JPH07309834A - 鏡像体的に純粋なジアリールプロリノールの製造方法 - Google Patents
鏡像体的に純粋なジアリールプロリノールの製造方法Info
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- JPH07309834A JPH07309834A JP7136168A JP13616895A JPH07309834A JP H07309834 A JPH07309834 A JP H07309834A JP 7136168 A JP7136168 A JP 7136168A JP 13616895 A JP13616895 A JP 13616895A JP H07309834 A JPH07309834 A JP H07309834A
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】産業的規模の経済的且つ安全な、鏡像体的に純
粋なジアリールプロリノールの製造方法を提供する。 【構成】（ａ）Ｄ−又はＬ−プロリンを不活性溶媒に溶
解させ、塩化ベンジルと高温で反応させ、冷後水と混合
し抽出溶媒で抽出して単離し、（ｂ）不活性気体雰囲気
下に不活性溶媒に溶解させ、アリールグリニアール化合
物と高温で反応させ、冷後酸の薄い溶液と混合しｐＨを
調節し、有機溶媒で抽出してジアリールプロリノール誘
導体を単離し、（ｃ）アルコールに溶解し、触媒存在下
に加圧下で水素と反応させ、反応媒質の除去後、保護基
の脱離したプロリノール誘導体を溶媒に溶解させ、濾過
し濾液を酸の水溶液と混合し、生じる塩を単離し、
（ｄ）不活性溶媒に懸濁させ、相分離が起こるまで水と
混合し、塩基溶液によりｐＨを調節し、遊離したプロリ
ノール誘導体を抽出する方法。
粋なジアリールプロリノールの製造方法を提供する。 【構成】（ａ）Ｄ−又はＬ−プロリンを不活性溶媒に溶
解させ、塩化ベンジルと高温で反応させ、冷後水と混合
し抽出溶媒で抽出して単離し、（ｂ）不活性気体雰囲気
下に不活性溶媒に溶解させ、アリールグリニアール化合
物と高温で反応させ、冷後酸の薄い溶液と混合しｐＨを
調節し、有機溶媒で抽出してジアリールプロリノール誘
導体を単離し、（ｃ）アルコールに溶解し、触媒存在下
に加圧下で水素と反応させ、反応媒質の除去後、保護基
の脱離したプロリノール誘導体を溶媒に溶解させ、濾過
し濾液を酸の水溶液と混合し、生じる塩を単離し、
（ｄ）不活性溶媒に懸濁させ、相分離が起こるまで水と
混合し、塩基溶液によりｐＨを調節し、遊離したプロリ
ノール誘導体を抽出する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、プロリンから出発して
鏡像体的に純粋なジアリールプロリノール特に（Ｒ）−
（＋）−又は（Ｓ）−（−）−２−（ジフェニルヒドロ
キシメチル）−ピロリジン〔すなわち、（Ｒ）−（＋）
−又は（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−（２−ピ
ロリジニル）−メタノール〕を製造するための方法に関
する。
鏡像体的に純粋なジアリールプロリノール特に（Ｒ）−
（＋）−又は（Ｓ）−（−）−２−（ジフェニルヒドロ
キシメチル）−ピロリジン〔すなわち、（Ｒ）−（＋）
−又は（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−（２−ピ
ロリジニル）−メタノール〕を製造するための方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ジアリ
ールプロリノール、特にジフェニルプロリノール、そし
て特にジ−２−ナフチルプロリノール〔Tetrahedron Le
tt. 31, 601 (1990)〕は、プロキラルなケトンの鏡像体
選択的な還元のためのキラルな触媒として用いられる。
それらは産業的規模の還元において使用することができ
る。
ールプロリノール、特にジフェニルプロリノール、そし
て特にジ−２−ナフチルプロリノール〔Tetrahedron Le
tt. 31, 601 (1990)〕は、プロキラルなケトンの鏡像体
選択的な還元のためのキラルな触媒として用いられる。
それらは産業的規模の還元において使用することができ
る。
【０００３】実際の還元剤は、対応するオキサザボラリ
ジン（oxazaboralidine)であるが、それらは、ジアリー
ルプロリノールを適当なボランと反応させることによっ
て得られる。
ジン（oxazaboralidine)であるが、それらは、ジアリー
ルプロリノールを適当なボランと反応させることによっ
て得られる。
【０００４】プロキラルなケトンの鏡像体選択的な還元
においてオキサザボラリジンを使用することの可能性の
発見は、この群の化合物に相当な利益をもたらした〔G.
J. Quallich and T.M. Woodall, Synlett. 929 (1993)
〕。
においてオキサザボラリジンを使用することの可能性の
発見は、この群の化合物に相当な利益をもたらした〔G.
