CN115297866A - 变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂、正常的弹性蛋白纤维的维持剂、弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂及含有这些的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供可抑制弹性蛋白‑抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的弹性蛋白‑抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂及弹性蛋白‑抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物等。本发明涉及一种变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂,其特征在于,含有下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分。(式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。)
Description
技术领域
本发明涉及变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂、正常的弹性蛋白纤维的维持剂及弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂。本发明还涉及变性弹性蛋白的分解降低的抑制用组合物、正常的弹性蛋白纤维的维持用组合物及弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物。此外,本发明还涉及抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的方法、抑制变性弹性蛋白的分解降低的方法及维持正常的弹性蛋白纤维的方法等。此外,本发明还涉及用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的有效成分的应用、用于抑制变性弹性蛋白的分解降低的有效成分的应用、用于维持正常的弹性蛋白纤维的有效成分的应用。
背景技术
弹性蛋白为弹性蛋白纤维(弹性纤维)的主要构成成分,在皮肤、血管、肺等需要以弹性来表现其功能的组织中广泛表达。例如,在皮肤真皮中,弹性蛋白纤维赋予皮肤弹力性,具有保持紧致的功能,然而由于年龄增加,紫外线等要因而变性,从而失去伸缩性等。尤其,皮肤常年暴露于紫外线,真皮中变性弹性蛋白累积并沉着,丧失弹力性,被认为是皱纹多的日光弹性纤维症的原因。
作为被视作日光弹性纤维症的局部的变性弹性蛋白累积的原因之一,认为是变性弹性蛋白分解的降低。在暴露于紫外线下的真皮中,观察到弹性蛋白纤维和抑弹性蛋白酶蛋白共存,暗示弹性蛋白及抑弹性蛋白酶蛋白会形成蛋白质复合体。抑弹性蛋白酶蛋白为弹性蛋白酶的阻碍剂,当弹性蛋白与抑弹性蛋白酶蛋白结合形成复合体(弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体)时,对基于弹性蛋白酶的分解表现出抵抗性。
然而,报告称定义为在自然界中其存在量少的单糖及其衍生物的稀少糖具有各种有用的作用。例如,专利文献1中作为皮肤功能改善组合物公开了D-阿洛酮糖。此外,在专利文献2中公开了含有1种以上的己酮糖的化妆品等。
此外,专利文献3中公开了L-精氨酸、氯化锌、氯化镁、果糖等具有促进皮肤屏障功能恢复的效果。此外,专利文献4中公开了含有果糖及L-精氨酸-L-天冬氨酸盐的皮肤外用剂,其在防止、改善肌肤粗糙方面表现优异,粘腻感或丘疹、面疽、脓疱、红斑等的发生少。
专利文献
专利文献1:日本特开2017-36276号公报
专利文献2:日本特表2004-529958号公报
专利文献3:日本专利第3948588号
专利文献4:日本特开平5-112442号公报
发明内容
如上所述,当弹性蛋白与抑弹性蛋白酶蛋白结合形成弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体时,该复合体对弹性蛋白酶表现出抵抗性。从而,弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成使弹性蛋白的分解降低,使弹性蛋白纤维的更新变慢。只要可抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,例如,则可抑制变性弹性蛋白的分解降低,促进弹性蛋白纤维的更新。此外,变性弹性蛋白的累积得到抑制或改善,期待可维持正常的弹性蛋白纤维。如上所述,专利文献1中公开了关于将D-阿洛酮糖及/或其衍生物作为有效成分的皮肤功能改善组合物,将其适用于机体的皮肤时,确认IV型胶原蛋白的增加及在弹性纤维(oxytalanfiber)与伸展纤维(elaunin fiber)两者上确认弹性蛋白的增加,从而皮肤的弹性提高。专利文献2中作为己酮糖公开了阿洛酮糖,通过含有其而得的化妆品或皮肤科学的调整物,可获得恢复皮肤的屏障特性的维持、抑制干燥、抑制色素沉着障碍、抑制老化等的效果。专利文献3中公开了果糖的皮肤屏障功能恢复效果。此外,专利文献4中公开了含有果糖的皮肤外用剂具有防止肌肤粗糙的效果。然而,上述专利文献1~4中并未探讨具有弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制作用的物质。
