CN115322192B - 吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及吡咯并[3,4‑b]吡啶类衍生物及其合成方法与应用，合成方法为在微波反应管中将色酮‑3‑甲醛和苯胺化合物溶于2,2,2‑三氟乙醇中常温反应，加入乙酸化合物和异腈化合物反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，溶液旋干，再使用二甲基亚砜溶解后，加入三乙胺，在油浴130℃下反应6小时，向反应中加入乙酸乙酯溶液，有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱纯化，得到目标化合物。本发明的合成方法避免使用贵金属催化剂，而是使用多组分反应，然后在三乙胺催化下，通过传统的油浴加热，采用一锅法合成吡咯并[3,4‑b]咪唑类衍生物，合成的吡咯并[3,4‑b]咪唑类衍生物可以用作抗肿瘤活性研究，用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物及其合成方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤一般可等同于癌症，癌症被认为是一种由于发生在干细胞中的致癌突变而驱动的多级疾病。人们大多是“谈癌色变”，而且癌症在心脏病、脑血管疾病、慢性呼吸***疾病等几种慢性病死亡率中占比是最高的。根据世界卫生组织国际癌症研究机构最新数据统计，每年新发癌症病例整体呈现出递增的趋势，因此，预防及治疗癌症是全球医学界关注的焦点。目前，随着抗癌研究的不断深入，抗癌的方法也在不断地改进，现在除了早期的手术、放疗及化疗的传统手段治疗癌症之外，含有有机合成的化合物的药物治疗获得了快速发展。
吡咯类衍生物和吡啶类衍生物很多都具有非常广泛的生物和药物活性，尤其在抗肿瘤方面表现良好。同样，吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物有些也具有较广的生物活性，可以用作GSK-3β抑制剂、乙酰胆碱脂酶抑制剂以及免疫调节剂(来那度胺)等。这类化合物的合成，可以采用马来酰亚胺与酰胺在铑或钴催化剂的作用下，经过一个交叉脱氢环化合成吡咯并吡啶衍生物。还有报道通过环烯胺和α,β-不饱和酮在金属催化剂的作用下经过[3+3]环加成反应得到此类化合物。
随着合成方法的改进，人们对该类化合物的研究越来越多，相关化合物的合成和生物活性也随之报道，但是目前该类化合物的合成方法存在在有机相中进行、需要多种添加剂、使用昂贵金属催化剂、反应后处理复杂、催化剂无法循环使用等缺陷。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物及其合成方法与应用，其合成方法避免使用贵金属催化剂，而是使用多组分反应，然后在三乙胺催化下，通过传统的油浴加热，采用一锅法合成吡咯并[3,4-b]咪唑类衍生物，合成的吡咯并[3,4-b]咪唑类衍生物可以用作抗肿瘤活性研究，用于制备抗肿瘤药物。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
本发明的一方面在于提供了一种吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物，所述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的结构通式如下：
其中，R1为芳基或杂芳基，R2为芳基、杂芳基或氰基，R3为芳基或芳杂基，Ar为苯基、5-氟苯基、5-氯苯基、5-溴苯基、5-甲基苯基。
作为优选的，所述R1为4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、均三甲苯基、4-氯苯基、苯基、4-溴苯基；所述R2为4-硝基苯基、4-溴苯基、氰基；所述R3为2,6-二甲基苯基、4-氯苯基。
作为优选的，所述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物选自以下化合物：
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-溴-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1,6-双(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈。
本发明的另一方面在于提供了上述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法，所述合成方法如下：
作为优选的，所述合成方法如下：
在微波反应管中将化合物1和化合物3溶于2,2,2-三氟乙醇中，常温下反应10分钟，然后加入化合物2和化合物4反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干，再使用二甲基亚砜溶解后，加入三乙胺，在油浴130℃下反应6小时，反应结束后向反应中加入乙酸乙酯溶液，再用饱和食盐水洗涤两次，有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物6；
所述化合物1为色酮-3-甲醛，化合物2为乙酸化合物，化合物3为苯胺化合物，化合物4为异腈化合物。
作为优选的，所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4的用量摩尔比为1:1:1:1。
本发明的再一方面在于提供了上述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选的，所述肿瘤为***癌、乳腺癌或结肠癌。
作为优选的，所述抗肿瘤药物包含吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或其组合及辅料。
作为优选的，所述抗肿瘤药物为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明以取代的色酮为原料，经过四组分Ugi反应，然后该产物在加热的条件下的关环得到吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物。首次通过多组分的反应方式合成出了具有抗肿瘤活性的衍生物，对人***癌细胞DU145、在人乳腺癌细胞MDA-MB-453和人结肠癌细胞HCT116表现出较强的抑制效果，可用作制备抗肿瘤药物。
(2)本发明合成路线具有操作工艺简单、反应时间较短，避免使用贵金属催化剂，后处理简单，成本低等优点。
附图说明
图1是本发明吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的结构通式；
图2是本发明吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的结构通式如图1所示，其中，R1为芳基或杂芳基，R2为芳基、杂芳基或氰基，R3为芳基或芳杂基，Ar为苯基、5-氟苯基、5-氯苯基、5-溴苯基、5-甲基苯基；再具体的，R1为4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、均三甲苯基、4-氯苯基、苯基、4-溴苯基，R2为4-硝基苯基、4-溴苯基、氰基，R3为2,6-二甲基苯基、4-氯苯基。
本发明的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如图2所示，其中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4的用量摩尔比为1:1:1:1。
实施例1