J. Quallich and T.M. Woodall, Synlett. 929 (1993)
〕。
【０００５】特に過去20年間において、これらの化合物
を合成する多数の方法が発表されている。主要な中間生
成物は、ジアリールプロリノールである。上述のように
最終のステップのみが該所望のボランとの反応を含む。
を合成する多数の方法が発表されている。主要な中間生
成物は、ジアリールプロリノールである。上述のように
最終のステップのみが該所望のボランとの反応を含む。
【０００６】こうして、例えば（Ｓ）−１，１−ジフェ
ニルプロリノールを製造するための非常に多くの異なっ
た方法が知られている。例えば、フランス特許第976435
号は、１−プロリンのエチルエステルを臭化フェニルマ
グネシウムと反応させて対応するα−ピロリジニルジフ
ェニルカルビノールを形成するものである方法を開示し
ている。この方法による生成物の収率は、しかしなが
ら、かなり低い。
ニルプロリノールを製造するための非常に多くの異なっ
た方法が知られている。例えば、フランス特許第976435
号は、１−プロリンのエチルエステルを臭化フェニルマ
グネシウムと反応させて対応するα−ピロリジニルジフ
ェニルカルビノールを形成するものである方法を開示し
ている。この方法による生成物の収率は、しかしなが
ら、かなり低い。
【０００７】加えて、D. Enders 等は、最初にピロリジ
ンが亜硝酸エチルによって対応するＮ−ニトロサミンへ
と変換され、それが、ジイソプロピルアミドによる脱プ
ロトン化及びベンゾフェノンとの反応に続いてニトロソ
保護基の還元的切断の後、所望の２−（ジフェニルヒド
ロキシメチル）ピロリジンをラセミ混合物の形で与える
ものである方法を記述している〔D. Enders, R. Piete
r, B. Renger and D. Seebach, Org. Syn. 58: 113 (19
78)〕。ラセミ混合物が生成されるという欠点は別にし
ても、Ｎ−ニトロソピロリジンがこの工程の中間体であ
りこの化合物は動物試験で癌を発生させることが知られ
ている。
ンが亜硝酸エチルによって対応するＮ−ニトロサミンへ
と変換され、それが、ジイソプロピルアミドによる脱プ
ロトン化及びベンゾフェノンとの反応に続いてニトロソ
保護基の還元的切断の後、所望の２−（ジフェニルヒド
ロキシメチル）ピロリジンをラセミ混合物の形で与える
ものである方法を記述している〔D. Enders, R. Piete
r, B. Renger and D. Seebach, Org. Syn. 58: 113 (19
78)〕。ラセミ混合物が生成されるという欠点は別にし
ても、Ｎ−ニトロソピロリジンがこの工程の中間体であ
りこの化合物は動物試験で癌を発生させることが知られ
ている。
【０００８】他の方法が特にCorey 等〔J. Am. Chem. S
oc. 109:7926 (1987).〕、Kapfhammer等〔Hoppe-Seyler
s Zeit. Physiol. Chem. 223: 43 (1933).〕及びドイツ
出願公開第3609152 号に記述されている。
oc. 109:7926 (1987).〕、Kapfhammer等〔Hoppe-Seyler
s Zeit. Physiol. Chem. 223: 43 (1933).〕及びドイツ
出願公開第3609152 号に記述されている。
【０００９】加えて、E. J. Corey 〔J. Am. Chem. So
c. 109: 5551 (1987). 〕は、（Ｓ）−１，１−ジフェ
ニルプロリノールが総収率30〜40％で得られる多段階合
成を記述している。しかしながら、この方法は、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリン及びＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリンメチルエ
ステルのような全ての中間体の単離を必要とする。比較
的高価な保護基を用いることに加えて、この方法は、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリンメチル
エステルのグリニアール反応を実施するために過剰量
（７当量）の塩化フェニルマグネシウムを必要とする、
という欠点を有する。更には、ジフェニルプロリノール
の単離は、このグリニアール反応によって大量に生成し
たマグネシウム化合物の存在下においては、技術的な問
題をもたらす。これを達成するためには水酸化マグネシ
ウムのゲルを数回にわたって抽出しなければならない。
c. 109: 5551 (1987). 〕は、（Ｓ）−１，１−ジフェ
ニルプロリノールが総収率30〜40％で得られる多段階合
成を記述している。しかしながら、この方法は、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリン及びＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリンメチルエ
ステルのような全ての中間体の単離を必要とする。比較
的高価な保護基を用いることに加えて、この方法は、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−プロリンメチル
エステルのグリニアール反応を実施するために過剰量
（７当量）の塩化フェニルマグネシウムを必要とする、
という欠点を有する。更には、ジフェニルプロリノール
の単離は、このグリニアール反応によって大量に生成し
たマグネシウム化合物の存在下においては、技術的な問
題をもたらす。これを達成するためには水酸化マグネシ
ウムのゲルを数回にわたって抽出しなければならない。
【００１０】より簡単な製造方法が欧州特許出願EP-A-0
453298に開示されている。Ｓ−プロリンから出発して、
最初に（Ｓ）−テトラヒドロ〔１Ｈ，３Ｈ〕ピロロ−
〔１，２−ｃ〕−オキサゾール−１，３−ジオンを製造
する。これを行うためには、Ｓ−プロリンを先ずホスゲ
ンと反応させ、次いで次の反応ステップにおいてトリエ
チルアミンと反応させなければならない〔Fuller et a
l., Biopolymers 15, 1869 (1976). 〕（実施例と比
較）。得られたカルボン酸無水物を、所望の（Ｓ）−
α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを得る