本发明的目的在于提供一种可抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂及弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物。此外,本发明的目的还在于提供一种抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的方法、抑制变性弹性蛋白的分解降低的方法及维持正常的弹性蛋白纤维的方法等。此外,本发明的目的还在于提供一种用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于抑制变性弹性蛋白的分解降低,或用于维持正常的弹性蛋白纤维的有效成分的应用。
本发明者为了解决上述课题进行深入研究,发现阿洛酮糖、果糖及它们的衍生物具有抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的作用,从而完成了本发明。
本发明虽不限定于以下内容,但包含以下的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂等。
[1]一种变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂,其特征在于,含有下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分,
[化学式1]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
[2]一种正常的弹性蛋白纤维的维持剂,其特征在于,含有下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分,
[化学式2]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
[3]根据上述[1]或[2]所述的剂,其特征在于,抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成。
[4]一种弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂,其特征在于,含有下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分,
[化学式3]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
[5]根据上述[4]所述的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂,其特征在于,通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,而用于促进弹性蛋白纤维的更新。
[6]一种变性弹性蛋白的分解降低的抑制用组合物,其特征在于,含有上述[1]或[3]所述的变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂。
[7]一种正常的弹性蛋白纤维的维持用组合物,其特征在于,含有上述[2]或[3]所述的正常的弹性蛋白纤维的维持剂。
[8]一种弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物,其特征在于,含有上述[4]或[5]所述的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂。
[9]根据上述[1]~[5]中任一项所述的剂或上述[6]~[8]中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)所表示的化合物及其衍生物为阿洛酮糖及/或果糖。
[10]根据上述[1]~[5]中任一项所述的剂或上述[6]~[8]中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)中,R1为氢原子,R2为羟基,R3为氢原子,R4为羟基。
[11]根据上述[1]~[5]及[9]中任一项所述的剂或上述[6]~[9]中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)中,R1为羟基,R2为氢原子,R3为氢原子,R4为羟基。
[12]根据上述[6]~[11]中任一项所述的组合物,其特征在于,为皮肤外用剂。
[13]根据上述[6]~[11]中任一项所述的组合物,其特征在于,为化妆料。
[14]根据上述[6]~[11]中任一项所述的组合物,其特征在于,为饮食品。
[15]一种抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成或变性弹性蛋白的分解降低的方法,其特征在于,将下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分来投用,
[化学式4]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
[16]一种维持正常的弹性蛋白纤维的方法,其特征在于,将下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分来投用,
[化学式5]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
[17]一种应用,其特征在于,将下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,抑制变性弹性蛋白的分解降低,或维持正常的弹性蛋白纤维,
