CN108117507A - 一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途 - Google Patents

一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可见光诱导N‑苄基丙烯酰胺类化合物与氟硼酸重氮盐去芳构化成环，合成芳基取代的氮杂螺环己二烯酮的方法，合成的目标化合物具有下式所示的结构，制备方法是以N‑苄基丙烯酰胺类化合物与重氮盐为反应底物，Ru(bpy)3Cl2为催化剂，K2CO3作为碱，以DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)作为溶剂，反应在氮气环境下进行，反应温度为室温，反应18小时后，经水洗、浓缩等处理后的产物，经柱层析或薄层色谱分离提纯得到目标产物氮杂螺环己二烯酮类化合物1，合成反应操作简单，采用的自由基源价格便宜易得，反应体系温和而且绿色环保，选择性高，条件简单，得率高，具有极大的推广应用价值

Description

一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途
技术领域
本发明涉及一种可见光诱导N-苄基丙烯酰胺类化合物去芳构化成环合成氮杂螺环己二烯酮的方法和用途。
背景技术
氮杂螺环化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，许多重要的药物分子骨架中都含有这种结构。因此，这类分子骨架的合成方法研究将带来很大的经济效益，如下所示的几种螺环类化合物，它们在医学上都具有重要的药用价值。
该类化合物是一种天然的产物母核类，广泛存在于自然的生物碱，含有杂原子的螺环化合物有独特的作用机理，不易产生抗药性，同时也是一种很好的医药骨架，如果能掌握这一类化合物的合成技术将对人类疾病有很大的帮助。
到目前为止，氮杂螺环己二烯酮的合成方法虽然有许多人已经提出来，但是反应还是存在许多不足，主要是选择性低，转化率不高，副产物多的问题。
目前，经重氮盐与N-苄基丙烯酰胺类化合物反应合成含氮螺环化合物，仍然没有相关文献报告。最近，我们发现有Ru(bpy)3Cl2作为催化剂存在的情况下，N-苄基丙烯酰胺类化合物能与重氮盐在温和的反应条件下发生光催化反应，有效地形成各种芳基基团取代氮杂螺环己二烯酮化合物。此合成方法简单方便，产率高，在光照条件下存在下一步成环，表现“绿色”和“原子经济性”特性，因此具有极高的实用推广价值，而且这类化合物在医药、农药、有机材料这一方面有很大应用前景，尤其能应用在医学方面，将给人类带来一大福利，大大节约了生产成本。
发明内容
本发明就是克服现有技术的不足，提供一种具有重要药理活性的可见光诱导烯烃去芳构化成环合成氮杂螺环己二烯酮的方法。
为了实现本发明目的，本发明提供了可见光诱导N-苄基丙烯酰胺类化合物去芳构化成环合成氮杂螺环己二烯酮的合成路线，合成的氮杂螺环己二烯酮结构式如下所示：
上述可见光诱导烯烃去芳构化成环合成氮杂螺环己二烯酮（1）的制备方案如下：
以N-苄基丙烯酰胺类化合物类化合物与重氮盐为反应底物，Ru(bpy)3Cl2为催化剂，K2CO3作为碱，以DMF (N,N-二甲基甲酰胺) 作为溶剂，反应在氮气环境下进行，反应温度为室温，反应24小时，在光催化的条件下得到目的产物（I），收率为28-88%之间, 其反应式如下：
反应通式中R1,R2 和R可以是如下各组所示：
1: R1 = H, R2 = n-Bu，
2: R1 = H, R2 =Me，
3: R1 = H, R2 = t-Bu，
4: R1 =H, R2 = Bn，
5: R1 = H, R2 = i-Pr，
6: R1 =H, R2 = t-Bu，
7: R1 = H, R2 = t-Bu，
8: R1 =H, R2 = t-Bu，
9: R1 = 3-Br, R2 = t-Bu，
10: R1 = 3-Cl, R2 = t-Bu，
11: R1 = H, R2 = t-Bu，
12: R1 = H, R2 = t-Bu，
13: R1 = H, R2 = i-Pr，
14: R1 = H, R2 = t-Bu，
上述反应中：以 K2CO3作为碱，以DMF (N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，在氮气的环境下进行光照催化，反应温度为室温，反应结束后加乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析（或薄层色谱）得到反应产物。
本发明的氮杂螺环己二烯酮合成方法具有反应操作简单，采用的自由基源价格便宜易得，反应体系温和而且绿色环保，选择性高，条件简单，得率高，在医学药物上具有极大的推广应用价值。
具体实施方式
下面将结合具体实例对本发明作进一步的说明
原料合成
反应原料N-苄基烯丙酰胺类化合物（2a）的制备，可由对甲氧基苯甲醛为起始物，通过如下所示的三个简单的合成步骤得到，也可直接购买。
步骤一：
在100 mL圆底烧瓶中加入对甲氧基苯甲醛（5 mmol）和10ml无水乙醇作为溶剂，将此混合物在磁力搅拌下加入叔丁胺（6 mmol，1.2 eq）混合均匀，塞上瓶塞，在磁力搅拌器下室温反应4h，再在冰水浴的条件下加入2.4mmol硼氢化钠作为还原剂；撤掉冰水浴让反应接着反应3-4h，之后加水作为反应的终止剂，十五分钟后取下反应，以乙酸乙酯为洗脱液，用水对其进行萃取，干燥除盐，得到一个中间产物，以待后续步骤的使用。
