CN107129515B - 一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法 - Google Patents

一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明由丙醛1与Evans手性助剂2为起始原料，经过Evans Aldol，丙二酸单甲酯钾盐条件，BEt3/NaBH4还原，对甲氧基苯甲醛二甲缩醛保护，DIBAL‑H还原，Mukaiyama Aldol等过程合成片段9，然后经过MOMCl保护，脱对甲氧基苯甲醛二甲缩醛保护等过程合成片段11，与碳酸钾构建四氢吡喃环，得到化合物12，12经过水解，Yamaguchi反应，脱MOM保护等过程合成片段15，15与化合物16进行糖苷化得到产物Cyanolide A类似物。本发明关键步骤采用Ti(O‑i‑Pr)2Cl2催化的Mukaiyama羟醛反应，产物收率较高，立体选择性控制好。

Description

一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法
技术领域
本发明涉及一种对天然产物Cyanolide A类似物立体选择性合成的新方法，详细是由丙醛1与Evans助剂2为起始原料，以Ti(O-i-Pr)2Cl2催化的Mukaiyama羟醛反应完成构建羟基手性为关键步等一系列反应来合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法。
背景技术
Cyanolide A是2010年Gerwick小组从巴布亚新几内亚的一种林氏藻属中提取的具有灭螺活性的天然产物。Cyanolide A是一类二聚的糖苷类大环内酯，拥有一个C2对称轴的结构，中心一个16元的大环内酯稠合了两个四氢吡喃环和两个木糖型的底物。由于Cyanolide A的灭螺活性对于人类健康起着关键作用，而且作为一种有效的且具有选择性的灭螺试剂在根除地方性的寄生感染的血吸虫病疾病方面有巨大的潜力，因此其合成引起了许多化学家的兴趣。Cyanolide A的化学结构如下：
Figure BDA0001261273260000011
目前报道的对于天然产物Cyanolide A的立体选择性合成报道的方法有很多种，主要代表有：①Jiyong Hong等人于2010年发表在Organic Letters上题为Totalsynthesis of Cyanolide A and confirmation of its absolute configuration的学术论文。②D.Srinivasa Reddy等人于2011年发表在The Journal of Organic Chemistry上题为Synthesis of molluscicidal agent Cyanolide A macrolactone from D-(-)-Pantolactone的学术论文。③Srihari Pabbaraja等人于2011年发表在The Journal ofOrganic Chemistry上题为Formal total synthesis of Cyanolide A的学术论文。④Scott D.Rychnovsky等人于2011年发表在Journal of the American Chemical Society上题为Total synthesis of the Cyanolide A aglycon的学术论文。⑤MichaelP.Jennings等人于2011年发表在The Journal of Organic Chemistry上题为A formalsynthesis of(-)-Cyanolide A featuring a stereoselective mukaiyama aldolreaction and oxocarbenium reduction的学术论文。⑥Michael J.Krische等人于2013年发表在Angewandte Communications上题为Total synthesis of Cyanolide A in theabsence of protecting groups,chiral auxiliaries,or premetalated carbonnucleophiles的学术论文等文献报道。仔细分析对比不难发现，已报道的关于天然产物Cyanolide A的路线设计和合成方法，多是采用有机合成中经典的常规反应，且其合成路线在设计时或多或少都存在着合成路线较长，反应收率低，立体选择性等问题。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在的合成成本昂贵，产率低等问题，提供了一种全新的天然产物Cyanolide A类似物的合成方法。
为实现上述目的，本发明所设计的天然产物Cyanolide A类似物的合成方法，其特别之处在于：利用手性助剂Evans、BEt3/NaBH4、Ti(O-i-Pr)2Cl2催化的Mukaiyama羟醛反应控制反应过程中生成的羟基的手性，从而得到单一的Cyanolide A类似物，且路线中利用的是常规的化学试剂。
天然产物Cyanolide A类似物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)由式1化合物和式2化合物经Evans Aldol反应得到式3化合物后，在钾盐的条件下脱掉Evans前体得到式4化合物；
2)式4化合物在BEt3/NaBH4条件下立体选择性还原得到式5化合物，式5化合物经1，3-二羟基保护得到式7化合物，式7化合物在DIBAL-H的条件下还原得到式8化合物；
3)式8化合物经过Mukaiyama羟醛反应得到式9化合物，式9化合物用MOM保护得到式10化合物，式10化合物在对甲苯磺酸条件下脱除1，3-二羟基保护得到式11化合物；
4)式11化合物在K2CO3催化条件下构建四氢吡喃环得到式12化合物，式12化合物在氢氧化锂条件下水解得到式13化合物；
5)式13化合物经过Yamaguchi内酯化反应得到式14化合物，式14化合物在四氟硼酸锂条件下脱MOM保护得到式15化合物，式15化合物与式16化合 物进行糖苷化得到天然产物Cyanolide A类似物。
反应式如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001362978400000031