[化学式6]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
根据本发明,可提供一种可抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂及弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物等。此外,根据本发明,还可提供一种抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的方法、抑制变性弹性蛋白的分解降低的方法及维持正常的弹性蛋白纤维的方法等。此外,根据本发明,还可提供一种用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于抑制变性弹性蛋白的分解降低,或用于维持正常的弹性蛋白纤维的有效成分的应用。
通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,可抑制变性弹性蛋白的分解降低。此外,抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成还有助于维持正常的弹性蛋白纤维。根据本发明,可提供一种抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的方法、抑制变性弹性蛋白的分解降低的方法及维持正常的弹性蛋白纤维的方法等。
具体实施方式
以下针对本发明进行说明。然而,本发明不限定于以下实施方式,在不改变本发明的主旨的范围内,可适当变更进行适用。
本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂含有下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物作为有效成分。
[化学式7]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
式(I)为表示阿洛酮糖或果糖的链状结构的通式,这些,例如在水溶液中异构化,成为与环状结构的混合物。上述通式(I)所表示的化合物的衍生物包括上述通式(I)所表示的化合物的环状结构物或醛糖酸、糖醛酸、糖醇、氨糖等。此外,“通式(I)所表示的化合物及其衍生物”优选为阿洛酮糖、果糖及它们的衍生物,更优选为阿洛酮糖及/或果糖。在本说明书中,“通式(I)所表示的化合物及/或它们的衍生物”可置换为“阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物”的表达,以下,有时可以“阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物”的表达进行说明。
如后述实施例所示,上述有效成分,具有阻碍弹性蛋白与抑弹性蛋白酶蛋白结合形成复合体(弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体)的作用。上述有效成分用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成。抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,也可称作阻碍弹性蛋白与抑弹性蛋白酶蛋白的结合。
如上所述,由于弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成,弹性蛋白的分解降低。通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成,可抑制变性弹性蛋白的分解降低。通过抑制变性弹性蛋白的分解降低,弹性蛋白纤维的更新得到促进,期待皮肤等组织中的变性弹性蛋白的累积得到抑制或改善。此外,期待可维持正常的弹性蛋白纤维。
在本发明中,正常的弹性蛋白纤维是指具有弹性蛋白纤维本来的功能及物性(强度、粘弹性等)的弹性蛋白纤维。变性弹性蛋白是指与本来相比所具有的功能或物性有损的弹性蛋白纤维及其构成因子(原弹性蛋白、弹性蛋白分解物等)。
本发明中,仅称作弹性蛋白时,以及弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体中的弹性蛋白,包含:作为弹性蛋白纤维的基础的原弹性蛋白、弹性蛋白纤维中所含的弹性蛋白及伴随年龄增加或刺激而一部分结构发生变化、分解或片段化的原弹性蛋白或弹性蛋白纤维。
维持正常的弹性蛋白纤维是指抑制正常的弹性蛋白纤维的量及本来的功能及物性的降低。就抑制正常的弹性蛋白纤维的量及本来的功能及物性的降低而言,在本发明中,与未使用作为有效成分而使用的阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物的情况相比,正常的弹性蛋白纤维的量及其本来的功能及物性的降低得到抑制即可。
在一种方式中,本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂,由于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,从而适合用于促进弹性蛋白纤维的更新。此外,由于上述有效成分抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成,从而可用于抑制变性弹性蛋白的分解降低及维持正常的弹性蛋白纤维。
