KR20230123915A

KR20230123915A - 항염증제

Info

Publication number: KR20230123915A
Application number: KR1020237003405A
Authority: KR
Inventors: 유 야마모토; 켄지 에가시라; 츠구노 야마구치
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2020-12-22
Filing date: 2021-12-20
Publication date: 2023-08-24
Also published as: JPWO2022138565A1; WO2022138565A1; CN116648231A

Abstract

본 발명은 마크로파지에 직접 작용하고, 그 기능 활성화에 의해 염증을 근본으로부터 억제할 수 있는 방법의 제공을 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 하기 일반식(1):

(식 중, R¹은 유기기를 나타내고, n1은 1 이상의 수를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 2-에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 항염증제를 제공한다.

Description

항염증제

본 발명은 항염증제에 관한 것이다.

마크로파지는 에페로사이토시스를 통해서 염증 수속에 관여하는 면역 세포 중 하나이다. 즉, 생체에 침입한 병원균 등의 이물을 탐식한 호중구가 세포사한 후, 마크로파지는 사세포를 제거하고, 항염증 및 조직 수복 작용을 발휘하여 염증이 관해된다. 한편, 면역 기능이 저하되어 있으면, 사멸한 호중구를 마크로파지가 제거할 수 없게 되고, 제거되지 않는 사세포가 더한 염증의 원인이 된다. 그 외에, 마크로파지가 사세포 제거에 의한 항염증형으로의 형질 변환을 받지 않기 때문에, 염증이 관해되지 않아 만성 염증을 야기한다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조). 이러한 만성 염증은 치주병의 원인 중 하나이며, 그 치료 또는 예방제의 개발이 진행되어 왔다.

특허문헌 1에는 ε-아미노카프론산, 트라넥삼산이 혈액 응고를 저해하는 플라스민에 길항하는 작용을 가져, 구강용 조성물에 배합되어 있는 것이 기재되어 있다.

일본 특허 공개 2018-20995호 공보

Serhan CN, et al. Resolution of information: state of the art, definitions and terms. FASEB J. 2007;21:325-332

그러나, 플라스민 길항 작용에 의한 항염증 작용은 증상을 경감시키기 위한, 소위 대증 요법이며, 만성 염증 작용의 원인에 대한 작용은 아니다.

본 발명은 마크로파지에 직접 작용하여, 그 기능 활성화에 의해 염증을 근본으로부터 억제할 수 있는 방법의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 이하를 제공한다.

〔1〕하기 일반식(1):

(식 중, R¹은 유기기를 나타내고, n1은 1 이상의 수를 나타낸다.)

으로 나타내어지는 2-에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 항염증제.

〔2〕〔1〕에 있어서,

식(1) 중의 R¹은,

일반식(2):

(식 중, R²는 디알킬아미노기, 알킬옥시기 또는 수산기를 나타낸다. n2는 1∼6의 정수이다.)

으로 나타내어지는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는

치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기인 항염증제.

〔3〕〔2〕에 있어서,

알킬기는 수산기 또는 술포기를 갖는 알킬기이거나, 또는 치환기를 갖지 않는 알킬기인 항염증제.

〔4〕상기 일반식(1)으로 나타내어지는 2-에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 마크로파지 기능 활성화제.

〔5〕상기 일반식으로 나타내어지는 에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 치주병 예방 또는 치료제.

본 발명에 의하면, 마크로파지에 직접 작용하고, 그 기능 활성화에 의해 염증을 근본으로부터 억제할 수 있는 항염증제가 제공된다.

〔1.2-에틸헥실 화합물〕

본 발명의 제는 2-에틸헥실 화합물을 유효 성분으로 한다. 2-에틸헥실 화합물은 2-에틸헥실알코올의 에스테르이며, 하기 식(1)으로 나타내어진다:

식 중, R¹은 유기기를 나타낸다. 본 명세서에 있어서 유기기는 탄소 원자를 포함하는 기이면 좋고, 탄소 원자 이외의 원자(예를 들면, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자)를 더 포함하고 있어도 좋다. R¹로서는, 예를 들면 알킬기, 아릴기가 예시되고, 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다. 일반식(2)으로 나타내어지는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기나, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기가 바람직하다. n1은 1 이상의 정수이며, 통상 1∼5, 바람직하게는 1∼4, 보다 바람직하게는 1∼3이다.

〔1.1 일반식(2)으로 나타내어지는 아릴기(R¹의 예)〕

일반식(2):

에 있어서, R²는 디알킬아미노기, 알킬옥시기 또는 수산기를 나타낸다. 디알킬아미노기 및 알킬옥시기가 갖는 알킬기의 탄소 원자수는 통상 1∼5, 바람직하게는 1∼3, 보다 바람직하게는 1∼2이다. 알킬기는 분기쇄여도 좋고 직쇄여도 좋다. 디알킬아미노기가 갖는 2개의 알킬기는 서로 동일해도 좋고 달라도 좋다. R²는 디메틸아미노기, 메틸옥시기 또는 수산기인 것이 보다 바람직하다.