本发明的有益效果在于：
1、本发明的合成方法与已知方法相比，具有合成路线新颖，实现理论得到Cyanolide A类似物的单一选择性合成，操作简便，产品收率高，原料和试剂廉价易得等优点。
2、本发明的合成方法与已有方法相比，产率有明显提高，大幅降低了生产成本。
3、本发明的合成路线设计简单合理，操作工艺简便，反应条件温和。
具体实施方式
为了使本发明更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：式3化合物的合成
在氮气保护下，将手性助剂式2(1.19g,4.75mmol)溶于31ml干燥的二氯甲烷中，然后将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，缓慢滴加1.04ml四氯化钛。在0℃下搅拌5min，将1.65ml DIPEA(二异丙基乙基胺)溶于3ml干燥的二氯甲烷后加入反应体系。随后将反应体系移到-78℃下，反应30min后，逐滴加入丙醛式1(1ml,14.25mmol)的干燥的二氯甲烷(9ml)溶液，反应体系继续在-78℃条件下反应3h。TLC(薄层色谱)检测反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭后将反应体系移至室温，待溶液温度升至室温后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式3化合物0.94g,收率67％。
实施例2：式4化合物的合成
在氮气保护下，将原料式3(2.8297g,9.14mmol)溶于36.56ml干燥的四氢呋喃中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，然后加入丙二酸单甲酯钾盐(2.85g,18.28mmol)，咪唑(1.24g,18.28mmol)和无水氯化镁(1.74g,18.28mmol)，反应体系在室温下反应44h，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式4化合物1.2106g,收率76％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.99(s,1H),3.72(s,3H),3.48(s,2H),2.78-2.75(m,1H),2.74-2.59(m,2H),1.57-1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.48, 167.42,68.87,52.35,49.63,49.25,29.40,9.70；HRMS(ESI):m/z calcdfor C8H14O4Na[M+Na]+197.0784,found 197.0784。
实施例3：式5化合物的合成
在氮气保护下，将原料式4(414.4mg,2.38mmol)溶于14ml干燥的四氢呋喃中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，然后逐滴加入7.14ml三乙基硼，三乙基硼滴加完后再逐滴加入7.2ml精制的甲醇，继续反应1h。随后将反应体系移到-78℃下，加入269.99mgNaBH4，该温度下搅拌1小时，TLC检测至反应完全结束。用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物。然后加入15ml的乙酸乙酯溶解，逐滴加入3％的过氧化氢溶液20mL，TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式5化合物310.9mg,收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.24(m,1H),3.89(s,1H),3.83-3.77(m,1H),3.70(s,3H),3.34(s,1H),2.50-2.48(m,2H),1.61-1.41(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08,73.73,69.25,51.97,41.93,41.77,30.76,9.79；HRMS(ESI):m/z calcd forC8H16O4Na[M+Na]+199.0941,found 199.0941。
实施例4：式7化合物的合成
在氮气保护下，将原料式5(1.64g,9.3mmol)溶于46.5ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，逐滴加入6.34ml对甲氧基苯甲醛二甲缩醛，然后加入160.15mg对甲苯磺酸。TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式7化合物2.402g,收率88％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.51(s,1H),4.31-4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.74-3.72(m,1H),3.69(s,3H),2.75-2.48(m,2H),1.72-1.35(m,4H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.20,158.81,130.24,126.36,112.50,99.51,76.81,72.08,54.23,50.63,39.80,35.06,27.75,8.43；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H22O5Na[M+Na]+317.1359,found 317.1358。
实施例5：式8化合物的合成