因此,含有阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物作为有效成分的变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂及正常的弹性蛋白纤维的维持剂也包含在本发明内。
以下,将本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂、变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂及正常的弹性蛋白纤维的维持剂总称复合体形成抑制剂等。
在本发明的复合体形成抑制剂等中,也可组合含有2种以上的阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物作为有效成分。其中,由于弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制作用高,优选含有阿洛酮糖。
阿洛酮糖为分类为结构中具有酮基的酮糖的单糖类。阿洛酮糖可从包括从自然界中提取,通过化学或生物学的方法合成等的各种手段获得。例如,通过向果糖中添加异构化酶使其反应可获得阿洛酮糖。
本发明中使用的阿洛酮糖的来源并无特别限定,为了调整至规定含量,可使用市售的阿洛酮糖精制品。此外,本发明中使用的阿洛酮糖优选为D-阿洛酮糖(上述式(I)中,R1为氢原子,R2为羟基,R3为氢原子,R4为羟基的化合物)。
果糖与阿洛酮糖相同,为分类为结构中具有酮基的酮糖的单糖类。果糖可从包括从自然界中提取,通过化学或生物学的方法合成等的各种手段获得。例如,通过向葡萄糖中添加异构化酶使其反应可获得果糖。
本发明中使用的果糖的来源并无特别限定,为了调整至规定含量,可使用市售的果糖精制品。此外,本发明中使用的果糖优选为D-果糖(上述式(I)中,R1为羟基,R2为氢原子,R3为氢原子,R4为羟基的化合物)。
阿洛酮糖通过向果糖中添加异构化酶使其反应来获得时,该反应为可逆的平衡反应,可获得阿洛酮糖和果糖的混合物。本发明的剂或组合物作为有效成分含有阿洛酮糖及果糖时,阿洛酮糖与果糖的含有摩尔比(阿洛酮糖:果糖)优选为1:10~10:1。
本发明也可使用阿洛酮糖的衍生物及/或果糖的衍生物。
衍生物为由某种起始化合物通过化学反应而改变分子的结构的化合物的称呼。例如,为六单糖时,糖醇或氨糖等成为衍生物。阿洛酮糖及果糖的情况,酮基变成醇基的糖醇、醇基被氧化的糖醛酸、醇基被NH2基取代的氨糖成为阿洛酮糖的衍生物、果糖的衍生物。本发明中使用的阿洛酮糖的衍生物优选为D-阿洛酮糖的衍生物。此外,本发明中使用的果糖的衍生物优选为D-果糖的衍生物。作为本发明中使用的有效成分,含有D-阿洛酮糖的衍生物及D-果糖的衍生物时,它们的含有摩尔比优选为1:1。
如上所述,本发明中使用的阿洛酮糖优选D-阿洛酮糖(上述式(I)中,R1为氢原子,R2为羟基,R3为氢原子,R4为羟基的化合物),本发明中使用的果糖优选D-果糖(上述式(I)中,R1为羟基,R2为氢原子,R3为氢原子,R4为羟基的化合物)。本说明书中,说明为“阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物”之处均包含“D-阿洛酮糖、D-果糖及/或它们的衍生物”。
本发明的复合体形成抑制剂等可由上述阿洛酮糖、果糖及/或它们的衍生物等有效成分构成,也可进一步调配其他成分或添加剂等。
本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂、变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂及正常的弹性蛋白纤维的维持剂可将其自身作为弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂、变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂及正常的弹性蛋白纤维的维持剂使用。此外,也可调配至后述弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物等中使用。本发明的复合体形成抑制剂等适合作为弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物等的有效成分使用。
含有上述本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物也为本发明之一。含有本发明的变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂的变性弹性蛋白的分解降低的抑制用组合物也为本发明之一。含有本发明的正常的弹性蛋白纤维的维持剂的正常的弹性蛋白纤维的维持用组合物也为本发明之一。
也将本发明的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物、变性弹性蛋白的分解降低的抑制用组合物及正常的弹性蛋白纤维的维持用组合物总称为复合体形成抑制用组合物等。本发明的复合体形成抑制用组合物等含有上述有效成分。
本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等,例如,可优选用于抑制皮肤中的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成,用于抑制皮肤中的变性弹性蛋白的分解降低,或用于在皮肤中维持正常的弹性蛋白纤维。
本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等适用于治疗性用途(医疗用途)或非治疗性用途(非医疗用途)的任一种均可。