ために、対応するハロゲン化アリールマグネシウム（こ
の場合には、塩化フェニルマグネシウム）と反応させる
が、この方法では該目的物が理論量の73％の収率で得ら
れる。しかしながら、この方法の欠点は、ホスゲンの使
用のために、反応装置が一層厳重な安全性要件を満たさ
なければならないということである。
453298に開示されている。Ｓ−プロリンから出発して、
最初に（Ｓ）−テトラヒドロ〔１Ｈ，３Ｈ〕ピロロ−
〔１，２−ｃ〕−オキサゾール−１，３−ジオンを製造
する。これを行うためには、Ｓ−プロリンを先ずホスゲ
ンと反応させ、次いで次の反応ステップにおいてトリエ
チルアミンと反応させなければならない〔Fuller et a
l., Biopolymers 15, 1869 (1976). 〕（実施例と比
較）。得られたカルボン酸無水物を、所望の（Ｓ）−
α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを得る
ために、対応するハロゲン化アリールマグネシウム（こ
の場合には、塩化フェニルマグネシウム）と反応させる
が、この方法では該目的物が理論量の73％の収率で得ら
れる。しかしながら、この方法の欠点は、ホスゲンの使
用のために、反応装置が一層厳重な安全性要件を満たさ
なければならないということである。
【００１１】産業的規模における経済的且つ安全な生産
という観点からは、先行技術の方法は不適当である。
という観点からは、先行技術の方法は不適当である。
【００１２】本発明の目的は、従って、先行技術より知
られているこれら現行の方法の欠点を克服することであ
る。
られているこれら現行の方法の欠点を克服することであ
る。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、この目
的は、塩化ベンジルとの最初の反応ステップにおいて、
プロリン中のピロリジン窒素が対応するベンジル保護基
で保護され且つ同時に遊離のカルボキシル基が対応する
ベンジルエステルへ変換されるということによって達成
される。
的は、塩化ベンジルとの最初の反応ステップにおいて、
プロリン中のピロリジン窒素が対応するベンジル保護基
で保護され且つ同時に遊離のカルボキシル基が対応する
ベンジルエステルへ変換されるということによって達成
される。
【００１４】第２の反応ステップにおいて、対応するグ
リニアール生成物〔この場合にはＮ−ベンジル−２−
（ジフェニルヒドロキシメチル）−ピロリジン〕が、ハ
ロゲン化アリールマグネシウムとの反応（例えば塩化フ
ェニルマグネシウムとの反応）によって得られる。
リニアール生成物〔この場合にはＮ−ベンジル−２−
（ジフェニルヒドロキシメチル）−ピロリジン〕が、ハ
ロゲン化アリールマグネシウムとの反応（例えば塩化フ
ェニルマグネシウムとの反応）によって得られる。
【００１５】最後の反応ステップにおいて、このベンジ
ル保護基は接触水素添加によって切り離される。
ル保護基は接触水素添加によって切り離される。
【００１６】反応経路において危険な材料を用いないと
いう利点を別にしても、本発明の方法は、個々の反応ス
テップにおいて得られる反応生成物を単離も精製もする
必要がないという更なる利点を有する。
いう利点を別にしても、本発明の方法は、個々の反応ス
テップにおいて得られる反応生成物を単離も精製もする
必要がないという更なる利点を有する。
【００１７】該方法の個々のステップは、次の通りに行
われる。
われる。
【００１８】最初の反応ステップを行うためには、所望
量のＤ−又はＬ−プロリンを不活性な溶媒中に入れる。
この保護を行うに適した反応媒質は、先行技術において
知られる全ての不活性な溶媒、特にベンジル化のための
溶媒を包含する〔T.W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 198
1 を参照〕。好ましくは、ジメチルスルホキシドのよう
な有機スルホキシド又は酸アミド（そのうちジメチルホ
ルムアミドが特に好ましい）が用いられる。カルボキシ
ル基及びアミノ基の（たとえばハロゲン化アラルキルに
よる）保護は、好ましくは、適当なアルカリ金属化合物
又はアルカリ土類金属化合物（これらのうちアルカリ金
属塩が特に好ましい）のような塩基性化合物の存在下に
行われる。炭酸水素ナトリウムを使用するのが特に好ま
しい。所望の保護のために用いるべき保護基はまた、先
行技術において知られている〔T.W. Greene 上記〕。こ
の目的のためには、ハロゲン化アラルキルが好ましく用
いられ、塩化ベンジルの使用が特に好ましい。反応物
は、好ましくは、高めた温度において反応させる。より
好ましくは、該反応は、60乃至140 ℃の温度範囲にて行
われ、80乃至100 ℃の温度範囲が特に好ましい。勿論、
適切な反応温度の選択は、使用される反応体の性質又は
反応性に依存する。
量のＤ−又はＬ−プロリンを不活性な溶媒中に入れる。
この保護を行うに適した反応媒質は、先行技術において
知られる全ての不活性な溶媒、特にベンジル化のための
溶媒を包含する〔T.W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 198
1 を参照〕。好ましくは、ジメチルスルホキシドのよう
な有機スルホキシド又は酸アミド（そのうちジメチルホ
ルムアミドが特に好ましい）が用いられる。カルボキシ
ル基及びアミノ基の（たとえばハロゲン化アラルキルに
よる）保護は、好ましくは、適当なアルカリ金属化合物
又はアルカリ土類金属化合物（これらのうちアルカリ金
属塩が特に好ましい）のような塩基性化合物の存在下に
行われる。炭酸水素ナトリウムを使用するのが特に好ま
しい。所望の保護のために用いるべき保護基はまた、先
行技術において知られている〔T.W. Greene 上記〕。こ
の目的のためには、ハロゲン化アラルキルが好ましく用
いられ、塩化ベンジルの使用が特に好ましい。反応物
は、好ましくは、高めた温度において反応させる。より
好ましくは、該反応は、60乃至140 ℃の温度範囲にて行
われ、80乃至100 ℃の温度範囲が特に好ましい。勿論、
適切な反応温度の選択は、使用される反応体の性質又は
反応性に依存する。
【００１９】反応終了後、反応混合物を約20乃至40℃の
範囲内の温度にまで好ましくは冷却し、そして水を加え
る。
範囲内の温度にまで好ましくは冷却し、そして水を加え
る。