在氮气保护下，将原料式7(1.7655g,6.002mmol)溶于120ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系置于-78℃降温至-78℃，逐滴加入4.8ml二异丁基氢化铝的1M己烷溶液(即二异丁基氢化铝在己烷中的浓度为1mol/L)。TLC检测反应完全后，缓慢滴加12ml甲醇并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入饱和的酒石酸钠溶液12ml，移到室温下搅拌至溶液恢复室温。然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到无色粘稠状式8化合物0.9627g,收率92％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.84(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.52(s,1H),4.40-4.34(m,1H),3.79(s,3H),3.76-3.73(m,1H),2.82-2.57(m,2H),1.73-1.39(m,4H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.56,158.93,130.08,126.38,112.61,99.67,76.93,70.88,54.32,48.50,35.22,27.77,8.45；HRMS(ESI):m/z calcd forC15H20O4Na[M+Na]+287.1254,found 287.1255。
实施例6：式9化合物的合成
在氮气保护下，将二氯二异丙醇钛(7.3ml,14.58mmol)溶于49ml精制的甲苯中，将反应体系置于-78℃降温至-78℃，将原料式8(2.57g,9.72mmol)溶于21ml精制的甲苯中滴加至反应体系。10min后将化合物式6(6.7g,38.88mmol)
溶于12ml精制的甲苯中滴加至反应体系，30min后TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式9化合物2.126g,收率60％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(t,J＝8.7Hz,2H),6.99(dt,J＝15.1,7.4Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),5.90(d,J＝15.7Hz,1H),5.48(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H),4.10(ddd,J＝23.5,12.9,5.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.72(s,4H),2.38(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H),1.78-1.43(m,6H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.71,159.93,159.86,145.35,131.20,127.28,123.41,113.60,100.66,74.05,70.24,66.92,55.28,51.45,41.96,40.35,36.09,28.77,9.45；HRMS(ESI):m/z calcd for C20H28O6Na[M+Na]+387.1778,found 387.1778。
实施例7：式10化合物的合成
在氮气保护下，将原料式9(1.3097g,3.59mmol)溶于12.4ml干燥的二氯甲 烷中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，逐滴加入3.13mlN,N-二异丙基乙基胺和0.8ml氯甲基甲醚，然后在室温下反应12h。TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式10化合物1.233g,收率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.04-6.93(m,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.88(dd,J＝15.7,5.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.74-4.61(m,2H),4.09(td,J＝9.5,5.1Hz,1H),4.04-3.90(m,1H),3.78(s,3H),3.70(s,4H),3.37(d,J＝5.2Hz,3H),2.62-2.33(m,2H),1.73-1.28(m,6H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.62,159.73,145.02,131.46,127.19,123.44,113.53,100.23,96.10,73.48,72.92,72.42,55.69,55.25,51.39,37.99,36.85,28.80,9.46；HRMS(ESI):m/z calcd for C22H32O7Na[M+Na]+431.2040,found 431.2041。
实施例8：式11化合物的合成
在氮气保护下，将原料式10(305.2mg,0.75mmol)溶于3.75ml精制的甲醇中，将反应体系置于-20℃降温至-20℃，加入对甲苯磺酸(508.7mg,3.0mmol)继续反应2h。TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式11化合物130.162mg,收率60％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(dt,J＝15.2,7.5Hz,1H),5.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.73-4.59(m,2H),4.12-4.01(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.71(s,3H),3.39(s,3H),2.52-2.38(m,2H),1.64-1.38(m,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ166.60,144.66,123.60,96.59,74.10,74.05,68.99,55.88,51.44,42.51,37.97,30.68,9.61；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H26O6Na[M+Na]+313.1622,found313.1619。