步骤二：
然后在另一个100 mL圆底烧瓶中加入α-甲基丙烯酸（5mmol）和干燥二氯甲烷5 mL，然后慢慢加入草酰氯0.6ml，加入2-3滴DMF，然后在敞开体系常温反应1-2 h；反应完之后，在冰浴条件下往反应所得的混合物中加入溶于少量干燥二氯甲烷的三乙胺1.2ml，中和盐酸，然后加入上一步所得中间体，升高温度至室温继续反应4 h左右；反应结束后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物N-丙烯酰基-N-苄基苯甲酰胺，白色固体，产率88%。
其中原料2a的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据相比较来确定的。
化合物2a结构表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 – 7.13 (m, 3H),7.07 – 7.02 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.3, 1.9Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H),1.45 (s, 9H), 1.06 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 185.1, 176.0, 148.3,148.2, 132.0, 134.8, 132.7, 132.2, 130.8, 54.6, 53.5, 50.1, 48.2 , 39.1,37.6, 27.6, 18.0; HRMS m/z (ESI-TOF) calcd for C21H25ClNO2 [M+H]+ 358.1569,found: 358.1571.
按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下N-异丙酰基-N-烷基苯甲酰胺衍生物（II），反应通式如下：
反应通式中R1, R2 可以是如下各组所示：
1: R1 = H, R2 = n-Bu
2: R1 = H, R2 =Me
3: R1 = H, R2 = t-Bu
4: R1 =H, R2 = Bn
5: R1 = H, R2 = i-Pr
6: R1 =H, R2 = t-Bu
7: R1 = H, R2 = t-Bu
8: R1 =H, R2 = t-Bu
9: R1 = 3-Br, R2 = t-Bu
10: R1 = 3-Cl, R2 = t-Bu
11: R1 = H, R2 = t-Bu
12: R1 = H, R2 = t-Bu
13: R1 = H, R2 = i-Pr
14: R1 = H, R2 = t-Bu
15: R1 = 3-Cl, R2 = Me
16: R1 = 4-CF3, R2 = n-Bu
17: R1 = 4-CF3, R2 = Me
目标氮杂螺环己二烯酮产物（1a）的制备
本发明提供的目标产物可见光诱导N-苄基丙烯酰胺类化合物（1）去芳构化成环，合成氮杂螺环己二烯酮制备方法, 以2-(叔丁基)-4-4-氯苄基）-4-甲基-2-氮杂螺[4.5]- 6，9-二烯-3,8-二酮(1a)的制备为例：
在干净反应管中，将N-丙烯酰基-N-叔丁基苯甲酰胺(0.3 mmol)，Ru(bpy)3Cl2（0.0015mmol），H2O(0.9mmol), K2CO3（0.6mmol），分别加入DMF (N,N-二甲基甲酰胺)2.0ml，在氮气环境中加入对氯苯胺重氮盐（0.6mmol），在室温下5W的LED蓝光照射下反应24h。 然后，加入乙酸乙酯稀释，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物2-(叔丁基)-4-（4-氯苄基）-4-甲基-2-氮杂螺[4.5]- 6，9-二烯-3,8-二酮 (1a)，淡黄色固体，产率85%。
其中产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据相比较来确定的。
产物2-(叔丁基)-4-4-氯苄基）-4-甲基-2-氮杂螺[4.5]- 6，9-二烯-3,8-二酮 (1a) 结构表征：淡黄色固体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 – 7.13 (m, 3H), 7.07– 7.02 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz,1H), 6.32 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H),1.45 (s, 9H), 1.06 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 185.1, 176.0, 148.3,148.2, 132.0, 134.8, 132.7, 132.2, 130.8, 54.6, 53.5, 50.1, 48.2 , 39.1,37.6, 27.6, 18.0; HRMS m/z (ESI-TOF) calcd for C21H25ClNO2 [M+H]+ 358.1569,found: 358.1571.