【００２０】次いで、こうして得られた反応混合物を適
当な抽出溶媒で抽出する。炭化水素、特に石油エーテル
画分のようなアルカン又は芳香族炭化水素がこの目的に
は適しており、そのうちトルエンは抽出溶媒として特に
好ましい。
当な抽出溶媒で抽出する。炭化水素、特に石油エーテル
画分のようなアルカン又は芳香族炭化水素がこの目的に
は適しており、そのうちトルエンは抽出溶媒として特に
好ましい。
【００２１】抽出液を合わせ、好ましくは緩和な温度に
てそして適切には30〜100 ℃の範囲の温度において、減
圧下に蒸発させた後、残渣を精製することなく第２ステ
ップの反応に用いる。
てそして適切には30〜100 ℃の範囲の温度において、減
圧下に蒸発させた後、残渣を精製することなく第２ステ
ップの反応に用いる。
【００２２】合成の次のステップにおいて、先に保護さ
れていたプロリン誘導体（保護剤としてハロゲン化ベン
ジルが用いられている場合には対応するベンジルプロリ
ン）を、所望のプロリノール誘導体を得るために、対応
させて選ばれたグリニアール化合物を反応させる。対応
する反応及び適当なグリニアール化合物は、それ自身先
行技術において知られている〔J. March, Advanced Org
anic Chemistry, 3rdEditiion, p.434, John Wiley and
Sons, New York, 1985及び引用された文献〕。
れていたプロリン誘導体（保護剤としてハロゲン化ベン
ジルが用いられている場合には対応するベンジルプロリ
ン）を、所望のプロリノール誘導体を得るために、対応
させて選ばれたグリニアール化合物を反応させる。対応
する反応及び適当なグリニアール化合物は、それ自身先
行技術において知られている〔J. March, Advanced Org
anic Chemistry, 3rdEditiion, p.434, John Wiley and
Sons, New York, 1985及び引用された文献〕。
【００２３】好ましくは、グリニアール化合物としてハ
ロゲン化アリールマグネシウムが使用される。こうし
て、例えば、ジフェニルプロリンを製造するためには塩
化フェニルマグネシウムを使用するのが特に好ましい。
ハロゲン化β−ナフチルマグネシウムもまたグリニアー
ル化合物として使用してよい。グリニアール反応を行う
ためには、例えば第１のステップにおいて保護された該
プロリン誘導体に、グリニアール試薬を溶液中で反応さ
せる。この溶媒は、該反応条件において不活性であり且
つこの反応経路に悪影響を及ぼすことのない如何なる溶
媒であってもよい。このために用いられ得る溶媒は、先
行技術において知られている。エーテル類、そのうち特
にテトラヒドロフランのような環状エーテルを使用する
ことが特に好ましい。該反応は未反応物の反応性に応じ
て、高めた温度にて行われる。50乃至90℃の範囲内の反
応温度、及び約70℃の反応温度が特に好ましい。更に
は、該反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気中において
行われる。
ロゲン化アリールマグネシウムが使用される。こうし
て、例えば、ジフェニルプロリンを製造するためには塩
化フェニルマグネシウムを使用するのが特に好ましい。
ハロゲン化β−ナフチルマグネシウムもまたグリニアー
ル化合物として使用してよい。グリニアール反応を行う
ためには、例えば第１のステップにおいて保護された該
プロリン誘導体に、グリニアール試薬を溶液中で反応さ
せる。この溶媒は、該反応条件において不活性であり且
つこの反応経路に悪影響を及ぼすことのない如何なる溶
媒であってもよい。このために用いられ得る溶媒は、先
行技術において知られている。エーテル類、そのうち特
にテトラヒドロフランのような環状エーテルを使用する
ことが特に好ましい。該反応は未反応物の反応性に応じ
て、高めた温度にて行われる。50乃至90℃の範囲内の反
応温度、及び約70℃の反応温度が特に好ましい。更に
は、該反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気中において
行われる。
【００２４】反応終了後、反応混合物を室温、すなわち
15乃至35℃の範囲内の温度まで冷却し、そして生成物を
加水分解する。加水分解は、好ましくは酸の水溶液によ
って行われるが、それには硫酸のような無機酸の希薄水
溶液が特に好ましい。この加水分解反応の発熱性に応じ
て、加水分解に際して反応混合物を冷却することが必要
である。
15乃至35℃の範囲内の温度まで冷却し、そして生成物を
加水分解する。加水分解は、好ましくは酸の水溶液によ
って行われるが、それには硫酸のような無機酸の希薄水
溶液が特に好ましい。この加水分解反応の発熱性に応じ
て、加水分解に際して反応混合物を冷却することが必要
である。
【００２５】加水分解が完了すると、もし必要なら、更
に酸を加えてｐＨを中性範囲に、好ましくはｐＨ７付近
に調節する。水相を有機溶媒、好ましくは最初に使用し
たエーテルと、そして最も好ましくはテトラヒドロフラ
ンと共に再度攪拌する。有機相を所望によりウォーター
ジェット真空にて、高めた温度、好ましくは50乃至60℃
にて蒸発させ、そして更なる精製を行うことなく残渣を
単離する。
に酸を加えてｐＨを中性範囲に、好ましくはｐＨ７付近
に調節する。水相を有機溶媒、好ましくは最初に使用し
たエーテルと、そして最も好ましくはテトラヒドロフラ
ンと共に再度攪拌する。有機相を所望によりウォーター
ジェット真空にて、高めた温度、好ましくは50乃至60℃
にて蒸発させ、そして更なる精製を行うことなく残渣を
単離する。
【００２６】最後のステップにおいては、保護基がアミ
ノ基から切り離される。該保護基を除去する方法はま
た、それ自身先行技術において知られている。こうし
て、例えば、ベンジル保護基は、還元性条件下にて容易
に切り離すことができる。これを行うためには、対応す
るＮ−ベンジル−プロリノール誘導体を適当な溶媒、好
ましくはアルコールそして特に好ましくはエタノールに
溶解させ、そして触媒（好ましくはパラジウム−活性
炭。10％のパラジウム含量が最も好ましい）の存在下に
加圧下で、好ましくは２乃至20バールの範囲の圧力下、
より好ましくは３乃至７バールの圧力下、水素と反応さ
せる。Ｎ−ベンジル結合の加水素分解が完了した後、触
媒を濾去し、濾液を減圧下、好ましくはウォータージェ
ット真空下に、そして使用した反応媒質に応じて70℃ま
