CN109160914B - 一种双吲哚并吡啶类衍生物的合成方法及在抗肿瘤中的应用 - Google Patents

一种双吲哚并吡啶类衍生物的合成方法及在抗肿瘤中的应用 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一种双吲哚并吡啶类衍生物的简单制备方法及其应用，本发明以三组分反应为基础，在酸性条件下，使用甲醇为溶剂，通过微波辅助反应关环合成该类双吲哚并吡啶类衍生物，且具有抗肿瘤活性，特别对结肠癌肿瘤细胞HCT116具有较强的抑制作用。

Description

一种双吲哚并吡啶类衍生物的合成方法及在抗肿瘤中的应用
技术领域
本申请涉及药物合成领域，尤其是一种双吲哚并吡啶类衍生物的快速制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吲哚并吡啶类衍生物是一类非常广泛的生物和药物活性，良好的治疗特性，可用于制备抑制蛋白质激酶活性的新型化合物；治疗糖尿病、高血压、高血脂症、高胆固醇症以及心血管并发症的药物；也可用于激酶抑制剂的化合物；改善细胞免疫性，抗病毒、抗细菌、抗微生物活性，***或者精神病的药物。
常见的吡啶类化合物有咪唑并吡啶、苯并吡啶、吡啶并吡啶、噻吩并吡啶、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶以及吲哚并吡啶等类型，尤其是吲哚并吡啶类化合物，可直接用于制备抑制血管紧张肽的中间体，可用于降低血压，也可用于其他药物中间体的制备，如胃溃疡或者十二指肠药物的治疗剂或者预防剂。人们对该类化合物的研究越来越多，相关化合物的合成和生物活性也有报道，本专利没有采用传统的合成步骤，而是运用多组分反应，一步建构该类化合物的母体结构，完成整体的框架。但是类似结构化合物的多组分反应，还没有很多的报道，急需更多的关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双吲哚并吡啶类衍生物的快速制备方法。本申请使用多组分反应，高氯酸催化下，通过微博辅助，一步可以合成双吲哚并吡啶类衍生物，该类可以用作抗肿瘤活性研究，用于制备抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种双吲哚并吡啶类衍生物，其特征在于，衍生物的结构通式如下：
Figure 707134DEST_PATH_IMAGE001
。
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基，R2为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基，R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
而且，所述化合物为6-苯基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-环己基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（4-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-丁基-7,12-二氢吡啶并[3,2-B：5,4-B']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（4-氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（4-氟苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（4-硝基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（3-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（3,4-二氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（4-甲氧基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（对甲苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-（2-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
而且，所述化合物为6-苯乙基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚。
所述的双吲哚并吡啶类衍生物，其特征在于，合成路线如下：
Figure 724769DEST_PATH_IMAGE002
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基，R2为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基，R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
而且，双吲哚并吡啶类衍生物可用作抗肿瘤药物。本发明的优点和积极效果：
（1）本发明以取代的苄基异腈和取代的1H-吲哚-3-胺为其中的原料，经过三组分反应，在微波辅助条件下的关环得到双吲哚并吡啶类衍生物。首次通过多组分的反应方式合成出了具有抗肿瘤活性的衍生物，对肿瘤细胞HCT116表现出较强的抑制效果，可用作制备抗肿瘤药物。
（2）本发明合成路线具有操作工艺简单、合成路线短，后处理简单、成本低等优点。
附图说明
图1为结构通式，其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基，R2为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基，R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
图2为6-苯基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图3为6-环己基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图4为6-（4-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图5为6-丁基-7,12-二氢吡啶并[3,2-B：5,4-B']二吲哚的核磁谱图。
图6为6-（4-氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图7为6-（4-氟苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图8为6-（4-硝基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图9为6-（3-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图10为6-（3,4-二氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图11为6-（4-甲氧基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图12为6-（对甲苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图13为6-（2-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
图14为6-苯乙基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的核磁谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例子对本发明作进一步说明：下述实施例子是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的双吲哚并吡啶类衍生物的结构通式如下：
Figure 547232DEST_PATH_IMAGE001
。
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基，R2为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基，R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
所述的双吲哚并吡啶类衍生物具体合成路线如下：
Figure 283106DEST_PATH_IMAGE003
。
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基，R2为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基，R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1。
其中R1为苯基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-苯基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的苯甲醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-苯基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率76%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 8.96 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89 – 7.76(m, 6H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 139.48, 130.68, 129.48, 128.74, 127.22,123.11, 120.61, 120.35, 118.15, 112.37, 111.89. HRMS (ESI) m/z calcd forC23H16N3 +(M+H)+ 334.13442, found 334.13437。
实施例2。