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率67％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.17–7.09(m,4H),7.00–6.98(m,3H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),4.24(d,J＝18.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.07(d,J＝8.0Hz,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.86,160.75,159.43,154.44,146.69,144.53,143.69,137.18,136.74,135.51,134.65,132.22,132.20,130.72,130.45,129.75,128.88,128.61,124.81,122.83,121.91,119.72,116.34,114.06,55.76,47.83,17.96,17.84.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H28N3O6 +(M+H)+574.1978,found 574.1954.
实施例2
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为3,4-二甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的3,4-二甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率75％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.11-6.88(m,7H),6.74(m,2H),6.51(m,1H),4.36(dd,J＝18.4,5.6Hz,1H),4.08(m,1H),3.82(m,6H),2.11(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ162.60,160.95,153.15,149.51,149.17,146.83,142.23,136.40,136.36,134.57,131.57,128.78,128.51,128.43,125.23,122.68,120.51,116.09,111.48,55.99,55.92,48.00,18.05,18.02.HRMS(ESI)m/z calcd for C35H30N3O7 +(M+H)+604.2084,found604.2085.
实施例3
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率82％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.19–7.09(m,4H),7.04(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.97(d,J＝4.7,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.31(m,2H),2.27(s,3H),2.05(m,9H),2.00(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ160.71,160.69,154.36,146.74,144.81,143.60,137.83,137.11,136.62,135.42,134.90,134.81,134.13,132.81,132.68,132.21,130.81,130.67,128.98,128.94,128.90,128.62,125.38,122.86,121.86,119.70,116.45,48.15,21.07,18.01,17.91,17.81,17.63.HRMS(ESI)m/zcalcd for C36H32N3O5 +(M+H)+586.2342,found586.2255.
实施例4
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-氯苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为1-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-氯苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物1-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率73％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(m,4H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.11(m,4H),6.97(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.12,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,1H),4.30(m,2H),2.07(d,J＝7.6,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.51,160.71,154.45,146.75,144.76,143.47,137.19,136.74,135.37,135.16,134.24,133.44,132.32,132.19,130.80,130.44,128.91,128.61,125.07,122.86,121.79,119.75,116.36,47.97,17.95,17.84.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H25ClN3O5 +(M+H)+578.1483,found578.1544.
实施例5
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-溴苯基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮的合成，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-溴苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率72％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(m,1H),7.00–6.97(m,4H),6.92(s,1H),6.85(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.73–6.69(m,2H),6.42(d,J＝8.1Hz,1H),4.30(d,J＝18.3Hz,1H),4.07(d,J＝18.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),2.07(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ161.82,161.06,152.96,143.81,138.47,136.43,136.41,134.62,134.40,134.18,133.88,133.71,133.60,132.17,131.92,130.64,130.14,129.72,129.13,129.09,128.60,128.31,125.63,121.89,121.65,120.21,116.16,48.19,21.17,18.13,17.97,17.94,17.90.HRMS(ESI)m/z calcd for C36H32BrN2O3 +(M+H)+619.1591,found 619.1596.