实施例9：式12化合物的合成
在氮气保护下，将原料式11(178.9mg,0.616mmol)溶于6ml精制的甲苯中，将反应体系置于140℃条件下加热回流，然后加入碳酸钾(425.79mg,3.08mmol)继续反应12h。TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸 馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式12化合物118.074mg,收率66％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.69(s,3H),3.66-3.57(m,1H),3.36(s,3H),2.62-2.40(m,2H),1.57(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H),1.54-1.37(m,2H),1.35-1.20(m,4H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H26O6Na[M+Na]+313.1622,found 313.1619。
实施例10：式13化合物的合成
在氮气保护下，将原料式13(51mg,0.18mmol)溶于1.8ml四氢呋喃：甲醇：水(体积比2：1：1)的溶液中，然后加入氢氧化锂(29.48mg,0.72ml)，室温下反应20h。然后将溶剂旋干，加水溶解，用正戊烷萃取，合并水相，用1.0N的盐酸调pH＝2.0，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式13化合物43.71mg，收率90％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.71(s,2H),3.90(d,J＝8.5Hz,2H),3.83-3.73(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.39(s,3H),2.63-2.42(m,2H),1.67(dd,J＝18.9,8.9Hz,2H),1.60-1.43(m,2H),1.39-1.24(m,4H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H24O6Na[M+Na]+299.1465,found 299.1465。
实施例11：式14化合物的合成
在氮气保护下，将原料式13(48.4mg,0.175mmol)溶于0.875ml四氢呋喃中，然后逐滴加入三乙胺(36.6μl，0.2625mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(4136.6μl，0.2625mmol)，室温下反应3h。将4-二甲氨基吡啶(106.9mg，0.2625mmol)溶于35ml甲苯中加热回流，然后在上述反应体系中逐滴加入8.75ml甲苯，反应12h。TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式14化合物36.195mg，收率40％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.83(ddd,J＝22.3,18.9,7.0Hz,2H),4.59(s,4H),4.25-3.36(m,6H),3.29(t,J＝6.8Hz,3H),2.52-2.11(m,4H),1.92-1.05(m,16H),0.78(dd,J＝11.6,5.8Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd forC26H44O10Na[M+Na]+539.2827,found 539.2823。
实施例12：式15化合物的合成
在氮气保护下，将原料式14(146.5mg,0.28mmol)溶于5.7ml乙腈：水(体 积比204：1)的溶液中，逐滴加入1.42ml 1.0M的四氟硼酸锂乙腈溶液，然后将反应体系加热到70℃，反应1h。TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式15化合物77mg，收率63％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.08-4.85(m,2H),4.04-3.60(m,4H),3.46(t,J＝8.6Hz,2H),2.62-2.24(m,4H),2.06-1.37(m,16H),0.85(t,J＝7.0Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcdfor C22H36O8Na[M+Na]+451.2302,found 451.2305。
实施例13：化合物Cyanolide A类似物的合成
在氮气保护下，将化合物式16(166.33mg,0.5mmol)，化合物式15(77mg，0.18mmol)和
Figure BDA0001261273260000091
分子筛溶于2.25ml精制的二氯甲烷中，室温下反应30min后，将反应体系移到-78℃降温至-78℃，逐滴加入三氟化硼***(4.5μl，0.04mmol)，然后升温至-40℃继续反应2h。然后将反应体系升温至室温，继续反应30min，TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到Cyanolide A类似物15.356mg，收率11％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11-4.80(m,2H),4.39-4.18(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.84-3.32(m,24H),3.23(d,J＝5.4Hz,2H),3.07(dd,J＝13.8,8.0Hz,4H),3.02-2.64(m,2H),2.63-2.22(m,4H),2.13-1.68(m,10H),1.67-1.45(m,6H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C38H64O16Na[M+Na]+799.4087,found 799.4088。
