CN110698397A - 丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物，其中本合成方法包括：以3,4‑二羟基苯乙醇为初始原料相继进行的多次反应；过滤洗涤；分离萃取；以及旋转蒸发浓缩，得到所述6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉。具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物化学纯度高、收率高等优点，非常适合大规模工业化生产。

Description

丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物。
背景技术
亨廷顿舞蹈症(HD)是一种常染色体显性基因所致的神经退行性疾病，临床特征包括渐进的不自主运动，神经性精神病和认知障碍。目前没有有效的治疗能延缓或者阻止疾病的发展。HD的治疗主要集中在症状疗法，的目的是减少疾病对个人能力的影响，主要改善运动机能，以期对他们的生活质量获得有利的影响。
丁苯那嗪(TBZ)最早在1956年被合成出来，首先被瑞士批准用于治疗神经衰弱和精神***症，直到1980年，TBZ开始被用于治疗各种运动功能障碍。2008年5月，经美国食品药品管理局(FDA)审核批准用于治疗亨廷顿舞蹈症，成为美国首个且唯一的治疗亨廷顿舞蹈症的药物。TBZ是一种多巴胺受体阻断药，通过可逆性的结合中枢神经***单胺转运酶2(VMAT2)，从而抑制单胺类如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等摄取，从而产生药理活性。TBZ的安全性、有效性且不会引起迟发型运动障碍等特点是用于治疗亨廷顿舞蹈症的主要优势6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉是合成丁苯那嗪的关键中间体，市场前景广阔。
目前，国内外对6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成工艺主要有以下几种方式：
(1)Journal of the Chemical Society,vol.95,p.1747中提到，采用1,2,3,4-四氢罂粟碱与浓硫酸反应直接制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。该反应原料1,2,3,4-四氢罂粟碱尚未工业化生产，难获得且成本昂贵，且收率约为30％-42％，不适合批量生产。
(2)Heterocycles,vol.55,#8p.1569-1580中提到，采用乌洛托品和3,4-二甲氧基苯乙胺为原材料，制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。该反应原料不易获得，且副产物6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉分离困难，导致产物纯度只有35％，不适合批量生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物，以提高6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的收率。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，包括：以3,4-二羟基苯乙醇为初始原料相继进行的多次反应；过滤洗涤；分离萃取；以及旋转蒸发浓缩，得到所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。
进一步，第一次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000021
进一步，第一次反应包括：将3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、丙酮混合搅拌；加入硫酸二甲酯，继续搅拌；加热回流；蒸馏至小体积；以及冷却至室温，得到第一产物。
进一步，所述3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比值为1：3-4：2-2.5。
进一步，第二次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000031
进一步，第二次反应包括：将N,N-二甲基甲酰胺、氢化钠在干燥氮气氛下搅拌混合均匀并用冰浴冷却；缓慢加入乙硫醇；移去冰浴并继续搅拌；在干燥氮气氛下加入所述第一产物，并加热回流；以及冷却至室温，得到第二产物。
进一步，所述第一产物、氢化钠、乙硫醇的摩尔比值1：1.2-1.8：1-1.5。
进一步，第三次反应的反应式为：
进一步，第三次反应包括：氮气下，将所述第二产物、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺混合搅拌均匀，并升温至30-35℃；加入氯化亚砜，继续搅拌；加入甲胺溶液后用冰浴冷却至5℃；保持温度在0-25℃继续搅拌，得到第三产物。
进一步，所述第二产物、甲苯、氯化亚砜、甲胺溶液的摩尔比值1：1.5：1.5-2.5：2.5-3.5。
进一步，第四次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000033