按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下氮杂螺环己二烯酮化合物（I），反应的通式如下：
反应通式中取代基团R1, R2, 以及使用的重氮盐（3）可以是如下各组所示：
1a: R1 = H, R2 =Me，
1b: R1 = H, R2 = n-Bu，
1c: R1 = H, R2 = t-Bu，
1d: R1 =H, R2 = Bn，
1e: R1 = H, R2 = i-Pr，
1f: R1 =H, R2 = t-Bu，
1g: R1 = H, R2 = t-Bu，
1h: R1 =H, R2 = t-Bu，
1i: R1 = 3-Br, R2 = t-Bu，
1j: R1 = 3-Cl, R2 = t-Bu，
1k: R1 = H, R2 = t-Bu，
1l: R1 = H, R2 = t-Bu，
1m: R1 = H, R2 = i-Pr，
1n: R1 = H, R2 = t-Bu，
从以上具体实施方式中可以看出，本发明的氮杂螺环己二烯酮化合物（I）制备方法具有反应操作简单，以可见光为驱动剂，反应体系温和，条件简单，成本低，得率高，可以制备多种杂螺环衍生物，具有较好的推广应用价值。
合成氮杂螺环己二烯酮产物1a-1n的肿瘤抑制试验：
选用对数生长期的贴壁食管癌细胞ECa9706，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMIl640 培养基配成5000 个/ml 的细胞悬液，接种在96 孔培养板中，每孔接种100μl，37℃，5％ CO2 培养至细胞单层铺满孔底。
实验组换新的含不同浓度实施例样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养
基，每组设3 ～ 5 平行孔，37℃，5％ CO2 培养4 ～ 5d。
弃去上清液，每孔加入100μl 新鲜配制的含0.2mg/ml MTT 的无血清培养基。37℃
继续培养4h。小心弃上清，并加入100μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以
试验波长为570nm，参比波长为450nm 测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝ (1-OD 实验/OD 对照)×100％
以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求
出样品的半数杀伤浓度IC50。
表1 是本发明一些化合物对食管癌细胞ECa9706的IC50 值：
表1
化合物 IC50(μg/ml)
1a 23.3
1b 29.7
1c 23.3
1d 20.6
1e 28.9
1f 37.1
1g 25.8
1h 27.5
1i 31.2
1j 40.6
1k 39.5
1l 48.4
1m 28.6
1n 29.3
从以上生物活性测试数据可以看出，本发明的合成的氮杂螺环己二烯酮化合物1a-1n对食管癌细胞ECa9706具有较显著的抑制效果。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (2)

1.一种可见光诱导N-苄基丙烯酰胺类化合物与氟硼酸重氮盐去芳构化环化制备氮杂螺环己二烯酮的方法，其特征在于：以N-（4-甲氧基）苄基烯丙酰胺类化合物（2）和氟硼酸重氮盐（3）为反应起始物，Ru(bpy)3Cl2为催化剂，K3CO3作为碱，以DMF (N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，在氮气环境中于室温下用5W的蓝色LED灯照射下搅拌反应24h，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到目标产物，即可见光诱导N-（4-甲氧基）苄基丙烯酰胺类化合物去芳构化环化合成氮杂螺环己二烯酮（1），产率为50-88%之间，其反应通式如下：
其中，R1 为2/3-Cl, 2/3-Br中任意一种, R2 为n-Bu, t-Bu, i-Pr, Me, Bn中的任意一种，反应中采用的氟硼酸重氮盐为下式中的任意一种：
。
2.权利要求1所述方法制备的氮杂螺环己二烯酮化合物在制备抗食管癌药物中的应用。
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