含有上述有效成分的本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等,可用于例如期望抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的状态或症状的预防或改善。在一种方式中,本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等,例如可通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于日光弹性症等的预防或改善。此外,本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等,通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,而对皮肤中的弹性的维持、皱纹及/或松弛的预防或改善等美容目的也有用。预防包含:防止发病,延迟发病,降低发病率等。改善包含:症状的减轻、症状的好转、抑制症状的发展、症状的治愈等。
本发明的复合体形成抑制用组合物等可用于化妆料、饮食品、医药品、医药部外品等各种用途。本发明的复合体形成抑制用组合物等,其自身可为用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于抑制变性弹性蛋白的分解降低,或用于维持正常的弹性蛋白纤维的化妆料、饮食品、医药品或医药部外品,或为调配于该化妆料、饮食品、医药品或医药部外品等中使用的素材或制剂等。
本发明的复合体形成抑制用组合物等,例如适合作为皮肤外用剂使用。皮肤外用剂包括化妆料、医药品、医药部外品,优选为化妆料。在一种实施方式中,用于抑制皮肤中的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于抑制皮肤中的变性弹性蛋白的分解降低,或用于在皮肤中维持正常的弹性蛋白纤维时,优选将复合体形成抑制用组合物等制成皮肤外用剂,更优选化妆料。
本发明的复合体形成抑制用组合物等可作为皮肤外用剂以外的医药品或医药部外品使用。
在其他实施方式中,可将复合体形成抑制用组合物等制成饮食品。以下对将本发明的复合体形成抑制用组合物等制成化妆料、医药品、医药部外品等的皮肤外用剂、饮食品等的情况进行说明。
将本发明的复合体形成抑制用组合物等制成皮肤外用剂时,剂型等并无特别限定,例如可制成溶液、乳液、乳霜、凝胶、粉末、气雾式药剂、细雾、胶囊及片剂等任意的形态。皮肤外用剂优选为化妆料。化妆料的制品形式并无特别限定,例如,可列举洗面奶、卸妆料、化妆水、美容液、面膜、乳液、乳霜、防晒霜等皮肤护理化妆料;粉底、化妆底霜、口红、眼影、眼线、睫毛膏、眉笔、腮红、指甲油等美妆化妆料;洗发水、护发液、美发剂、染发剂、养发剂等毛发化妆料;肥皂、沐浴露等清洗剂;入浴剂等。
在上述化妆料中,在不损害本发明的效果的范围内,可适当含有化妆料所允许的载体、添加剂等成分,例如,水、醇类、油剂、表面活性剂、增粘剂、金属皂、凝胶化剂、粉体、螯合剂、水溶性高分子、皮膜形成剂、树脂、包接化合物、抗菌剂、消臭剂、盐类、pH调节剂、紫外线吸收剂、上述以外的来自动植物及微生物的提取物、角质溶解剂、酶、荷尔蒙类、其他维生素类、保湿剂、杀菌剂、消炎剂、香料等的1种或2种以上。化妆料可通过一般的制造法来制造。例如,可将上述有效成分与1种或2种以上可在上述化妆料中使用的成分混合后,加工至所期望的形态来获得。
将皮肤外用剂制成医药品或医药部外品时,在不损害本发明的效果的范围内,也可使用医药品或医药部外品所允许的载体、添加剂等成分。作为这样的成分,例如,可列举赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂等的1种或2种以上,这些可根据需要使用。
本发明的复合体形成抑制用组合物等也可制成上述皮肤外用剂以外的医药品、医药部外品。这样的医药品或医药部外品可口服投用,也可非口服投用。医药品或医药部外品也可制成口服投用制剂(内服剂)或非口服投用制剂的形态。作为口服投用制剂的剂型,可列举液剂、片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊剂、悬浊液、乳剂、咀嚼剂等。作为非口服投用制剂的剂型,可列举注射剂、输液剂等。这样的医药品或医药部外品中也可使用医药品或医药部外品所允许的载体、添加剂等成分。作为这样的成分,例如,可列举赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂等的1种或2种以上,这些可根据需要使用。医药品、医药部外品可通过一般的制造法来制造。例如,可将上述有效成分与1种或2种以上可在医药品或医药部外品中使用的成分混合后,加工至所期望的形态来获得。
将本发明的复合体形成抑制用组合物等制成饮食品时,饮食品并无特别限定,例如可列举一般性的饮食品、健康食品、功能性标示食品、特定保健用食品、健康辅助食品、患者用饮食品等。饮食品的形态也无特别限定。上述健康食品、功能性标示食品、特定保健用食品、健康辅助食品等可制成例如液剂、片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊剂、悬浊液、乳剂、咀嚼剂、流动食物等各种制剂形态。
在上述饮食品中,在不损害本发明的效果的范围内,也可调配饮食品中所允许的成分,例如,其他饮食品材料、调配于饮食品中的添加剂等。这样的饮食品,可通过一般的制造法来制造。例如,在饮食品的制造中,只要向饮食品材料等中调配上述有效成分即可。