其中R1为烷基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-环己基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的环己基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-环己基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率72%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H),2.06 – 1.95 (m, 3H), 1.84 – 1.78 (m, 4H), 1.56 – 1.41 (m, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 142.63, 138.12, 132.21, 131.14, 125.88, 125.12, 124.04, 122.82,121.00, 120.05, 119.21, 118.88, 111.94, 110.55, 109.97, 52.39, 42.04, 30.93,25.91, 25.22. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H22N3 +(M+H)+ 340.18137, found340.18198。
实施例3。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（4-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的4-溴苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（4-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率83%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.77 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m,1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6 ) δ 140.55, 140.29, 138.87, 135.24, 133.03, 132.51, 132.09, 131.07,127.40, 125.68, 123.33, 122.97, 121.54, 120.33, 119.48, 113.47, 112.76,112.15. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H15BrN3 +(M+H)+ 412.04494, found 412.04498。
实施例4。
其中R1为烷基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-丁基-7,12-二氢吡啶并[3,2-B：5,4-B']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的正丁基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-丁基-7,12-二氢吡啶并[3,2-B：5,4-B']二吲哚，产率65%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.70 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.1Hz, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 2H), 1.93 – 1.85 (m, 2H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ) δ 138.81, 138.66, 138.50,132.26, 130.70, 125.90, 125.22, 123.74, 122.28, 121.96, 119.52, 118.64,118.12, 111.19, 110.81, 32.89, 30.43, 21.71, 13.42. HRMS (ESI) m/z calcd forC21H20N3 +(M+H)+ 314.16572, found 314.16443。
实施例5。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（4-氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的4-氯苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（4-氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率62%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.77 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 – 8.08 (m, 2H), 7.74 – 7.68(m,4H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.49 – 7.45 (m,1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.31 –7.27 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 139.45, 139.18, 137.42, 134.11,131.85, 131.43, 129.68, 128.09, 126.32, 126.08, 124.59, 122.23, 121.90,119.23, 119.07, 118.40, 112.36, 111.68, 111.07. HRMS (ESI) m/z calcd forC23H15ClN3 +(M+H)+ 368.09545, found 368.09561。
实施例6。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（4-氟苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的4-氟苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（4-氟苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率62%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.62 – 7.59 (m, 3H),7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H),7.30– 7.28 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.44, 136.33, 135.78, 134.21,132.36, 130.25, 127.39, 126.88, 125.78, 123.62, 122.11, 120.80, 120.68,120.57, 120.12, 116.30, 116.09, 111.72, 111.17. HRMS (ESI) m/z calcd forC23H15FN3 +(M+H)+ 352.12500, found 352.12415。
实施例7。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（4-硝基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的4-硝基苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（4-硝基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率75%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.29 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.83 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.72 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6 ) δ 147.00, 146.12, 140.64, 133.59, 132.89, 129.95, 127.73, 126.07,124.39, 123.18, 120.37, 120.23, 119.62, 113.66, 112.79, 112.31. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H15N4O2 +(M+H)+ 379.11950, found 379.11948。
实施例8。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（3-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的3-溴苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（3-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率76%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m,3H), 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 140.96, 139.51, 139.26,133.62, 132.00, 131.46, 130.40, 129.93, 126.88, 126.22, 124.68, 122.23,121.90, 121.54, 119.25, 119.10, 118.49, 112.45, 111.73, 111.09. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H15BrN3 +(M+H)+412.04494, found 412.04431。