R²의 결합 부위는 특별히 한정되지 않지만, 오르토 위치 또는 파라 위치가 바람직하다. n2는 1∼6의 정수이며, 1∼3이 바람직하고, 1이 보다 바람직하다.

〔1.2 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기(R¹의 예)〕

알킬기는 분기쇄여도 좋고 직쇄여도 좋지만, 직쇄가 바람직하다. 알킬기의 탄소 원자수는 통상 1 이상, 바람직하게는 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 이상, 보다 바람직하게는 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 또는 10 이상, 더욱 바람직하게는 11 이상, 12 이상 또는 13 이상이다. 따라서, 통상 1∼30, 바람직하게는 1∼25, 보다 바람직하게는 1∼20, 더욱 바람직하게는 1∼18, 더욱 보다 바람직하게는 5∼18, 7∼18, 9∼18, 11∼18 또는 13∼18이다. 알킬기는 수산기 또는 술포기를 적어도 1개(바람직하게는 1개) 갖는 알킬기이거나, 또는 치환기를 갖지 않는 알킬기가 바람직하다. 알킬기의 탄소 원자수가 6 이하(바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 5 이하, 더욱 바람직하게는 4 이하, 더욱 보다 바람직하게는 2∼3)의 경우, 일반식(1)에 있어서의 n1은 2 이상의 정수가 바람직하고, 2∼3이 보다 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 치환기란 특별히 정의하지 있지 않는 경우에는 유기기이면 좋다.

〔1.3 2-에틸헥실 화합물의 분자량〕

2-에틸헥실 화합물의 분자량은 통상 100∼800, 바람직하게는 150∼700, 보다 바람직하게는 200∼600이다.

〔1.4 2-에틸헥실 화합물의 예〕

2-에틸헥실 화합물로서는, 예를 들면 이하의 화합물이 예시된다.

(예 1) 살리실산 2에틸헥실(살리실산 옥틸): 살리실산과 2-에틸헥실알코올의 에스테르, 분자량 250.33

(예 2) 파라 디메틸아미노벤조산 2-에틸헥실: 디메틸 파라 아미노벤조산과 2-에틸헥실알코올의 에스테르, 분자량 277.40

(예 3) 팔미트산 2에틸헥실: 팔미트산과 2-에틸헥실알코올의 에스테르, 분자량 368.64

(예 4) 스테아르산 2에틸헥실: 스테아르산과 2-에틸헥실알코올의 에스테르, 분자량 396.69

(예 5) 메톡시신남산 2에틸헥실: 메톡시신남산과 2-에틸헥실알코올의 에스테르, 분자량 290.4

(예 6) 시트르산 트리2에틸헥실: 시트르산과 2-에틸헥실알코올의 트리에스테르, 분자량 525.7

(예 7) 숙신산 디2에틸헥실: 숙신산과 2-에틸헥실알코올의 디에스테르, 분자량 342.5

(예 8) 히드록시스테아르산 2-에틸헥실: 히드록시스테아르산과 2-에틸헥실 알코올의 에스테르, 분자량 412.7

(예 9) 술포숙신산 디(2-에틸헥실)나트륨: 술포숙신산과 2-에틸헥실알코올의 디에스테르의 나트륨염, 분자량 421.6

(예 10) 아디프산 비스(2-에틸헥실): 아디프산과 2-에틸헥실알코올의 디에스테르, 분자량 370.57

다른 예로서는, 이하가 예시된다: 2,4,6-트리스[4-(2-에틸헥실옥시카르보닐)아닐리노]-1,3,5-트리아진, 이소노난산 2-에틸헥실, 노난산 에틸헥실, 이소팔미트산 2-에틸헥실, 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산 2-에틸헥실, 세바스산 디2-에틸헥실, 펠라르곤산 2-에틸헥실, 말레산 디2-에틸헥실, 프탈산 디에틸헥실, 라우르산 에틸헥실, 탄산 디에틸헥실, 벤조산 에틸헥실, 벤조산 히드록시스테아르산 에틸헥실, 수소첨가 올리브유 에틸헥실, 말산 디에틸헥실, 리시놀레산 에틸헥실, 야자 지방산 에틸헥실, 야자유 지방산 에틸헥실, 메타크릴산 에틸헥실, 말론산 비스에틸헥실히드록시디메톡시벤질, 말론산 디에틸헥실시린길리덴, 폴리리시놀레산 에틸헥실, 폴리히드록시스테아르산 에틸헥실, 네오펜탄산 에틸헥실, 나프탈렌디카르복실산 디에틸헥실, 트리멜리트산 트리에틸헥실, 스테아로일히드록시스테아린산 에틸헥실, 에틸헥실메톡시크릴렌, 에틸헥실트리아존, 에틸헥실글리세린, 에틸헥산산 에틸헥실, 이소에이코산 2산 디에틸헥실, (카프릴산/카프린산)에틸헥실, (아디프산/팔미트산/스테아르산)에틸헥실; 상기 이외의 분기 지방산 에틸헥실(예를 들면, C12-31의 분기 알킬기를 갖는 분기 지방산 에틸헥실) 및 분기 지방산 에틸헥실(예를 들면, C10-40의 분기 알킬기를 갖는 분기 지방산 에틸헥실). 이들 중, 예 1∼10의 각 화합물이 바람직하고, 예 1, 3, 4, 6, 7, 8의 각 화합물이 보다 바람직하고, 예 1, 3, 4의 각 화합물이 더욱 바람직하고, 예 3, 4의 각 화합물이 더욱 보다 바람직하다.