本发明的复合体形成抑制用组合物等为皮肤外用剂、皮肤外用剂以外的医药品或医药部外品、饮食品的任一种方式的情况下,上述有效成分的含量,在该组合物中,例如,作为上述有效成分的重量,优选0.0000001~100重量%,更优选0.000001~100重量%,进一步优选0.000001~10重量%,更进一步优选0.000001~5重量%,特别优选0.000001~4.5重量%。就上述含量而言,含有2种以上的上述有效成分时,为其合计的含量。
本发明的复合体形成抑制用组合物等的使用量并无特别限定,只要为可获得抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成的效果的量即可,可根据对象者的状态、体重、性别、年龄或其他要因进行适当设定。为化妆料等皮肤外用剂时,例如,成人(60kg)每1人每1天,作为上述有效成分,例如,优选0.00001~10g,更优选0.0001~1g。此外,也可为0.00001~500mg。口服投用医药品或医药部外品时的投用量,例如,成人(60kg)每1人每1天,作为上述有效成分,例如,优选0.00001~10g,更优选0.0001~1g。此外,也可为0.00001~500mg。为饮食品时,其摄取量,例如,成人(60kg)每1人每1天,作为上述有效成分,例如,优选0.00001~100g,更优选0.0001~10g,特别优选0.001~1g。此外,也可为0.00001~500mg。可将上述量的有效成分,单次或分多次摄取或投用。将含有上述有效成分的皮肤外用剂适用(投用)于皮肤的时机,摄取或投用饮食品、医药品或医药部外品的时机并无特别限定。
作为本发明的复合体形成抑制用组合物等的适用对象(也可称作投用对象),并无特别限定,可适用于人类或非人类哺乳动物等,优选人类。作为适用对象,例如,可列举希望或需要抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的对象、希望或需要抑制变性弹性蛋白的分解降低的对象、希望或需要维持正常的弹性蛋白的对象等。作为这样的对象,例如,可列举对于不期待的伴随紫外线曝露(尤其为过度的紫外线的曝露)或年龄增加的皮肤变化,尤其是对皱纹及/或松弛感到烦恼的男性及女性。
本发明还包含以下应用及方法。
一种应用,其特征在于,将下述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物用于抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于抑制变性弹性蛋白的分解降低,或用于维持正常的弹性蛋白纤维。
[化学式8]
式(I)中,R1~R4相同或不同,为氢原子或羟基,R1为氢原子时R2为羟基,R1为羟基时R2为氢原子,R3为氢原子时R4为羟基,R3为羟基时R4为氢原子。
一种抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的方法,其特征在于,投用上述通式(I)所表示的化合物及/或其衍生物所涉及的有效成分;一种抑制变性弹性蛋白的分解降低的方法,其特征在于,投用上述有效成分;一种维持正常的弹性蛋白纤维的方法,其特征在于,投用上述有效成分。
上述有效成分优选适用于皮肤,优选用于抑制皮肤中的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,用于在皮肤中抑制变性弹性蛋白的分解降低,或用于维持皮肤的正常的弹性蛋白纤维。
上述应用及方法中,上述有效成分,投用其的对象及它们的优选方式等,与上述本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等中相同。上述有效成分可直接使用,也可与其他成分组合使用。也可使用本发明的复合体形成抑制剂等或复合体形成抑制用组合物等。上述有效成分可以上述皮肤外用剂、饮食品等形态使用。
上述应用可为治疗性应用,也可为非治疗性应用。
上述方法可为治疗性的方法,也可为非治疗性的方法。
所谓非治疗性,为不包括医疗行为,即人类的手术、治疗或诊断的概念。
本发明的其他方式为以下应用:一种应用,其特征在于,将上述有效成分用于制造弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物;一种应用,其特征在于,将上述有效成分用于制造变性弹性蛋白的分解降低抑制用组合物;一种应用,其特征在于,将上述有效成分用于制造正常的弹性蛋白纤维维持用组合物。上述有效成分及它们的优选方式等,与上述本发明的复合体形成抑制剂等及复合体形成抑制用组合物等中相同。
另外,本说明书中记载的学术文献及专利文献均作为参照纳入本说明书。
实施例
以下,基于实施例对本发明进行说明,但本发明并不限定于这些实施例。
<实施例1>
样本使用以下有效成分。
(1)D-阿洛酮糖(东京化成工业株式会社制)
(2)D-果糖(东京化成工业株式会社制)
通过Solid phase binding assay来评价样本的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制作用。Solid phase binding assay通过以下方法实施。稀释缓冲液使用含有0.5%血清白蛋白的磷酸缓冲生理盐水(PBS)。有效成分(D-阿洛酮糖或D-果糖的粉末)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中来使用。
在碳酸氢盐缓冲液(14mM碳酸氢钠、6mM碳酸钠)中将原弹性蛋白及血清白蛋白稀释至20μg/mL,然后逐次添加100μL至96孔板中。