本发明合成的Cyanolide A类似物化学结构式如下：
Figure BDA0001261273260000092
本发明所述过氧化氢溶液的浓度为质量浓度。
本发明所述精制的甲醇、精制的甲苯、精制的二氯甲烷，指的是100％的甲醇纯品、100％的甲苯纯品、100％的二氯甲烷纯品。

Claims (1)

1.一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法，其特征在于：Cyanolide A类似物化学结构式如下：
Figure FDA0002800428840000011
合成路线如下：
Figure FDA0002800428840000021
(1)式3化合物的合成
在氮气保护下，将1.19g即4.75mmol的手性助剂式2溶于31ml干燥的二氯甲烷中，然后将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，缓慢滴加1.04ml四氯化钛；在0℃下搅拌5min，将1.65ml二异丙基乙基胺溶于3ml干燥的二氯甲烷后加入反应体系；随后将反应体系移到-78℃下，反应30min后，逐滴加入1ml即14.25mmol丙醛式1的9ml干燥二氯甲烷的溶液，反应体系继续在-78℃条件下反应3h，TLC检测反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭后将反应体系移至室温，待溶液温度升至室温后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式3化合物0.94g，收率67％；
(2)式4化合物的合成
在氮气保护下，将2.8297g即9.14mmol的原料式3溶于36.56ml干燥的四氢呋喃中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，然后加入2.85g即18.28mmol的丙二酸单甲酯钾盐、1.24g即18.28mmol的咪唑和1.74g即18.28mmol的无水氯化镁，反应体系在室温下反应44h，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式4化合物1.2106g，收率76％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.99(s，1H)，3.72(s,3H)，3.48(s,2H)，2.78-2.75(m,1H)，2.74-2.59(m,2H)，1.57-1.40(m,2H)，0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.48，167.42，68.87，52.35，49.63，49.25，29.40，9.70；HRMS(ESI):m/z calcd forC8H14O4Na[M+Na]+197.0784，found 197.0784；
(3)式5化合物的合成
在氮气保护下，将414.4mg即2.38mmol的原料式4溶于14ml干燥的四氢呋喃中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，然后逐滴加入7.14ml三乙基硼，三乙基硼滴加完后再逐滴加入7.2ml精制的甲醇，继续反应1h；随后将反应体系移到-78℃下，加入269.99mgNaBH4，该温度下搅拌1小时，TLC检测至反应完全结束；用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物，然后加入15ml的乙酸乙酯溶解，逐滴加入3％的过氧化氢溶液20mL，TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式5化合物310.9mg，收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.24(m,1H)，3.89(s,1H)，3.83-3.77(m,1H)，3.70(s,3H)，3.34(s,1H)，2.50-2.48(m,2H)，1.61-1.41(m,4H)，0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08，73.73，69.25，51.97，41.93，41.77，30.76，9.79；HRMS(ESI):m/z calcd forC8H16O4Na[M+Na]+199.0941，found 199.0941；
(4)式7化合物的合成
在氮气保护下，将1.64g即9.3mmol的原料式5溶于46.5ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，逐滴加入6.34ml对甲氧基苯甲醛二甲缩醛式6，然后加入160.15mg对甲苯磺酸；TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式7化合物2.402g，收率88％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H)，6.87(d,J＝8.6Hz,2H)，5.51(s,1H)，4.31-4.26(m,1H)，3.76(s,3H)，3.74-3.72(m,1H)，3.69(s,3H)，2.75-2.48(m,2H)，1.72-1.35(m,4H)，0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ170.20，158.81，130.24，126.36，112.50，99.51，76.81，72.08，54.23，50.63，39.80，35.06，27.75，8.43；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H22O5Na[M+Na]+317.1359，found 317.1358；
(5)式8化合物的合成
