来，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。反应式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)腙溶液由等当量的含有相应基团的芳香醛和芳香肼盐在碱作用下缩合，不用纯化，就可以直接在环化反应中作为1，3-偶极子前体使用，使用一锅法可以方便快捷地产生大量环化产物。
2)由于树脂聚乙二醇的可溶性，反应是均相的，只要使用3-5当量的过量的1，3-偶极子，就能使反应产率大大地提高，高于溶液相和固相合成的产率。
3)使用温和的氧化剂可以得到区域专一的吡唑啉衍生物。
4)利用液相合成易分离的特点，大大简化了反应操作，只需要经过简单的结晶、洗涤，粗产物的纯度就能达到90％以上，足以达到生物活性筛选的纯度要求。
5)使用了廉价的可溶性树脂聚乙二醇，一些常用的碱和溶剂，合成成本低廉，有良好的应用前景；所使用的聚乙二醇在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇等能够良好地溶解，而在有机溶剂如***、异丙醇中基本不溶，利用此性质，经过简单的结晶、洗涤即达到提纯聚乙二醇支载的产物的目的。
6)投料和后处理都非常简单，而且类似，易于利用液相合成仪实现自动化。
具体实施方法
5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉的液相合成法的具体反应步骤如下：
1)取代的丙烯酸酯的树脂负载：在有机溶剂中，取代的丙烯酰氯，在碱存在和一定的温度条件下与可溶性树脂反应5-25小时，可将取代的丙烯酸酯负载在树脂上，推荐温度为0-35℃；其中可溶性树脂为平均分子量为3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量为3000-5000的单甲氧基保护的聚乙二醇(MeOPEG)。机溶剂包括二氯甲烷、氯仿。
2)一锅法合成树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉：在有机溶剂中，等当量的含有相应基团的芳香醛和芳香肼盐在一定温度下(20-80℃)，在碱作用下缩合反应0.5-3小时得到腙溶液，不用纯化，直接加入树脂负载的取代的丙烯酸酯和氧化剂，在一定温度下反应5-24小时，发生成环反应，经过简单的结晶和洗涤，得到树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；氧化剂为对甲基苯磺酰氯胺钠盐(氯胺T)、苯磺酰氯胺钠盐(氯胺B)；推荐使用氯胺T。有机溶剂包括甲醇、乙醇。环化反应温度为25-80℃。
3)树脂切割：在醇钠催化下，树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉在相应的醇溶剂中，在室温反应5-12小时，通过结晶、洗涤，高产率、高纯度地得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量；醇溶剂为甲醇、乙醇。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
步骤1：将15g分子量为4000的聚乙二醇(PEG4000)溶解在60ml二氯甲烷中，加入4.16ml三辛胺，冰浴冷却，缓慢滴加2.45ml丙烯酰氯2小时以上。滴加完毕，撤去冰浴，室温反应24小时。反应完毕，加入500ml无水***摇晃至溶液呈浑浊，冷冻30分钟，析出晶体，抽滤，用无水***洗涤三次，放入干燥器中，真空干燥过夜得到PEG4000支载的丙烯酸酯14.9g。
步骤2：氮气保护下，10ml小烧瓶中加入苯肼盐酸盐185mg，加入甲醇8ml，三辛胺0.5ml，加苯甲醛133mg，室温搅拌30分钟；然后依次加入281mg氯胺T和PEG4000支载的0.5g丙烯酸酯，控温在40℃，反应12小时。反应完毕，加无水***50ml，冷冻结晶。抽滤，用无水***洗三次。真空干燥过夜，即得纯净PEG4000支载的吡唑啉0.49g。
步骤3：氮气保护下，将上述PEG支载的吡唑啉0.49g放入10ml小烧瓶中，加入5mg甲醇钠和无水甲醇4ml，室温搅拌6小时。加入无水***40ml，冷却结晶，析出PEG4000，抽滤除去树脂PEG，滤液快速过硅胶短柱除去残余的PEG和甲醇钠，浓缩干，真空干燥过夜，得产物1-苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度93％，产率88％。
实施例2
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯；得到的产物为1-苯基-3-苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度100％，产率91％。
实施例3
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯；步骤2中结晶所用的溶剂是50ml异丙醇；步骤2中所加的芳香醛是对甲氧基苯甲醛164mg。得到的产物为1-苯基3-对甲氧基苯基5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度98％，产率90％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，3.27(d，J＝16.5Hz，1H)，3.69(d，J＝16.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，6.86(t，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.65(d，J＝7.0Hz，2H).
实施例4
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量为3000，步骤2中所加的芳香醛为对甲氧基苯甲醛164mg，芳香肼是对甲苯肼盐酸盐200mg。得到的产物为1-对甲苯基-3-对甲氧基苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度97％，产率85％。
实施例5
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量为5000，步骤2中所加的芳香醛是对甲氧基苯甲醛163mg，芳香肼是对氟苯肼盐酸盐204mg，环化温度为70℃。得到的产物为1-对氟苯基-3-对甲氧基苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度98％，产率81％。
实施例6
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量为5000，步骤2中所加的芳香肼是对甲苯肼盐酸盐200mg；步骤2中结晶所使用的溶剂是50ml的异丙醇。得到的产物为1-对甲苯基-3-苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度99％，产率87％。
实施例7
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的为3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用可溶性聚合物为平均分子量为5000的单甲氧基保护的聚乙二醇(MeOPEG)，步骤2中所加的芳香肼是对氟苯肼盐酸盐200mg。得到的产物为1-苯基-3-对氟苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。纯度100％，产率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.61(s，3H)，3.34(d，
J＝16Hz，1H)，3.75(d，J＝16Hz，1H)，3.79(s，3H)，7.06(t，2H)，7.05(m，2H)，7.40(m，3H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H).
Claims (8)
1.一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉，其特征在于它的分子通式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5； R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5。
2.一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉的液相合成方法，其特征在于在室温，在有机碱作用下，混合等当量的芳香醛和芳香肼盐得到的相应的腙，然后加入可溶性树脂支载的取代的丙烯酸酯和氧化剂，在一定温度下即以一锅法的成环反应获得树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；经过简单的结晶、洗涤和干燥，这些高聚物负载的吡唑啉在醇溶剂中，在相应的醇钠催化下，这些高聚物负载的吡唑啉从可溶性树脂上解离下来，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；反应式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5。
3.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的可溶性树脂为平均分子量为3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量为3000-5000的单甲氧基保护的聚乙二醇(MeOPEG)。
4.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的环化反应温度为25-80℃。
5.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的有机碱是二异丙基乙基胺，三乙胺，三丙胺，三辛胺；醛和肼盐为3-5当量；其中碱∶醛∶肼盐∶氧化剂＝1∶1∶1∶1。
6.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇。
7.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量，醇溶剂包括甲醇、乙醇。
8.根据权利要求2所述的一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所说的氧化剂为对甲基苯磺酰氯胺钠盐(氯胺T)、苯磺酰氯胺钠盐(氯胺B)。
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