〔2.2-에틸헥실 화합물의 유효량〕

제의 1일당의 유효량(에틸헥실 화합물의 양)은, 예를 들면 성인의 경우 0.01㎎∼1000㎎, 바람직하게는 0.03㎎∼800㎎, 보다 바람직하게는 0.05㎎∼500㎎이다. 투여량은 의약품, 의약부외품, 화장료 및 식품 중 어느 것으로 하는지, 투여 방법 등의 투여 조건에 따라서 적절히 결정하면 좋다.

〔3. 작용〕

2-에틸헥실 화합물은 면역 응답에 있어서의 마크로파지의 기능(이물 제거능, 염증 치유 기능, 면역 응답 소산 기능, 면역 응답에 의한 증상의 관해 기능, 항염증 기능)을 활성화하고, 염증의 수속을 촉진할 수 있고, 면역 기능을 정상화 및/또는 항진시킬 수 있다. 그 때문에, 2-에틸헥실 화합물을 포함하는 제는 항염증제로서 유용하다. 또한, 면역 기능 정상화제, 면역 기능 항진제, 마크로파지의 상기 기능의 활성화제 또는 항진제로서도 유용하다.

〔4. 제형〕

제형으로서는, 예를 들면 정제(정제, 타블렛), 액상(액제), 시럽상(시럽제), 캡슐상(캡슐제), 분말상(과립, 세립), 연질 캡슐상(젤라틴 기제 등의 연질 캡슐제), 경질 캡슐상(경질 캡슐제), 액상(액제), 시럽상(시럽제), 고형상, 반액체상, 크림상, 페이스트상이 예시되고, 투여 형태를 따라 적절히 선택하면 좋다.

〔5. 투여 방법·대상〕

제의 투여 방법으로서는, 예를 들면 경구 투여(예를 들면, 구강 내 투여, 설하 투여), 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 경비 투여, 경폐 투여)가 예시되고, 이들 중에서도 침습성이 적은 투여 형태가 바람직하고, 경구 투여(내복), 경피 투여(외용)가 보다 바람직하다.

투여 대상은 인간을 포함하는 동물이면 좋고, 통상은 인간이다. 투여 대상은 건상자라도 좋지만, 염증을 수반하는 질환(예를 들면, 치주병, 폐렴, 간염, 암, 자기면역 질환, 당뇨병, 감염증)의 환자가 바람직하고, 만성 염증을 발증하고 있는 환자가 보다 바람직하다. 인간 이외의 동물로서는, 예를 들면 마우스, 랫트, 햄스터, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 돼지, 원숭이 등의 포유류가 예시된다.

〔6. 임의 성분〕

항염증제는 2-에틸헥실 구조를 갖는 화합물만으로 이루어지는 것이라도 좋고, 필요에 따라 다른 성분을 포함하는, 소위 조성물의 형태라도 좋다. 다른 성분으로서는, 예를 들면 유성 성분, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 약용 성분, 코팅제, 착색제, 발색제, 교미제, 착향제, 산화방지제, 방부제, 정미제, 산미제, 감미제, 강화제, 팽창제, 증점제, 계면활성제, 2-에틸헥실 구조를 갖는 화합물 이외의 혈당값 상승 억제 작용 및/또는 당흡수 촉진 작용을 갖는 성분, 항염증제, 아미노산, 비타민제, 청량제, 향료, 감미료, 연마제, 점결제, pH 조정제, 킬레이트제, 수렴제, 식물 추출 엑스, 자외선 흡수제, 보습제, 용매, 조미료, 식품 원료(식품 첨가물을 포함함)가 예시된다. 임의 성분은 의약품, 의약부외품, 식품 조성물, 화장료의 각 용도, 및/또는 제형에 따라 선택하면 좋고, 1종이어도 좋고 2종 이상의 조합이어도 좋다.

유성 성분으로서는, 예를 들면 지방산 에스테르(예, 글리세린 지방산 에스테르, 미리스트산 이소프로필), 탄화수소(예, 파라핀, 세레신, 스쿠알란, 바셀린, 마이크로크리스탈린 왁스), 고급 지방산(예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 올레산, 이소스테아르산 등의 탄소 원자수 8∼22의 지방산), 고급 알코올(예, 올레일알코올, 세타놀, 라우릴알코올, 세토스테아릴알코올), 식물 유지(예, 올리브유, 피마자유, 야자유 등의 식물유), 밀랍이 예시된다.