用封口膜对盖进行密封后,于4℃下反应24小时。去除反应液,添加每孔150μL的清洁缓冲液(0.5%Tween20 in PBS)后,去除清洁缓冲液。此操作重复3次。以下将该步骤称作“清洁”。接着,添加每孔100μL的封闭缓冲液(5%skim milk in PBS)后,于室温下反应1小时。实施封闭缓冲液的清洁后,进行复合体形成反应。在样本的复合体形成反应中,添加每孔50μL的复合体反应液(稀释缓冲液中含有抑弹性蛋白酶蛋白(最终浓度1μg/mL)、上述的有效成分(D-阿洛酮糖或D-果糖)(最终浓度0.1~100μg/mL)及DMSO(最终浓度0.1%)),于37℃下反应1小时。
对复合体反应液进行清洁后,添加抑弹性蛋白酶蛋白识别一抗反应液,于37℃下反应1小时。对一抗反应液进行清洁后,添加辣根过氧化物酶标识特异性二抗反应液,于室温下反应1小时。对二抗反应液进行清洁后,添加每孔100μL的TMB(3,3’,5,5’-四甲基联苯胺)溶液,于室温下反应30分钟。添加每孔100μL的1M磷酸使反应停止后,使用酶标仪测定吸光度(波长450nm)。
作为阴性对照,在复合体形成反应中,代替含有上述抑弹性蛋白酶蛋白及D-阿洛酮糖或D-果糖的复合体反应液,将含有抑弹性蛋白酶蛋白(最终浓度1μg/mL)及DMSO(最终浓度0.1%)的稀释缓冲液以每孔50μL来添加实施反应。作为背景,在复合体形成反应中,代替含有上述抑弹性蛋白酶蛋白及有效成分(D-阿洛酮糖或D-果糖)的复合体反应液,将含有DMSO(最终浓度0.1%)的稀释缓冲液(不含抑弹性蛋白酶蛋白及有效成分)以每孔50μL来添加实施反应。除上述以外,以与添加有效成分的样本相同的方法,实施与抗体反应液的反应,使用酶标仪测定吸光度(波长450nm)。
上述测定中使用的试剂等均使用市售品。
原弹性蛋白使用非修饰的全长人类原弹性蛋白(Sigma-Aldrich公司,#T0706),抑弹性蛋白酶蛋白使用在C末端附加聚组氨酸标签(His标签)的全长人类抑弹性蛋白酶蛋白(Sino Biological Inc.#12187-H08H)。
由D-阿洛酮糖或D-果糖(样本)、阴性对照及背景的450nm的吸光度,通过下述计算式,计算弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制率(%)。另外,上述试验,针对D-阿洛酮糖或D-果糖(样本)、阴性对照及背景各以n=4~6实施试验,由450nm的吸光度的平均值求取复合体形成抑制率。
复合体形成抑制率(%)=100-100×(Ab(S)-Ab(NC))/(Ab(PC)-Ab(NC))
上述式中,Ab(S)表示D-阿洛酮糖或D-果糖(样本)的波长450nm吸光度,Ab(NC)表示背景的波长450nm吸光度,Ab(PC)表示阴性对照的波长450nm吸光度。显著差异检验通过Dunnett’s test来实施(vs.阴性对照)(显著性水平:p<0.05)。
D-阿洛酮糖或D-果糖的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制率示于表1。另外,下述表1中,均实施2次同样的试验,并示出抑制率大的结果。
[表1]
样本 | 复合体形成抑制率(%) |
D-阿洛酮糖(0.01μg/ml) | 14.9 |
D-果糖(100μg/ml) | 10.3 |
通过实施例1,确认被检物质(D-阿洛酮糖、D-果糖)可作为用于抑制变性弹性蛋白的分解降低,维持正常的弹性蛋白纤维或抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成的有效成分使用。
Claims (17)
3.根据权利要求1或2所述的剂,其特征在于,抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体的形成。
5.根据权利要求4所述的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂,其特征在于,通过抑制弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成,而用于促进弹性蛋白纤维的更新。
6.一种变性弹性蛋白的分解降低的抑制用组合物,其特征在于,含有权利要求1或3所述的变性弹性蛋白的分解降低的抑制剂。
7.一种正常的弹性蛋白纤维的维持用组合物,其特征在于,含有权利要求2或3所述的正常的弹性蛋白纤维的维持剂。
8.一种弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制用组合物,其特征在于,含有权利要求4或5所述的弹性蛋白-抑弹性蛋白酶蛋白复合体形成抑制剂。
9.根据权利要求1~5中任一项所述的剂或权利要求6~8中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)所表示的化合物及其衍生物为阿洛酮糖及/或果糖。
10.根据权利要求1~5中任一项所述的剂或权利要求6~8中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)中,R1为氢原子,R2为羟基,R3为氢原子,R4为羟基。
11.根据权利要求1~5及9中任一项所述的剂或权利要求6~9中任一项所述的组合物,其特征在于,所述式(I)中,R1为羟基,R2为氢原子,R3为氢原子,R4为羟基。
12.根据权利要求6~11中任一项所述的组合物,其特征在于,为皮肤外用剂。
13.根据权利要求6~11中任一项所述的组合物,其特征在于,为化妆料。
14.根据权利要求6~11中任一项所述的组合物,其特征在于,为饮食品。
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