实施例6
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氟-3-甲酰色酮和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率70％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(m,2H),7.10(m,1H),7.03(m,2H),6.94(m,2H),6.71(td,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.49(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.42(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),4.31(d,J＝18.4Hz,1H),4.06(d,J＝18.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.11(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ162.50,160.97,159.91,157.31,154.92,149.32,147.04,143.38,141.68,136.43,136.30,134.86,134.40,132.61,131.43,128.90,128.75,128.57,128.43,127.67,124.82,122.84,122.07,121.99,117.19,117.00,115.84,115.60,114.24,55.40,47.89,18.04.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H27FN3O6 +(M+H)+592.1884,found 592.1865.
实施例7
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氟苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-溴苯基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氟-3-甲酰色酮和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-溴苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.17–7.09(m,5H),6.97–6.92(m,4H),6.82(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),4.31(q,J＝18.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.04(m,9H),1.98(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ160.91,160.75,156.54,154.21,150.77,142.72,137.74,137.16,136.64,135.46,135.11,134.89,134.77,133.77,133.54,132.93,132.81,130.79,128.95,128.91,128.59,125.20,123.32,123.24,121.17,117.43,117.34,116.99,116.83,116.75,47.88,21.07,18.01,17.89,17.82,17.63.HRMS(ESI)m/z calcdfor C36H31BrFN2O3 +(M+H)+637.1502,found 637.1534.
实施例8
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氟苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氟-3-甲酰色酮和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.18–7.12(m,3H),7.05–6.98(m,4H),6.82(m,1H),4.36(q,J＝18.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.05(m,9H),2.01(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ160.63,160.61,156.56,154.23,150.71,146.87,143.38,143.27,137.86,137.14,136.65,135.39,134.89,134.76,134.30,132.93,132.74,132.16,128.98,128.95,128.60,125.08,122.93,122.76,122.68,117.57,117.49,117.38,117.16,116.96,116.72,47.98,21.07,18.01,17.90,17.83,17.64.HRMS(ESI)m/z calcd for C36H31FN3O5 +(M+H)+604.2248,found 604.2240.
实施例9
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氟苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氟-3-甲酰色酮和0.5mmol的苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率68％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.50–7.40(m,7H),7.19–7.10(m,3H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(m,1H),4.33(q,J＝18.2Hz,2H),2.08(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.55,160.60,156.56,154.22,150.81,146.88,143.27,143.23,137.21,136.77,136.19,135.45,134.56,132.60,132.15,128.94,128.90,128.82,128.60,124.67,122.92,122.74,122.66,117.49,117.41,117.35,117.13,116.77,116.54,47.76,17.98,17.83.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H25FN3O5 +(M+H)+562.1778,found562.1774.
实施例10
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氯苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]Ar为5-氯苯基吡啶类衍生物为4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氯-3-甲酰色酮和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率59％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.19–7.12(m,5H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.31(q,J＝18.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.07(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.76,160.66,159.47,153.51,146.88,143.33,142.91,137.22,136.74,135.49,134.78,132.56,132.13,130.46,129.76,128.88,128.78,128.60,124.52,123.63,122.94,118.01,114.10,55.77,47.70,18.01,17.83.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H27ClN3O6 +(M+H)+608.1588,found608.1608.
实施例11
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氯苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氯-3-甲酰色酮和0.5mmol的苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.49–7.43(m,7H),7.18–7.10(m,5H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.32(q,J＝18.2Hz,2H),2.07(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.54,160.60,153.52,146.91,143.24,143.02,137.22,136.75,136.19,135.46,134.55,132.69,132.14,130.49,129.77,128.93,128.89,128.82,128.60,124.65,123.59,122.98,122.95,118.04,47.78,18.02,17.83.HRMS(ESI)m/z calcd forC33H25ClN3O5 +(M+H)+578.1483,found 578.1545.
实施例12
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-溴苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为4-(5-溴-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-溴-3-甲酰色酮和0.5mmol的苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标4-(5-溴-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率63％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.43(m,5H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.13–7.02(m,4H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.3Hz,1H),4.20(q,J＝18.2Hz,2H),2.11(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ162.24,160.86,152.46,147.06,143.29,141.58,136.43,136.23,135.16,134.63,134.34,133.33,132.77,131.73,131.39,129.15,129.07,128.92,128.60,128.44,127.76,124.93,123.13,122.86,117.92,111.99,47.97,18.06,18.02.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H25BrN3O5 +(M+H)+622.0978,found622.0988.