부형제로서는, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 그 약리학적으로 허용되는 유도체; 폴리비닐피롤리돈, 부분 비누화 폴리비닐알코올 등의 합성 고분자; 젤라틴, 아라비아 고무 분말, 풀루란, 한천, 아르긴산, 아르긴산나트륨, 크산탄검 등의 다당류; 옥수수 전분, 감자 전분, α화 전분, 히드록시프로필 스타치 등의 스타치 및 그 약리학적으로 허용되는 유도체; 유당, 과당, 포도당, 백당, 그래뉴당, 함수 포도당, 트레할로오스, 팔라티노오스, 만니톨, 소르비톨, 에리스리톨, 크실리톨, 말토테트라오스, 환원 팔라티노오스, 분말 환원 맥아당 물엿, 말티톨 등의 당류 및 당알코올류; 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 경질 무수 규산, 이산화규소(다른 명칭: 무수 규산, 미립산화 규소), 산화티타늄, 수산화알루미늄 겔 등의 무기 부형제등이 예시된다.

붕괴제로서는, 예를 들면 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스 링크드 인솔러블 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 스타치, 부분 α화 전분, 옥수수 전분이 예시된다.

결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 덱스트린, 전분, 알파화 전분이 예시된다.

활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 수크로오스 지방산 에스테르, 경질 무수 규산, 푸마르산 스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 탤크, 스테아르산이 예시된다.

약용 성분으로서는, 예를 들면 염화세틸피리디늄, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 이소프로필메틸페놀, 글루콘산 아연, 시트르산 아연, 트리클로산, 티몰, 히노키티올, 염화리소짐 등의 살균 또는 항균제; 덱스트로나아제, 무타나아제, 아밀라아제, 프로테아제, 리텍 엔자임 등의 효소; 불화나트륨, 모노플루오로인산나트륨, 불화주석 등의 불소화물; ε-아미노카프론산, 알란토인, 트라넥삼산, 글리시리진산염(예를 들면, 글리시리진2칼륨염), 글리시레틴산, 글리시레틴산 스테아릴, 알란토인클로로히드록시알루미늄, 아줄렌, 디히드로 콜레스테롤 등의 항염증제; 아연, 구리염, 주석염 등의 금속염; 축합 인산염, 에탄히드록시디포스포네이트 등의 치석예방제; 비타민 E(예를 들면, 아세트산 토코페롤) 등의 혈류 촉진제; 질산칼륨, 락트산알루미늄, 염화스트론튬 등의 지각 과민 억제제; 히드록시에틸 셀룰로오스 디메틸디알릴암모늄클로라이드 등의 코팅제; 비타민(예를 들면, 비타민 C), 염화리소짐, 염화나트륨 등의 수렴제; 구리 클로로필, 글루콘산 구리 등의 수용성 구리 화합물; 제올라이트 등의 치석 예방제, 알라닌, 글리신, 프롤린 등의 아미노산류, 타임, 황금, 정향나무, 하마멜리스 등의 식물 추출물; 칼로펩타이드, 폴리비닐피롤리돈, 치석 방지제, 치후 방지제를 예시할 수 있다. 약용 성분은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 좋다. 상기 것 이외의 유효 성분의 함유량은 유효량을 적절히 설정할 수 있다.

방부제로서는 페녹시에탄올, 파라 옥시벤조산 에스테르(예를 들면, 파라 옥시벤조산 메틸, 파라 옥시벤조산 에틸, 파라 옥시벤조산 부틸), 벤조산나트륨 등이 예시된다. 방부제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 좋다.

계면활성제로서는, 예를 들면 음이온 계면활성제, 비이온 계면활성제, 양성계면활성제, 양이온 계면활성제가 예시된다.

향료로서는, 예를 들면 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 유칼립투스 오일, 원터그린 오일, 클로브 오일, 타임 오일, 세이지 오일, 카르다몬 오일, 로즈마리 오일, 마죠람 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 너트메그 오일, 라벤더 오일, 파라크레스 오일, 신나몬 오일, 피멘토 오일, 계엽 오일, 차조 오일, 동록유 등의 천연 정유; 멘톨, 1-카르본, 신나믹 알데히드, 아네톨, 1,8-시네올, 메틸살리실레이트, 유게놀, 티몰, 리날롤, 리모넨, 멘톤, 멘틸아세테이트, 시트랄, 캄퍼, 보르네올, 피넨, 스피란톨, n-데실알코올, 시트로네롤, α-테르피네올, 시트로네릴아세테이트, 시네올, 에틸리날롤, 바닐린 등의 상기 천연 정유 중에 포함되는 향료 성분; 에틸아세테이트, 에틸부틸레이트, 이소아밀아세테이트, 헥사날, 헥세날, 메틸안트라닐레이트, 에틸메틸페닐글리시데이트, 벤즈알데히드, 비닐린, 에틸비닐린, 프라네올, N-에틸-p-메탄-3-카르복사미드, 멘틸락테이트, 에틸렌글리콜-l-멘틸카보네이트등의 향료 성분; 및 수 개의 향료 성분이나 천연 정유을 조합시켜서 이루어지는 민트계, 후루츠계, 허브계 등의 각종 조합 플레이버가 예시된다. 향료는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 좋다. 향료의 함유량은 조성물전량에 대하여, 통상 0.00001∼3질량%이다.