在氮气保护下，将1.7655g即6.002mmol的原料式7溶于120ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系置于-78℃降温至-78℃，逐滴加入4.8ml二异丁基氢化铝的1M己烷溶液，TLC检测反应完全后，缓慢滴加12ml甲醇并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入饱和的酒石酸钠溶液12ml，移到室温下搅拌至溶液恢复室温，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到无色粘稠状式8化合物0.9627g，收率92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.84(s,1H)，7.41(d,J＝8.6Hz,2H)，6.88(d,J＝8.6Hz,2H)，5.52(s,1H)，4.40-4.34(m,1H)，3.79(s,3H)，3.76-3.73(m,1H)，2.82-2.57(m,2H)，1.73-1.39(m,4H)，0.99(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ199.56，158.93，130.08，126.38，112.61，99.67，76.93，70.88，54.32，48.50，35.22，27.77，8.45；HRMS(ESI):m/z calcd for C15H20O4Na[M+Na]+287.1254，found 287.1255；
(6)式9化合物的合成
在氮气保护下，将7.3ml即14.58mmol的二氯二异丙醇钛溶于49ml精制的甲苯中，将反应体系置于-78℃降温至-78℃，将2.57g即9.72mmol的原料式8溶于21ml精制的甲苯中滴加至反应体系；10min后将6.7g即38.88mmol的
Figure FDA0002800428840000051
溶于12ml精制的甲苯中滴加至反应体系，30min后TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式9化合物2.126g，收率60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38(t,J＝8.7Hz,2H)，6.99(dt,J＝15.1,7.4Hz,1H)，6.90-6.83(m,2H)，5.90(d,J＝15.7Hz,1H)，5.48(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H)，4.10(ddd,J＝23.5,12.9,5.3Hz,2H)，3.79(s,3H)，3.72(s,4H)，2.38(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H)，1.78-1.43(m,6H)，0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ166.71，159.93，159.86，145.35，131.20，127.28，123.41，113.60，100.66，74.05，70.24，66.92，55.28，51.45，41.96，40.35，36.09，28.77，9.45；HRMS(ESI):m/z calcdforC20H28O6Na[M+Na]+387.1778，found 387.1778；
(7)式10化合物的合成
在氮气保护下，将1.3097g即3.59mmol的原料式9溶于12.4ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系置于冰水混合物中降温至0℃，逐滴加入3.13mlN,N-二异丙基乙基胺和0.8ml氯甲基甲醚，然后在室温下反应12h；TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式10化合物1.35g，收率92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H)，7.04-6.93(m,1H)，6.87(d,J＝8.7Hz,2H)，5.88(dd,J＝15.7,5.6Hz,1H)，5.45(s,1H)，4.74-4.61(m,2H)，4.09(td,J＝9.5,5.1Hz,1H)，4.04-3.90(m,1H)，3.78(s,3H)，3.70(s,4H)，3.37(d,J＝5.2Hz,3H)，2.62-2.33(m,2H)，1.73-1.28(m,6H)，0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.62，159.73，145.02，131.46，127.19，123.44，113.53，100.23，96.10，73.48，72.92，72.42，55.69，55.25，51.39，37.99，36.85，28.80，9.46；HRMS(ESI):m/z calcd for C22H32O7Na[M+Na]+431.2040，found 431.2041；
(8)式11化合物的合成
在氮气保护下，将305.2mg即0.75mmol的原料式10溶于3.75ml精制的甲醇中，将反应体系置于-20℃降温至-20℃，加入508.7mg即3.0mmol的对甲苯磺酸继续反应2h；TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式11化合物130.162mg，收率60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.92(dt,J＝15.2,7.5Hz,1H)，5.87(d,J＝15.6Hz,1H)，4.73-4.59(m,2H)，4.12-4.01(m,1H)，3.99-3.89(m,1H)，3.81-3.74(m,1H)，3.71(s,3H)，3.39(s,3H)，2.52-2.38(m,2H)，1.64-1.38(m,6H)，0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)：δ166.60，144.66，123.60，96.59，74.10，74.05，68.99，55.88，51.44，42.51，37.97，30.68，9.61；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H26O6Na[M+Na]+313.1622，found313.1619；
(9)式12化合物的合成