实施例9。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（3,4-二氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的3,4-二氯苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（3,4-二氯苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率81%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.28 – 8.24 (m, 2H), 8.10 – 8.07 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.76 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )δ 140.59, 140.37, 140.24, 133.67, 133.14, 132.54, 131.94, 131.32, 130.80,130.63, 129.16, 127.55, 125.87, 123.21, 123.02, 120.29, 119.60, 113.57,112.76, 112.20. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H14Cl2N3 +(M+H)+402.05648, found402.05615。
实施例10。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即6-（4-甲氧基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的4-甲氧基苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物6-（4-甲氧基苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率71%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 2H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H),7.31 – 7.22 (m, 4H), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.77,140.76, 136.55, 130.14, 129.90, 125.47, 124.66, 121.58, 118.95, 118.39,114.34, 112.13, 111.01, 54.80. HRMS (ESI) m/z calcd for C24H18N3O+(M+H)+364.14499, found 364.14474。
实施例11。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即为6-（对甲苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的对甲基苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物为6-（对甲苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率68%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 – 7.59 (m,3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H),2.49 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.36, 138.74, 129.98, 128.57,128.34, 127.39, 127.24, 125.80, 125.61, 123.19, 122.07, 120.74, 120.59,120.44, 120.20, 118.40, 111.67, 111.09, 21.40. HRMS (ESI) m/z calcd forC24H18N3 +(M+H)+ 348.15007, found 348.15018。
实施例12。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即为6-（2-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的2-溴苯基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物为6-（2-溴苯基）-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率85%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.76 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 3H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6 ) δ 139.29, 138.94, 136.02, 132.12, 131.93, 131.72, 131.03, 129.55,127.24, 126.16, 124.39, 122.83, 122.25, 121.96, 119.17, 118.97, 118.81,118.36, 111.42, 110.99. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H15BrN3 +(M+H)+ 412.04494,found 412.04407。
实施例13。
其中R1为芳基，R2为氢原子，R3为氢原子，即为6-苯乙基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚的合成，具体步骤如下：
在5 mL的微波反应管中将0.5 mmol的苯乙基醛和0.5 mmolBoc保护的吲哚胺，溶于2 mL甲醇，室温搅拌反应5分钟，然后分别加入0.05mmol高氯酸和0.5 mmol苄基异腈。然后置于微波反应器中100oC反应10分钟。反应完成后冷却至室温，反应液倒入15 mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯/正己烷（20-80%）梯度洗脱分离得到目标化合物为6-苯乙基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚，产率66%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.72 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 – 7.31 (m, 4H), 7.26 – 7.21 (m, 2H),3.58 – 3.54 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 141.53,138.83, 138.53, 137.53, 132.21, 130.72, 127.95, 127.61, 125.98, 125.33,125.19, 123.83, 122.24, 121.99, 119.50, 118.72, 118.17, 111.19, 110.84,34.76, 33.67. HRMS (ESI) m/z calcd for C25H20N3 +(M+H)+ 362.16572, found362.16550。
将测试的肿瘤细胞HCT116在标准培养条件下，（37℃和5％CO2，10％胎牛血清的特定培养基）中培养， 配有100 UI / mL青霉素和100 mg / L链霉素。将细胞2000-8000个细胞/孔接种在96孔多孔板（Castar）中，12小时后加入不同浓度的实例化合物1-13。温育48小时后，用PBS洗涤细胞两次，加入溴化3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑（MTT），浓度为0.5mg / mL。将96孔板在37℃下孵育4小时。最后，将蓝色沉淀物溶解在0.2mL二甲基亚砜（DMSO）中。在平板读数器（Bio Tek CytationTM 5）上，并且波长为570nm处读取样品。通过每次测定使用五个样品，所有MTT测定重复至少三次。
表1. 化合物的生物活性数据
Figure 685269DEST_PATH_IMAGE005

Claims (4)

1.一种双吲哚并吡啶类衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：
Figure FDA0002455918640000011
其中所述的R1为苯基、环己基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、丁基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、苯乙基、3,4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、对甲苯基中的一种，R2为氢原子，R3为氢原子。
2.根据权利要求1所述的双吲哚并吡啶类衍生物，其特征在于，所述衍生物为6-苯基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-环己基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(4-溴苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-丁基-7,12-二氢吡啶并[3,2-B：5,4-B']二吲哚、6-(4-氯苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(4-氟苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(4-硝基苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(3-溴苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(3,4-二氯苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(4-甲氧基苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(对甲苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-(2-溴苯基)-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚、6-苯乙基-7,12-二氢吡啶并[3,2-b：5,4-b']二吲哚中的一种。
3.根据权利要求1所述的双吲哚并吡啶类衍生物，其特征在于，所述衍生物合成路线如下：
Figure FDA0002455918640000012
4.如权利要求1所述的双吲哚并吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
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