实施例13
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-甲基苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-甲基-3-甲酰色酮和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(m,2H),7.17–7.09(m,3H),7.0(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),4.27(s,2H),3.79(s,3H),2.07(s,9H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.85,160.76,159.43,152.16,146.67,144.57,143.77,137.21,136.72,135.53,134.61,132.20,132.15,131.20,130.49,129.74,128.89,128.84,128.59,128.14,124.83,122.79,121.64,116.25,114.05,55.76,47.86,21.22,18.02,17.83.HRMS(ESI)m/zcalcd for C35H30N3O6 +(M+H)+588.2135,found 588.2133.
实施例14
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-甲基苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为4-硝基苯基，R1为苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-甲基-3-甲酰色酮和0.5mmol的苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率55％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.47–7.42(m,7H),7.17–7.09(m,3H),6.93(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.29(s,2H),2.07(s,9H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.63,160.69,152.15,146.70,144.69,143.67,137.21,136.73,136.29,135.49,134.37,132.27,132.20,131.24,130.50,130.11,128.89,128.74,128.60,128.16,124.96,122.80,121.59,116.26,47.94,20.41,18.02,17.84.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H28N3O5 +(M+H)+558.2029,found 558.2026.
实施例15
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为4-氯苯基，R2为4-硝基苯基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的4-氯苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率84％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.00(s,2H),6.88(d,J＝7.96Hz,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),4.69(d,J＝17.4Hz,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),2.32(s,3H),2.01(d,J＝9.9Hz,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ160.64,160.36,154.40,146.75,144.50,143.47,138.08,137.93,134.98,134.91,134.24,133.25,132.77,132.13,130.93,130.51,129.20,128.96,128.79,124.57,122.80,121.70,121.36,119.72,116.50,47.73,21.13,18.02,17.99.HRMS(ESI)m/z calcdfor C34H27ClN3O5 +(M+H)+592.1639,found 592.1643.
实施例16
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为4-氯苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-溴苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为1-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-溴苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的4-氯苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标1-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率87％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,4H),7.42(d,J＝8.8Hz,4H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(d,J＝17.4Hz,1H),4.52(d,J＝17.4Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.38,160.48,154.50,146.78,144.53,143.32,138.04,135.71,134.30,132.96,132.14,131.98,131.10,130.94,130.34,129.24,128.91,124.15,122.81,122.13,121.67,121.44,119.76,116.44,47.69.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H20BrClN3O5 +(M+H)+628.0269,found 628.0275.
实施例17
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为4-氯苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-氯苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为1,6-双(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-氯苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的4-氯苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标1,6-双(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.50(m,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(d,J＝17.4Hz,1H),4.52(d,J＝17.4Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.38,160.48,154.50,146.78,144.53,143.32,138.04,135.71,134.30,132.96,132.14,131.98,131.10,130.94,130.34,129.24,128.91,124.15,122.81,122.13,121.67,121.44,119.76,116.44,47.69.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H20Cl2N3O5 +(M+H)+584.0780,found 584.0797.
实施例18
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为4-氯苯基，R2为4-硝基苯基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的4-硝基苯乙酸和0.5mmol的4-氯苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮，产率80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.39–7.30(m,4H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(m,3H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.64(d,J＝17.4Hz,1H),4.50(d,J＝17.4Hz,1H),3.83(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.77,160.51,159.53,154.47,146.72,144.26,143.55,138.14,134.73,132.88,132.14,130.86,130.36,129.75,129.23,128.94,128.80,123.89,122.77,121.77,121.40,119.74,116.41,114.14,55.80,47.51.HRMS(ESI)m/zcalcd for C32H23ClN3O6 +(M+H)+580.1275,found 580.1268.