での範囲の温度に高めて、蒸発させる。こうして製造さ
れたプロリノール誘導体を精製又は単離するためには、
残渣を適当な溶媒、好ましくは脂肪族又は芳香族炭化水
素、最も好ましくはトルエンに溶解させる。濾液を酸、
好ましくは無機酸、最も好ましくは15％の硫酸の水溶液
と混合する。該水溶液を７より下のｐＨ、より好ましく
は１乃至４の範囲のｐＨ、そして最も好ましくは２乃至
３のｐＨに調節し、それにより、激しく攪拌した後α，
α−ジアリールプロリノールの対応する塩が析出する。
得られた懸濁液を吸引濾過し、次いでフィルターケーキ
を洗浄する。
ノ基から切り離される。該保護基を除去する方法はま
た、それ自身先行技術において知られている。こうし
て、例えば、ベンジル保護基は、還元性条件下にて容易
に切り離すことができる。これを行うためには、対応す
るＮ−ベンジル−プロリノール誘導体を適当な溶媒、好
ましくはアルコールそして特に好ましくはエタノールに
溶解させ、そして触媒（好ましくはパラジウム−活性
炭。10％のパラジウム含量が最も好ましい）の存在下に
加圧下で、好ましくは２乃至20バールの範囲の圧力下、
より好ましくは３乃至７バールの圧力下、水素と反応さ
せる。Ｎ−ベンジル結合の加水素分解が完了した後、触
媒を濾去し、濾液を減圧下、好ましくはウォータージェ
ット真空下に、そして使用した反応媒質に応じて70℃ま
での範囲の温度に高めて、蒸発させる。こうして製造さ
れたプロリノール誘導体を精製又は単離するためには、
残渣を適当な溶媒、好ましくは脂肪族又は芳香族炭化水
素、最も好ましくはトルエンに溶解させる。濾液を酸、
好ましくは無機酸、最も好ましくは15％の硫酸の水溶液
と混合する。該水溶液を７より下のｐＨ、より好ましく
は１乃至４の範囲のｐＨ、そして最も好ましくは２乃至
３のｐＨに調節し、それにより、激しく攪拌した後α，
α−ジアリールプロリノールの対応する塩が析出する。
得られた懸濁液を吸引濾過し、次いでフィルターケーキ
を洗浄する。
【００２７】塩基を遊離させるためには、ジアリールプ
ロリノールの塩を、可能ならば濾過後まだ濡れていると
きに、不活性な溶媒、より好ましくはハロゲン化炭化水
素、最も好ましくはジクロロメタンに、激しく攪拌して
懸濁させる。この懸濁液を、次いで、分離が起こるまで
水と、次いで塩基の溶液、より好ましくはアルカリ金属
化合物又はアルカリ土類金属化合物の希釈水溶液、最も
好ましくは25％水酸化ナトリウム水溶液と、ｐＨが７よ
り高く、より好ましくは８乃至12の範囲、最も好ましく
は９となるまで、混合する。有機及び水溶液を激しく混
合し、そしてその後の相分離及び水相の徹底した抽出の
後、有機抽出液を合わせて、好ましくは減圧下に、最も
好ましくはウォータージェット真空下に蒸発させ、そし
て所望のプロリノール誘導体を単離する。
ロリノールの塩を、可能ならば濾過後まだ濡れていると
きに、不活性な溶媒、より好ましくはハロゲン化炭化水
素、最も好ましくはジクロロメタンに、激しく攪拌して
懸濁させる。この懸濁液を、次いで、分離が起こるまで
水と、次いで塩基の溶液、より好ましくはアルカリ金属
化合物又はアルカリ土類金属化合物の希釈水溶液、最も
好ましくは25％水酸化ナトリウム水溶液と、ｐＨが７よ
り高く、より好ましくは８乃至12の範囲、最も好ましく
は９となるまで、混合する。有機及び水溶液を激しく混
合し、そしてその後の相分離及び水相の徹底した抽出の
後、有機抽出液を合わせて、好ましくは減圧下に、最も
好ましくはウォータージェット真空下に蒸発させ、そし
て所望のプロリノール誘導体を単離する。
【００２８】以下の実施例は、本発明の例示であって本
発明の限定を意図するものではない。
発明の限定を意図するものではない。
【００２９】
〔ベンジル化〕230 ｇ（２ mol）のＬ−プロリンを６Ｌ
のフラスコ中の2.4 Ｌのジメチルホルムアミドに加え、
そして420 ｇ（５ mol）の炭酸水素ナトリウム及び633
ｇ（５mol）の塩化ベンジルをこれに加える。反応混合
物を100 ℃にて約４時間攪拌する。次いで得られた懸濁
液を室温まで冷却し、攪拌しつつ8.7 Ｌの水を加える。
この水溶液をトルエンで３回抽出し、合わせた抽出液
（約1.3 Ｌ）を40乃至50トルの真空中で溜去する。
のフラスコ中の2.4 Ｌのジメチルホルムアミドに加え、
そして420 ｇ（５ mol）の炭酸水素ナトリウム及び633
ｇ（５mol）の塩化ベンジルをこれに加える。反応混合
物を100 ℃にて約４時間攪拌する。次いで得られた懸濁
液を室温まで冷却し、攪拌しつつ8.7 Ｌの水を加える。
この水溶液をトルエンで３回抽出し、合わせた抽出液
（約1.3 Ｌ）を40乃至50トルの真空中で溜去する。
【００３０】約80℃の温度及び25〜30トルの圧力下にお
いて、ジメチルホルムアミド及び未反応の塩化ベンジル
を蒸留により分離除去することにより、667 ｇの蒸留残
渣が褐色油状物の形で後に残る。80〜120 ℃の範囲の温
度における２乃至10トルの圧力下での更なる３時間にわ
たる蒸留により、639 ｇの褐色油状物（Ｎ−ベンジル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル）が得られる。
いて、ジメチルホルムアミド及び未反応の塩化ベンジル
を蒸留により分離除去することにより、667 ｇの蒸留残
渣が褐色油状物の形で後に残る。80〜120 ℃の範囲の温
度における２乃至10トルの圧力下での更なる３時間にわ
たる蒸留により、639 ｇの褐色油状物（Ｎ−ベンジル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル）が得られる。
【００３１】〔グリニアール反応〕657.5 ｍＬ（1.25 m
ol）の25重量％の塩化フェニルマグネシウム溶液を、不
活性ガスを流した4.5 Ｌのフラスコ中に入れ、還流温度
まで加熱する。500 ｍＬのテトラヒドロフラン中の147.
7 ｇ（0.5 mol）のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステルを、攪拌しつつ30分間かけて滴下して加え
る。次いで、薄層クロマトグラフィー上Ｎ−ベンジル−
Ｌ−プロリンベンジルエステルが実質的に検出されなく
なるまで反応混合物を再度還流温度まで加熱する。反応
混合物を室温まで冷却し、10乃至20℃の範囲の温度にて
1500ｍＬの希硫酸（15重量％の硫酸300ｍＬ＋1200ｍＬ