점유제로서는, 예를 들면 셀룰로오스계 점유제(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 양이온화 셀룰로오스), 카라기난, 크산탄검, 구아검, 트라간트검, 카라야검, 아라비아검, 로커스트빈검, 아르긴산나트륨, 폴리 아크릴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머(상품명: 카르보폴), 아르긴산 프로필렌글리콜 등의 유기 점유제; 규산 알루미늄, 증점성 실리카 등의 무기 점유제가 예시된다. 점유제의 함유량은 조성물 전체의 0.1∼10질량%가 바람직하고, 1.4∼8질량%가 보다 바람직하다.

pH 조정제로서는, 예를 들면 프탈산, 시트르산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 말산 및 락트산 등의 유기산 또는 그것들의 염(예, 시트르산나트륨), 인산(오르토 인산) 등의 무기산 또는 그것들의 염(예, 인산일수소이나트륨), 수산화나트륨 등의 수산화물이 예시된다. pH 조정제의 함유량은, 통상 첨가 후의 조성물의 pH가 5∼9, 바람직하게는 6∼8.5가 되는 양이다. 본 명세서에 있어서, pH값은 통상 측정 개시로부터 25℃, 3분 후의 값이며, TOA Electronics Ltd.제의 pH 미터(형번 Hm-30S)를 사용해서 측정할 수 있다.

보습제로서는, 다가 알코올이 바람직하고, 예를 들면 소르비톨, 에리스리톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨 등의 당알코올; 트리메틸글리신; 글리세린; 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, 분자량 200∼6000) 등의 글리콜;환원으로 전분 당화물이 예시된다. 습윤제의 함유량은, 통상 5∼50질량%, 바람직하게는 20∼45질량%이다.

감미료로서는, 예를 들면 크실리톨, 말티톨, 사카린, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 아스파탐, 수크랄로스, 에리스리톨, 스테비아 엑스, 파라메톡시신나믹 알데히드, 네오헤스페리딘디히드로칼콘, 페릴라르틴, 글리시리진, 토마틴, 아스파라메틸페닐알라닌메틸에스테르가 예시된다.

〔7. 제의 용도〕

본 발명의 제는 식품 조성물, 의약, 의약부외품, 화장료로서 이용할 수 있다. 식품 조성물로서는, 예를 들면 음료(청량 음료, 탄산 음료, 영양 음료, 분말 음료, 과실 음료, 우유 음료, 젤리 음료 등), 과자류(쿠키, 케이크, 검(츄잉검), 캔디, 소프트 캔디, 타블렛, 구미, 정과, 만쥬, 양갱, 푸린, 젤리, 아이스크림, 샤베트 등), 수산 가공품(어묵, 오뎅, 생선 굳힌 식품 등), 축산 가공품(햄버그, 햄, 소시지, 비너, 치즈, 버터, 요구르트, 생크림, 치즈, 마가린, 발효유 등), 수프(분말상 수프, 액상 수프 등), 주식류(밥류, 면(건면, 생면), 빵, 시리얼 등), 조미료(마요네즈, 쇼트닝, 드레싱, 소스, 양념, 간장 등) 등의 가공 식품이 예시된다. 이들 중, 과자가 바람직하고, 검, 캔디, 소프트 캔디, 구미, 정과가 보다 바람직하다.

식품 조성물로서는, 예를 들면 건강 식품, 기능성 식품, 건강 식품, 건강 보조 식품(서플리먼트), 영양 보조 식품, 특정 보건용 식품, 의료용 식품, 병자용 식품, 유아용 식품, 간호용 식품, 고령자용 식품 등의 용도를 갖는 식품 조성물도 예시된다.

의약, 의약부외품으로서는 내복제, 외용제로서 염증을 수반하는 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 질병으로서는, 예를 들면 치주병, 폐렴, 간염, 암, 자기면역 질환, 당뇨병, 감염증 등의 염증을 따르는 질병이 예시되고, 바람직하게는 치주병이다. 치주병 치료 또는 예방제로서는, 예를 들면 크림 치약, 겔상 치약, 윤제 치약, 액체 치약 등의 치마제, 세구제, 구중제, 겔제, 연고제, 구중 청량제, 양치질용 정제, 내복제, 구강용 파스타, 검, 구강 내 스프레이, 구강 내 타블렛, 치아용 시트제로서 이용할 수 있다.

화장료로서는, 예를 들면 크림제, 유액, 팩제, 겔제, 에어로졸, 시트제 등의 제형으로 이용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 화장수, 미용액, 미백제, 보습제, 페이스 마스크, 유액, 파운데이션, 아이 섀도, 마스카라, 아이브로우 펜슬, 아이라이너, 치크 파우더, 립스틱, 립 크림 등의 피부용 화장료; 헤어 린스, 헤어 컨디셔너, 헤어 트리트먼트, 헤어 로션, 헤어 토닉, 헤어 팩, 헤어 크림, 컨디셔닝 무스, 헤어 무스, 헤어 스프레이, 샴푸, 리브 온더 트리트먼트, 염모료, 정발료 등의 모발용 화장료가 예시된다.