在氮气保护下，将178.9mg即0.616mmol的原料式11溶于6ml精制的甲苯中，将反应体系置于140℃条件下加热回流，然后加入425.79mg即3.08mmol的碳酸钾继续反应12h；TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到粗产物后经过硅胶柱层析分离提纯得到黄色粘稠状式12化合物118.074mg，收率66％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68(s,2H)，3.88-3.79(m,1H)，3.79-3.70(m,2H)，3.69(s,3H)，3.66-3.57(m,1H)，3.36(s,3H)，2.62-2.40(m,2H)，1.57(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H)，1.54-1.37(m,2H)，1.35-1.20(m,4H)，0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H26O6Na[M+Na]+313.1622，found 313.1619；
(10)式13化合物的合成
在氮气保护下，将51mg即0.18mmol的原料式12溶于1.8ml的四氢呋喃：甲醇：水体积比2：1：1的溶液中，然后加入29.48mg的一水氢氧化锂，室温下反应20h，然后将溶剂旋干，加水溶解，用正戊烷萃取，合并水相，用1.0N的盐酸调pH＝2.0，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式13化合物43.71mg，收率90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.71(s,2H)，3.90(d,J＝8.5Hz,2H)，3.83-3.73(m,1H)，3.73-3.63(m,1H)，3.39(s,3H)，2.63-2.42(m,2H)，1.67(dd,J＝18.9,8.9Hz,2H)，1.60-1.43(m,2H)，1.39-1.24(m,4H)，0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H24O6Na[M+Na]+299.1465，found 299.1465；
(11)式14化合物的合成
在氮气保护下，将48.4mg即0.175mmol的原料式13溶于0.875ml四氢呋喃中，然后逐滴加入36.6μl即0.2625mmol的三乙胺和4136.6μl即0.2625mmol的2,4,6-三氯苯甲酰氯，室温下反应3h；将106.9mg即0.2625mmol的4-二甲氨基吡啶溶于35ml甲苯中加热至125℃回流，然后在上述反应体系中逐滴加入8.75ml甲苯，反应12h；TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式14化合物36.195mg，收率40％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.83(ddd,J＝22.3,18.9,7.0Hz,2H)，4.59(s,4H)，4.25-3.36(m,6H)，3.29(t,J＝6.8Hz,3H)，2.52-2.11(m,4H)，1.92-1.05(m,16H)，0.78(dd,J＝11.6,5.8Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd forC26H44O10Na[M+Na]+539.2827，found 539.2823；
(12)式15化合物的合成
在氮气保护下，将146.5mg即0.28mmol的原料式14溶于5.7ml的乙腈：水体积比204：1的溶液中，逐滴加入1.42ml 1.0M的四氟硼酸锂乙腈溶液，然后将反应体系加热到70℃，反应1h；TLC检测反应完全后，将反应体系降温至室温，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到式15化合物77mg，收率63％；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.08-4.85(m,2H)，4.04-3.60(m,4H)，3.46(t,J＝8.6Hz,2H)，2.62-2.24(m,4H)，2.06-1.37(m,16H)，0.85(t,J＝7.0Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd forC22H36O8Na[M+Na]+451.2302，found 451.2305；
(13)化合物Cyanolide A类似物的合成
在氮气保护下，将166.33mg即0.5mmol的化合物式16、77mg即0.18mmol的化合物式15和
Figure FDA0002800428840000071
分子筛溶于2.25ml精制的二氯甲烷中，室温下反应30min后，将反应体系移到-78℃降温至-78℃，逐滴加入4.5μl即0.04mmol的三氟化硼***，然后升温至-40℃继续反应2h；然后将反应体系升温至室温，继续反应30min，TLC检测反应完全后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥处理，过滤，减压蒸馏得到Cyanolide A类似物15.356mg，收率11％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11-4.80(m,2H)，4.39-4.18(m,2H)，4.03-3.86(m,2H)，3.84-3.32(m,24H)，3.23(d,J＝5.4Hz,2H)，3.07(dd,J＝13.8,8.0Hz,4H)，3.02-2.64(m,2H)，2.63-2.22(m,4H)，2.13-1.68(m,10H)，1.67-1.45(m,6H)，0.84(t,J＝7.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C38H64O16Na[M+Na]+799.4087，found 799.4088。
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