の水）と混合する。次いで15重量の硫酸の26ｍＬによっ
て加水分解混合物を中性（ｐＨ７）にする。水相をテト
ラヒドロフランと攪拌する。相分離及び抽出の後、合わ
せた有機抽出液55℃においてウォータージェット真空下
に濃縮して、221.6 ｇのＮ−ベンジル−α，α−ジフェ
ニルプロリノールが蒸留残渣として得られる。
ol）の25重量％の塩化フェニルマグネシウム溶液を、不
活性ガスを流した4.5 Ｌのフラスコ中に入れ、還流温度
まで加熱する。500 ｍＬのテトラヒドロフラン中の147.
7 ｇ（0.5 mol）のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステルを、攪拌しつつ30分間かけて滴下して加え
る。次いで、薄層クロマトグラフィー上Ｎ−ベンジル−
Ｌ−プロリンベンジルエステルが実質的に検出されなく
なるまで反応混合物を再度還流温度まで加熱する。反応
混合物を室温まで冷却し、10乃至20℃の範囲の温度にて
1500ｍＬの希硫酸（15重量％の硫酸300ｍＬ＋1200ｍＬ
の水）と混合する。次いで15重量の硫酸の26ｍＬによっ
て加水分解混合物を中性（ｐＨ７）にする。水相をテト
ラヒドロフランと攪拌する。相分離及び抽出の後、合わ
せた有機抽出液55℃においてウォータージェット真空下
に濃縮して、221.6 ｇのＮ−ベンジル−α，α−ジフェ
ニルプロリノールが蒸留残渣として得られる。
【００３２】〔脱ベンジル化〕上記第２ステップにおい
て製造し110.25ｇのＮ−ベンジル−α，α−ジフェニル
プロリノールを、1700ｍＬのエタノール中に加え、18ｇ
の触媒〔パラジウム（10％）−活性炭〕の存在下に水素
圧５バールにて70℃で約5.5 時間水素添加する。次いで
触媒を濾去する。濾液を約60℃の温度にてウォータージ
ェット真空下に蒸発させ、α，α−ジフェニル−Ｌ−プ
ロリノールを蒸留残渣として得る（約167 ｇ）。
て製造し110.25ｇのＮ−ベンジル−α，α−ジフェニル
プロリノールを、1700ｍＬのエタノール中に加え、18ｇ
の触媒〔パラジウム（10％）−活性炭〕の存在下に水素
圧５バールにて70℃で約5.5 時間水素添加する。次いで
触媒を濾去する。濾液を約60℃の温度にてウォータージ
ェット真空下に蒸発させ、α，α−ジフェニル−Ｌ−プ
ロリノールを蒸留残渣として得る（約167 ｇ）。
【００３３】〔精製〕上記第３ステップにおいて得られ
た蒸留残渣を2.5 Ｌの温トルエンに溶解させ、得られる
濁った溶液をSeitz フィルター（Ｏ＝10ｃｍ）Supra 50
0 を通して濾過する。この濾過残渣を500 ｍＬのトルエ
ンで洗浄し濾液を更なる500 ｍＬのトルエンで希釈す
る。激しく攪拌しつつ142 ｍＬの15重量％硫酸を加える
とエマルジョンにおいて２〜３の範囲のｐＨが得られ、
そしてα，α−ジフェニル−Ｌ−プロリノールが析出す
る。得られる粘稠な懸濁液を更に約１時間攪拌し、約12
時間室温にて放置して結晶化させる。次いで該懸濁液を
吸引濾過し、フィルターケーキを700 ｍＬのトルエンで
洗浄する。濾過後まだ濡れているこの硫酸塩を、激しく
攪拌しつつ３Ｌのジクロロメタンに懸濁させる。この懸
濁液を１Ｌの水及び53ｍＬの25％水酸化ナトリウム溶液
と合わせると、ｐＨが約９となる。約１時間の攪拌の
後、各相を分離し水相を再度500 ｍＬ及び300 ｍＬのジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液をウォー
タージェット真空下に蒸発させそして50℃にて真空乾燥
させて、96.6ｇ（理論量の76.2％）のジフェニル−Ｌ−
プロリノールが褐色の結晶の形で得られる。
た蒸留残渣を2.5 Ｌの温トルエンに溶解させ、得られる
濁った溶液をSeitz フィルター（Ｏ＝10ｃｍ）Supra 50
0 を通して濾過する。この濾過残渣を500 ｍＬのトルエ
ンで洗浄し濾液を更なる500 ｍＬのトルエンで希釈す
る。激しく攪拌しつつ142 ｍＬの15重量％硫酸を加える
とエマルジョンにおいて２〜３の範囲のｐＨが得られ、
そしてα，α−ジフェニル−Ｌ−プロリノールが析出す
る。得られる粘稠な懸濁液を更に約１時間攪拌し、約12
時間室温にて放置して結晶化させる。次いで該懸濁液を
吸引濾過し、フィルターケーキを700 ｍＬのトルエンで
洗浄する。濾過後まだ濡れているこの硫酸塩を、激しく
攪拌しつつ３Ｌのジクロロメタンに懸濁させる。この懸
濁液を１Ｌの水及び53ｍＬの25％水酸化ナトリウム溶液
と合わせると、ｐＨが約９となる。約１時間の攪拌の
後、各相を分離し水相を再度500 ｍＬ及び300 ｍＬのジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液をウォー
タージェット真空下に蒸発させそして50℃にて真空乾燥
させて、96.6ｇ（理論量の76.2％）のジフェニル−Ｌ−
プロリノールが褐色の結晶の形で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー、ゾボッタ ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン、ルードヴィッヒ・リヒ ター・シュトラーセ ６
Claims (20)
- 【請求項１】鏡像体的に純粋なジアリールプロリノール
を製造するための方法であって、（ａ）Ｄ−又はＬ−プ
ロリンを、スルホキシド又は酸アミドであってよい不活
性な溶媒に溶解させ、塩化ベンジルであってよいハロゲ
ン化アラルキルと、60〜140 ℃であってよい高めた温度
において反応させ、冷えた後水と混合し反応混合物を炭
化水素であってよい抽出溶媒で抽出して単離し、（ｂ）
該保護されたＤ−又はＬ−プロリン誘導体を不活性気体
雰囲気下に、エーテル類であってよい不活性な溶媒に溶
解させ、そしてアリールグリニアール化合物と、50〜90
℃であってよい高めた温度にて反応させ、反応混合物が
冷えた後、無機酸であってよい酸の薄い溶液と混合しｐ
Ｈを中性範囲に調節し、水相をエーテル類であってよい
有機溶媒で抽出してジアリールプロリノール誘導体を単
離し、（ｃ）このＮ−アラルキルプロリン誘導体をアル
コールに溶解させ、該アラルキル保護基の還元的脱離を
触媒する物質の存在下に、２〜20バールの範囲であって
よい加圧下で水素と反応させ、反応媒質の除去の後、保
護基の脱離したプロリノール誘導体を脂肪族又は芳香族