〔8. 제의 제조 방법〕

제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 제형, 용도 등에 따라 임의의 방법으로 제조하면 좋다. 예를 들면, 치마제로서 이용하는 경우, 용매에 용해하는 성분을 조제한 후, 그것 이외의 불용성 성분을 혼합하고, 필요에 따라 탈포(예를 들면, 감압 등)를 행하는 방법이 예시된다. 또 다른 예로서는, 예를 들면 유효 성분 및 필요에 따라 사용하는 것 이외의 성분을 수성 용매(예를 들면, 정제수, 멸균수 등의 물)에 분산하고, 용해함으로써 조성물을 조제하고, 적절한 용기(예를 들면, 유리제, 수지제)에 충전하는 방법이 예시된다. 용기는 구강용제의 용기로서는, 예를 들면 라미네이트 튜브가 예시되고, 재질은 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 나일론 등의 수지가 사용될 수 있다. 스프레이제의 경우에는 분무 수단을 구비하는 용기(예를 들면, 트리거식, 펌프식, 에어로졸식 용기)를 선택하면 좋다. 얻어지는 크림 치마제는 용기에 수용해서 제품으로 할 수 있다. 용기는 형상, 재질은 특별히 제한되지 않고, 통상의 구강용 조성물에 사용되는 용기를 사용할 수 있다.

〔9. 사용 방법〕

상기 제의 사용 방법은, 예를 들면 적용 부위에 제를 투여하는 방법이 예시된다. 구강용제의 경우, 적량의 제를 칫솔에 얹어 치아의 표면을 브러싱하고, 사용후 물로 헹구는 방법(치마제), 적량의 제를 입에 머금고 양치질을 한 후, 토해내는 방법(세구제)에 의하면 좋다. 외용제(예를 들면, 구강용 연고)의 경우, 1일당 투여 회수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 1∼6회, 그 이상이어도 좋다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 적합하게 설명하기 위한 것이고, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1〔마크로파지의 세균에 대한 탐식능 평가〕

마크로파지 배양 세포(RAW264.7)는 RPMI1640 배지(10% 소태아 혈청(FBS))로 배양하고, 37℃, 5%, CO₂ 하에서 인큐베이팅을 행했다. RAW264.7 세포를 96웰 플레이트에 50,000cells/well로 준비하고, 거기에 각종 농도로 설정한 에틸헥실 화합물(표 1)을 100㎕/well이 되도록 첨가하고, 16시간 인큐베이팅했다. 또한, 에틸헥실 화합물의 각종 농도에의 조정은 DMSO로 1000배 용액을 작성 후, 배지(RPMI1640)로 희석하는 것에 의했다. 그 후, 형광 색소로 레이블링된 E. coli BioParticles(pHrodo^TM Green E. coli BioParticles^TM Conjugate for Phagocytosis)을 1mg/㎖로 조정하고, 5분간 소니케이션한 후에 100㎕/well로 세포가 든 전체 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 인큐베이팅했다. 인큐베이팅 후, 탐식 활성을 플레이트 리더로 측정했다(Ex/Em: 509/533nm). 세포를 첨가하고 있지 않는 웰의 형광값을 뺀 것을 각 웰의 시그널값으로 하고, 시즈 비처리의 ctrl군의 평균 형광값을 1로 해서 비교했다(표 2).

실험예 2 〔마크로파지의 사세포에 대한 탐식능(사세포 제거능)의 평가〕

마크로파지 배양 세포(RAW264.7)를 100,000cells/㎖로 준비하고, CellTrace Violet Cell Proliferation Kit(invitrogen)를 사용해서 20분간 암실에서 레이블링했다. 또한, 이 색소는 세포 내에 침입하고, 단백질에 결합함으로써 RAW264.7 세포를 표식할 수 있다. 반응 후, RPMI1640 배지에서 2회 원심 세정을 행했다. 표식한 RAW264.7 세포를 10,000cells/well로 준비하고, 거기에 실험예 1과 마찬가지의 방법으로 각종 농도로 설정한 에틸헥실 화합물(표 1)을 100㎕/well이 되도록 첨가하고, 16시간 인큐베이팅했다.

RPMI1640 배지에서 RAW264.7 세포와 마찬가지로 배양한, Jurkat 세포(인간 림프구)를 100,000cells/㎖가 되도록 조정하고, 10μM의 camptothecin에서 16시간 처리함으로써 아폽토시스를 유도했다. 아폽토시스를 유도한 Jurkat 세포를 PBS로 wash한 후, 1000,000cells/㎖가 되도록 조정하고, IncuCyte pHrodo Red cell Labeling Dye(sartorius)를 사용하고, 1시간 암실에서 레이블잉했다. 또한, 이 색소는 세포막과 결합함으로써, Jurkat 세포를 표식할 수 있다.

