CN117924139A - 一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Fmoc‑Hyp(tBu)‑OH的放大合成方法。主要解决现有合成方法引入重金属，第二用到氢气会给生产带来难度和安全风险的技术问题。本发明通过如下技术方案实现：（1）L‑羟脯氨酸酯在碱的作用下在溶剂中与三氟乙酸乙酯反应生成三氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯；（2）三氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯在浓硫酸催化下与异丁烯反应上叔丁醚；（3）叔丁醚化合物在碱的作用下水解成氨基酸，然后上Fmoc保护得到Fmoc‑Hyp(tBu)‑OH。
Description
技术领域
本发明涉及一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法。
背景技术
L-羟脯氨酸是一种天然氨基酸，在多肽药合成领域应用广泛。在固相合成多肽时为了避免副反应通常要羟基保护，叔丁基保护由于稳定性和易脱性通常成为首选。常规方法一般用Cbz保护L-羟脯氨酸酯。脱Cbz保护要用到Pd/C氢化。第一会引入重金属，第二用到氢气会给生产带来难度和安全风险。其合成反应式如下：
。
发明内容
本发明的目的在于绕开使用重金属和氢气的使用，提供一种更经济，更安全的Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法。
本发明的技术方案如下：一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法, 包括以下步骤：第一步，L-羟脯氨酸酯在碱的作用下在溶剂中与三氟乙酸乙酯反应生成三氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯；第二步，氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯在浓硫酸催化下与异丁烯反应上叔丁醚；第三步，叔丁醚化合物在碱的作用下水解成氨基酸，然后上Fmoc保护得Fmoc-Hyp(tBu)-OH。合成路线如下：
。
上述反应中，第一步，L-羟脯氨酸酯为L-羟脯氨酸甲酯或L-羟脯氨酸乙酯，优选L-羟脯氨酸甲酯，所用的碱为三乙胺、DIPEA或者N-甲基***林中的一种，优选三乙胺。所用的溶剂为MeOH、EtOH或者THF中的一种，优选MeOH。反应温度控制在室温，；第二步，所用的浓硫酸的量为整个反应体积2~6%(W/V)，优选3%。; 反应的温度为10~15℃。第三步反应的碱为NaOH、KOH或LiOH中的一种，优选LiOH，。
本发明具有以下优点：原料便宜易得，步骤短，操作简单，反应收率高，易放大生产，一般的工厂和实验室都能合成。
具体实施方式
实施例
反应式如下：
第一步L-羟脯氨酸甲酯盐酸盐（70 kg）悬浮在MeOH（350 L）中，加入三乙胺（60kg）和三氟乙酸乙酯(90 kg)，加完后室温搅拌24小时，浓缩掉大部分溶剂，加入二氯甲烷(1000 kg), 2N HCl (500 L)洗涤分液。有机相干燥，浓缩得化合物1 （73.5 kg, 78.8% 收率）。
第二步化合物1（73.5 kg）溶在二氯甲烷(900 kg)，加入浓硫酸(24 kg)，温度控制在10~15℃, 搅拌下通入异丁烯气体，大约通10小时，HPLC检测反应完毕。 加入饱和NaHCO3溶液(400 L), 搅拌半小时，分调水相。有机相浓缩得化合物2 (75.4 kg, 83.3%收率)。
第三步化合物2（75.4 kg）溶在水(600 kg)和甲醇(70 kg)，分批加入LiOH.H2O(32.8 kg)，温度控制在0~10℃, 搅拌反应5小时。 分批加入3NHCl调pH 到8左右，加入NaHCO3固体(40 kg), THF(400 L), FmocOSu(73.8kg)。反应搅拌12小时。3NHCl调pH到1~2，甲叔醚萃取，盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤至中性。有机相干燥浓缩得Fmoc-Hyp(tBu)-OH(87.5 kg, 81.1%收率)。
Claims (9)
1.一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）L-羟脯氨酸酯在碱的作用下在溶剂中与三氟乙酸乙酯反应生成三氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯；（2）三氟乙酰基保护的羟脯氨酸酯在浓硫酸催化下与异丁烯反应上叔丁醚；（3）叔丁醚化合物在碱的作用下水解成氨基酸，然后上Fmoc保护得到Fmoc-Hyp(tBu)-OH，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（1）L-羟脯氨酸酯为L-羟脯氨酸甲酯或L-羟脯氨酸乙酯，所用的碱为三乙胺、DIPEA或者N-甲基***林中的一种，所用的溶剂为MeOH、EtOH或者THF中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（1）L-羟脯氨酸酯为L-羟脯氨酸甲酯，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为MeOH。
4.根据权利要求1所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（1）反应的温度为室温。
5.根据权利要求1所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（2）反应所用的浓硫酸的量为整个反应体积2~6%。
6.根据权利要求5所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（2）反应所用的浓硫酸的量为整个反应体积3%。
7.根据权利要求1所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（2）反应的温度为10~15℃。
8.根据权利要求1所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（3）反应用的碱为NaOH、KOH或LiOH中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种Fmoc-Hyp(tBu)-OH的放大合成方法，其特征在于：步骤（3）反应用的碱为LiOH。
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