炭化水素であってよい溶媒に溶解させ、該溶液を濾過
し、濾液を無機酸であってよい酸の水溶液と水相のｐＨ
が７より下になるまで混合し、この反応により生じる塩
を単離し、そして（ｄ）この塩をハロゲン化炭化水素で
あってよい不活性溶媒に懸濁させ、そして相の分離が起
こるまで水と混合し、次いで、アルカリ金属化合物又は
アルカリ土類金属化合物であってよい塩基の溶液により
ｐＨ８〜12であってよい塩基性範囲のｐＨへと調節し、
そして塩から遊離された該プロリノール誘導体を抽出し
て単離することを特徴とするものである方法。 - 【請求項２】段階（ａ）における反応が塩であってよい
アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物の存在
下に行われるものである、請求項１の方法。 - 【請求項３】段階（ａ）における該不活性な溶媒がジメ
チルホルムアミドである、請求項１又は２の方法。 - 【請求項４】段階（ａ）における該反応が60〜100 ℃に
おいて行われるものである、請求項１乃至３の何れかの
方法。 - 【請求項５】段階（ａ）における該水との混合が、20〜
40℃の範囲の温度に冷えた後に行われるものである、請
求項１乃至４の何れかの方法。 - 【請求項６】段階（ａ）における抽出溶媒がトルエンで
ある、請求項１乃至５の何れかの方法。 - 【請求項７】段階（ｂ）における該エーテル類であって
よい不活性な溶媒がテトラヒドロフランである、請求項
１乃至６の何れかの方法。 - 【請求項８】段階（ｂ）における該アリールグリニアー
ル化合物がハロゲン化フェニルマグネシウム又はハロゲ
ン化β−ナフチルマグネシウムである、請求項１乃至７
の何れかの方法。 - 【請求項９】段階（ｂ）における該酸の薄い溶液との混
合が、該反応混合物が15〜35℃の範囲の温度まで冷えた
後に行われるものである、請求項１乃至８の何れかの方
法。 - 【請求項１０】段階（ｂ）における該エーテル類であっ
てよい有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１
乃至９の何れかの方法。 - 【請求項１１】段階（ｃ）における該アルコールがエタ
ノールである請求項１乃至１０の何れかの方法。 - 【請求項１２】段階（ｃ）の該保護基の還元的脱離を触
媒する物質がパラジウム−活性炭である、請求項１乃至
１１の何れかの方法。 - 【請求項１３】段階（ｃ）における該加圧が３〜７バー
ルの範囲である、請求項１乃至１２の何れかの方法。 - 【請求項１４】段階（ｃ）おける溶媒がトルエンであ
る、請求項１乃至１３の何れかの方法。 - 【請求項１５】段階（ｃ）における該酸の水溶液が15％
硫酸である、請求項１乃至１４の何れかの方法。 - 【請求項１６】段階（ｃ）における該７より下のｐＨが
２〜３である、請求項１乃至１５の何れかの方法。 - 【請求項１７】段階（ｄ）における該ハロゲン化炭化水
素がジクロロメタンである、請求項１乃至１６の何れか
の方法。 - 【請求項１８】段階（ｄ）における該塩基の溶液が25％
水酸化ナトリウム溶液である、請求項１乃至１７の何れ
かの方法。 - 【請求項１９】段階（ｄ）における該抽出がジクロロメ
タンによって行われるものである、請求項１乃至１８の
何れかの方法。 - 【請求項２０】段階（ａ）における酸の薄い溶液との混
合が冷却しつつ行われるものである、請求項１乃至１９
の何れかの方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416963A DE4416963C1 (de) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Diarylprolinolen |
| DE4416963.9 | 1994-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309834A true JPH07309834A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=6518102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7136168A Withdrawn JPH07309834A (ja) | 1994-05-13 | 1995-05-09 | 鏡像体的に純粋なジアリールプロリノールの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527923A (ja) |
| EP (1) | EP0682013A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07309834A (ja) |
| DE (1) | DE4416963C1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6825169B1 (en) | 1991-10-22 | 2004-11-30 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
| US5965532A (en) * | 1996-06-28 | 1999-10-12 | Trustees Of Tufts College | Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof |
| US6040145A (en) * | 1997-05-07 | 2000-03-21 | Tufts University | Potentiation of the immune response |
| US6100234A (en) * | 1997-05-07 | 2000-08-08 | Tufts University | Treatment of HIV |
| CA2304206A1 (en) | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Point Therapeutics, Inc. | Stimulation of hematopoietic cells in vitro |
| AU770319C (en) * | 1998-05-04 | 2004-11-25 | Point Therapeutics, Inc. | Hematopoietic stimulation |