반응 후, RPMI 배지에서 2회 원심 세정을 행하고, 신선한 RPMI1640 배지에서 500,000cells/㎖가 되도록 조정했다. 그 100㎕씩을 상기에 준비한 시즈 첨가 완료의 RAW264.7 세포가 든 웰에 첨가하고, 아폽토시스를 유도한 Jurkat 세포와 함께 3시간 인큐베이팅시켰다. 작용 후, 탐식되어 있지 않는 Jurkat 세포를 제거하기 위해서, 각 웰을 멸균 PBS로 3회 세정했다. 그 후, 접착되어 있는 마크로파지 세포를 벗겨내기 위해서, Trypsin 처리액(PBS-0.5mM EDTA+0.05％ Trypsin)을 0.1㎖ 추가하여 벗겼다. Trypsin의 작용을 멈추기 위해, 신선한 RPMI1640 배지를 0.1㎖ 첨가했다. 그 후, PBS로 1회 세정한 후, 0.25㎖의 PBS를 추가해 현탁하고, 플로우 사이토메트리를 사용해서 해석했다(표 3).

에틸헥실 화합물을 첨가한 군에서는 ctrl군과 비교해서 마크로파지의 세균 탐식능 및 사세포 탐식능이 모두 높은 평가였다(표 2 및 표 3).

실험예 3 〔치주염 개선 효과의 평가〕

3-1. 구강용(치마제) 조성물에 의한 평가(샘플 1∼6, 및 비교 샘플 1)

성인 남성을 대상으로, 하기 <치주염의 평가>를 행하고, 치주염 평점이 0.5점 이상 1.5점 미만인 자를 피험자(27∼51세, 총 35명, 치주병 환자 및 건상자를 포함함)로서 선정했다. 피험자를 치육염의 평점의 평균이 거의 같은 값이 되도록 7군으로 나누었다(각 군 5명). 피험자에, 표 4에 기재된 시험 조성물 약 1.0g을 1일 2회, 약 3분간 브러싱시킨 후에, 물로 1회 양치질시켰다. 4주간 사용 후에, 다시 치육염의 평가를 행하고, 하기 평가 기준에 따라 시험 조성물의 염증 억제 효과를 구했다(표 4).

[치마제 조성물의 조제 방법]

표 4에 나타내는 원료를 상법에 의해 배합하고, 1.5L 니더(ISHIYAMA CO., LTD.제)를 사용해 상온에서 혼합하고, 감압(압력 4kPa)에 의한 탈포를 행하고, 시험 조성물을 얻었다.

<치육염의 평가>

대표 치아 6치아(좌우의 상악 2 및 6번, 및 하악의 4번)에 대해서, 각 치아의 설측면의 근심 및 원심, 및 협측면의 근심 및 원심의 4부위, 즉 총 부위수 24부위(6치×4부위)에 대하여 하기 평가 기준에 의해 치육염을 평가하고, 24부위의 평점의 평균값을 구했다. 또한, 상기 평균값으로부터 하기 식에 의해 치육염 개선도를 구했다.

<치육염의 평가 기준>

0점: 염증은 확인되지 않는다.

1점: 경도의 염증. 약간의 색조 변화가 있지만, 프로빙에 의해 출혈은 확인되지 않는다.

2점: 중등도의 염증. 발적, 부종, 종창이 있고, 프로빙에 의해 출혈이 확인된다.

3점: 중도한 염증. 현저한 발적, 자연 출혈이 확인된다.

<치육염 개선도의 산출식>

(치육염 개선도)=(A-B)/(각 군의 피험자수)

표 중의 A 및 B는 이하를 나타낸다.

A=(각 피험자의 시험 전의 치주염 평점 24부위 평균값의 합계)

B=(각 피험자의 시험 후의 치주염 평점 24부위 평균값의 합계)

치육 개선도는 수치가 클수록 치육염 억제 효과가 있는 것이라고 판정할 수 있고, 바람직하게는 0.2점 이상, 0.25점 이상, 또는 0.3점 이상, 보다 바람직하게는 0.4점 이상, 더욱 바람직하게는 0.5점 이상이다.

표 4로부터, 비교 샘플 1과 비교해서 샘플 1∼6은 치육염 억제 효과를 나타낸 것을 알 수 있다. 구체적으로는, 팔미트산 2-에틸헥실(샘플 2), 스테아르산 2-에틸헥실(샘플 3)은 높은 치육염 억제 효과를 나타냈다.

3-2. 구강용 연고에 의한 평가(샘플 7∼9, 및 비교 샘플 2)

성인 남성(27∼51세, 총 20명, 치주병 환자 및 건상자를 포함함)을 대상으로, 상기 <치육염의 평가>를 행하고, 치육염 평점이 0.5점 이상 1.5점 미만인 자를 피험자로서 선정했다. 피험자를 치육염의 평점의 평균이 거의 같은 값이 되도록 4군으로 나누었다(각 군 5명). 피험자는 표 5에 기재된 시험 조성물 약 0.3g을 손가락으로 취하여 1일 2회 잇몸에 발랐다. 3주간 후에, 다시 치육염의 평가를 행하고, 하기 평가 기준에서 따라 시험 조성물의 염증 억제 효과를 구했다. 평가법·판정 기준에 대해서는 항목 3-1과 마찬가지로 행했다.