实施例19
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为5-氟苯基，R3为2,6-二甲基苯基，R2为氰基，R1为均三甲苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的6-氟-3-甲酰色酮和0.5mmol的2,4,6-三甲基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的氰基乙酸和0.5mmol的2,6-二甲基苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈，产率58％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),7.70(td,J＝9.7,2.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),7.25(m,1H),7.18(m,2H),6.97(s,2H),5.29(s,2H),2.28(s,3H),2.11(s,6H),1.94(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ159.04,157.69,155.97,150.61,145.64,140.91,138.11,137.02,134.98,134.74,132.18,129.24,129.03,128.66,122.25,119.51,119.43,117.51,116.74,114.30,114.04,111.37,49.70,21.06,17.78,17.73.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H27FN3O3 +(M+H)+509.2070,found 509.1905.
实施例20
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物中的Ar为苯基，R3为4-氯苯基，R2为氰基，R1为4-甲氧基苯基，即本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物为6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈，其结构式如下：
本实施例的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法如下：
在10mL的微波反应管中将0.5mmol的色酮-3-甲醛和0.5mmol的4-甲氧基苯胺，溶于1mL的2,2,2-三氟乙醇，常温下反应10分钟，然后加入0.5mmol的氰基乙酸和0.5mmol的4-氯苯基异腈反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用二甲基亚砜(5毫升)溶解后，加入1.0mmol三乙胺，在油浴130摄氏度下反应6小时。反应结束后向反应中加入乙酸乙酯(15毫升)，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相使用无水硫酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈，产率56％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(td,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.54–7.47(m,4H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),5.43(s,2H),3.84(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ159.70,159.22,159.05,156.02,154.08,145.61,141.58,137.71,134.80,129.70,129.53,129.30,128.62,128.45,125.47,121.73,117.70,115.95,115.58,114.17,110.67,55.81,49.57.HRMS(ESI)m/z calcd forC27H19ClN3O4 +(M+H)+485.0956,found 485.0881.
生物活性测试实验
将测试的人***癌细胞DU145、在人乳腺癌细胞MDA-MB-453和人结肠癌细胞HCT116标准培养条件下，(37℃和5％CO2，10％胎牛血清的特定培养基)中培养，配有100UI/mL青霉素和100mg/L链霉素。将细胞2000-8000个细胞/孔接种在96孔多孔板(Castar)中，12小时后加入不同浓度的实例化合物1-10。温育48小时后，用PBS洗涤细胞两次，加入溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT)，浓度为0.5mg/mL。将96孔板在37℃下孵育4小时。最后，将蓝色沉淀物溶解在0.2mL二甲基亚砜(DMSO)中。在平板读数器(Bio TekCytationTM 5)上，并且波长为570nm处读取样品。通过每次测定使用五个样品，所有MTT测定重复至少三次。测定结果如表1所示：
表1.化合物的生物活性数据
表1的数据表明，本发明的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物对人***癌细胞DU145、在人乳腺癌细胞MDA-MB-453和人结肠癌细胞HCT116的细胞活性均有较明显的抑制效果，因此，本发明的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物可用于制备抗肿瘤药物，尤其是用于制备治疗***癌、乳腺癌或结肠癌的药物中。其中，抗肿瘤药物包含吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或其组合及辅料，抗肿瘤药物可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (9)
1.吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，所述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的结构通式如下：
其中，R1为4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、均三甲苯基、4-氯苯基、苯基、4-溴苯基，R2为4-硝基苯基、4-溴苯基、氰基，R3为2,6-二甲基苯基、4-氯苯基，Ar为苯基、5-氟苯基、5-氯苯基、5-溴苯基、5-甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，所述吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物选自以下化合物：
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
3-(4-溴苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-氯-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
4-(5-溴-2-羟基苯基)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1-苯基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
1,6-双(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,7-二酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-均三甲苯基-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈；
6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氧代-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-腈。
3.根据权利要求1或2所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
4.根据权利要求3所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
在微波反应管中将化合物1和化合物3溶于2,2,2-三氟乙醇中，常温下反应10分钟，然后加入化合物2和化合物4反应5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干，再使用二甲基亚砜溶解后，加入三乙胺，在油浴130℃下反应6小时，反应结束后向反应中加入乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤两次，有机相使用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶柱进行分离，得到目标化合物6。
5.根据权利要求4所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4的用量摩尔比为1:1:1:1。
6.根据权利要求1或2任一项所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为***癌、乳腺癌或结肠癌。
8.根据权利要求7所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包含吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐或其组合及辅料。
9.根据权利要求8所述的吡咯并[3,4-b]吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
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