| WO1999062914A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Point Therapeutics, Inc. | Cyclic boroproline compounds |
| US6979697B1 (en) * | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
| US6890904B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
| AU2003248921A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
| GB0224986D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Smith & Nephew | Apparatus |
| US11298453B2 (en) | 2003-10-28 | 2022-04-12 | Smith & Nephew Plc | Apparatus and method for wound cleansing with actives |
| US8758313B2 (en) * | 2003-10-28 | 2014-06-24 | Smith & Nephew Plc | Apparatus and method for wound cleansing with actives |
| US7909805B2 (en) | 2004-04-05 | 2011-03-22 | Bluesky Medical Group Incorporated | Flexible reduced pressure treatment appliance |
| GB0409446D0 (en) | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Smith & Nephew | Apparatus |
| US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
| ATE456383T1 (de) | 2006-09-28 | 2010-02-15 | Tyco Healthcare | Tragbares wundtherapiesystem |
| US9033942B2 (en) | 2008-03-07 | 2015-05-19 | Smith & Nephew, Inc. | Wound dressing port and associated wound dressing |
| US20100324516A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Apparatus for Vacuum Bridging and/or Exudate Collection |
| EP3520830B1 (en) | 2009-12-22 | 2023-10-18 | Smith & Nephew, Inc. | Apparatuses for negative pressure wound therapy |
| USRE48117E1 (en) | 2010-05-07 | 2020-07-28 | Smith & Nephew, Inc. | Apparatuses and methods for negative pressure wound therapy |
| JP5881735B2 (ja) | 2010-12-22 | 2016-03-09 | スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド | 陰圧創傷治療のための装置および方法 |
| USD714433S1 (en) | 2010-12-22 | 2014-09-30 | Smith & Nephew, Inc. | Suction adapter |
| DE102012016476A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate |
| CN105061282A (zh) * | 2015-07-28 | 2015-11-18 | 黑龙江省科学院石油化学研究院 | 氢解合成α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的方法 |
| GB201811449D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | Smith & Nephew | Apparatuses and methods for negative pressure wound therapy |
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|---|---|---|---|---|
| US5039802A (en) * | 1990-04-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction |
-
1994
- 1994-05-13 DE DE4416963A patent/DE4416963C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-04 US US08/434,225 patent/US5527923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 JP JP7136168A patent/JPH07309834A/ja not_active Withdrawn
- 1995-05-11 EP EP95107124A patent/EP0682013A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0682013A1 (de) | 1995-11-15 |
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| US5527923A (en) | 1996-06-18 |
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