[연고의 조제 방법]

표 5에 나타내는 조성의 구강용 연고를 상법에 의해 조제했다.

표 5로부터, 비교 샘플 2와 비교해서 샘플 7∼9는 치육염 억제 효과를 나타낸 것을 알 수 있다. 그 중에서도, 팔미트산 2-에틸헥실(샘플 8) 및 스테아르산 2-에틸헥실(샘플 9)은 치육염 억제 효과가 높았다.

이들 결과는 본 발명에 있어서, 에틸헥실 화합물이 양호한 항염증 효과를 발휘할 수 있는 것을 나타내고 있다.

이하에, 본 발명의 대표적인 처방예를 나타낸다. 조성 중의 %는 질량%이다.

처방예 1: 치마제

살리실산 2에틸헥실 0.01%

불화나트륨 0.32%

크산탄검 0.8 %

소르비트액(70%) 40 %

무수 규산 12 %

사카린나트륨 0.2 %

증점성 실리카 6 %

산화티타늄 0.5 %

프로필렌글리콜 3 %

시트르산 0.1 %

수산화나트륨 0.1 %

라우릴 황산나트륨 1.5 %

향료 0.8 %

정제수 잔량

계 100 %

처방예 2: 세구제

살리실산 2에틸헥실 0.01 %

크산탄검 0.1 %

프로필렌글리콜 3 %

글리세린(85%) 6 %

에탄올 2 %

시트르산 0.015%

시트르산나트륨 0.12 %

인산일수소이나트륨 0.1 %

향료 0.2 %

정제수 잔량

계 100 %

처방예 3: 구중제

살리실산 2에틸헥실 0.01%

농글리세린 10 %

프로필렌글리콜 2 %

에탄올 15 %

염화세틸피리디늄 0.05%

시트르산 0.05%

시트르산나트륨 3.95%

향료 0.10%

정제수 잔량

계 100 %

처방예 4: 츄잉검

설탕 50.0%

검 베이스 20.0%

글루코오스 14.0%

물엿 15.0%

향료 0.5%

살리실산 2에틸헥실 0.01%

물 잔량

계 100 %

처방예 5: 정제

살리실산 2에틸헥실 125㎎

프로필렌글리콜 5㎎

경질 무수 규산 30㎎

크로스포비돈 5㎎

D-만니톨 150㎎

l-멘톨 5㎎

옥수수 전분 5㎎

결정 셀룰로오스 60㎎

처방예 6: 내복액제

살리실산 2에틸헥실 125㎎

프로필렌글리콜 5㎎

폴리소르베이트80 30㎎

l-멘톨 5㎎

시트르산 3㎎

정제수 100㎎

백당 50㎎

처방예 7: 크림제

살리실산 2에틸헥실 0.01%

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(10E.O.) 10.0 %

올레일알코올 2.0 %

마크로골(폴리에틸렌글리콜) 20000 2.0 %

세레신 1.0 %

스쿠알란 10.0 %

정제수 잔량

계 100 %

처방예 8: 연고제

살리실산 2에틸헥실 0.01%

말토테트라오스 1.0 %

모노 스테아르산글리세린 7.2 %

모노 스테아르산소르비탄 3.2 %

세타놀 7.3 %

백색 바셀린 3.5 %

폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유 4.0 %

프로필렌글리콜 6.5 %

유동 파라핀 9.0 %

정제수 잔량

계 100 %

처방예 9: 로션제

살리실산 2에틸헥실 0.01%

트리메틸글리신 3.0 %

글리세린 3.0 %

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.1 %

페녹시에탄올 0.3 %

정제수 잔량

계 100 %

Claims

하기 일반식(1):

(식 중, R¹은 유기기를 나타내고, n1은 1 이상의 수를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 2-에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 항염증제.
제 1 항에 있어서,
식(1) 중의 R¹은,
일반식(2):

(식 중, R²는 디알킬아미노기, 알킬옥시기 또는 수산기를 나타낸다. n2는 1∼6의 정수이다.)
으로 나타내어지는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는
치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기인 항염증제.
제 2 항에 있어서,
알킬기는 수산기 또는 술포기를 갖는 알킬기이거나, 또는 치환기를 갖지 않는 알킬기인 항염증제.
하기 일반식(1):

(식 중, R¹은 유기기를 나타내고, n1은 1 이상의 수를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 2-에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 마크로파지 기능 활성화제.
하기 일반식(1):

(식 중, R¹은 유기기를 나타내고, n1은 1 이상의 수를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 에틸헥실 화합물을 1종 이상 포함하는 치주병 예방 또는 치료제.