进一步，第四次反应包括：在氮气下，温度为75-85℃，将所述第三产物、伊顿试剂、多聚甲醛混合搅拌，并冷却至5℃；加水保持温度<25℃；加入乙酸异丙酯，并冷却至5℃；加入19M的NaOH溶液调节pH值为8-8.5，并保持温度<25℃。
进一步，所述第三产物、伊顿试剂、多聚甲醛的摩尔比值1：1.1-1.5：1-1.5。
第二方面，本发明还提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，其结构式为：
Figure BDA0002250354110000041
第三方面，本发明还提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第一产物，所述第一产物的结构式为：
Figure BDA0002250354110000042
第四方面，本发明还提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第二产物，所述第二产物的结构式为：
Figure BDA0002250354110000043
第五方面，本发明还提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第三产物，所述第三产物的结构式为：
Figure BDA0002250354110000044
第六方面，本发明还提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉作为合成丁苯那嗪中间体的应用。
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用3,4-二羟基苯乙醇作为初始原料，通过相继进行的多次反应合成6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物纯度高、产品收率高等优点，非常适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，以3,4-二羟基苯乙醇为初始原料相继进行的多次反应；步骤S2，过滤洗涤；步骤S3，分离萃取；以及步骤S4，旋转蒸发浓缩，得到所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。具体的，在进行多次反应后，可以用布氏漏斗滤出固体沉淀物，然后用IPAc洗涤滤饼，将滤液混合物转移至分液漏斗中分离萃取，旋转蒸发浓缩，得到黄色油状物，即6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。
本实施例1的合成方法选用3,4-二羟基苯乙醇作为初始原料，通过相继进行的多次反应合成6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物纯度高、产品收率高等优点，非常适合工业化生产。
作为第一次反应的一种可选的实施方式。
所述第一次反应包括：将3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、丙酮加入三口烧瓶中，开启搅拌器搅拌；在5分钟内将硫酸二甲酯加入混合物中，继续搅拌25-30分钟；然后加热回流2小时；蒸馏至小体积(一般剩余体积为蒸馏前的1/10)后冷却至室温，得到第一产物。
具体的，第一次反应的反应式为：
其中MeO代表甲氧基，即CH3O-。
可选的，所述3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比值为1：3-4：2-2.5。
作为第二次反应的一种可选的实施方式。
所述第二次反应包括：向装有磁力搅拌器、冷凝器、滴液漏斗和氮气入口的三口烧瓶中加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(无水DMF)和氢化钠，得到悬浮液；将该悬浮液在干燥氮气氛下搅拌并用冰浴冷却；同时将乙硫醇20分钟内缓慢加入其中，移去冰浴并继续搅拌10分钟,以避免反应剧烈，产生热量过大；倒入第一产物，在干燥氮气氛下加热回流1.5小时，冷却至室温，得到第二产物。
具体的，第二次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000061
可选的，所述第一产物、氢化钠、乙硫醇的摩尔比值1：1.2-1.8：1-1.5。
作为第三次反应的一种可选的实施方式。
所述第三次反应包括：在氮气下将无水甲苯、无水DMF加入第二产物中，升温至30-35℃；保持内部温度保持在<40℃，通过加料漏斗在30分钟内加入氯化亚砜，继续搅拌0.5小时，以避免反应剧烈，产生热量过大；加入甲胺溶液(40wt％的甲胺水溶液)后用冰浴冷却至5℃；保持温度在0-25℃继续搅拌0.5-1小时，得到第三产物。
具体的，第三次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000062
可选的，所述第二产物、甲苯、氯化亚砜、甲胺溶液的摩尔比值1：1.5：1.5-2.5：2.5-3.5。
作为第四次反应的一种可选的实施方式。
所述第四次反应包括：在氮气下，在第三产物中加入伊顿试剂、多聚甲醛，控制温度至75-85℃搅拌反应2小时；用冰浴冷却至5℃，并在30分钟内通过加料漏斗加水，同时保持内部温度<25℃；加入乙酸异丙酯(IPAc)并将混合物用冰浴冷却至5℃；使用19M(浓度)的NaOH溶液将混合物的pH调节至8-8.5，同时用冰浴将内部温度保持在<25℃。
具体的，所述第四次反应的反应式为：
Figure BDA0002250354110000071
可选的，所述第三产物、伊顿试剂、多聚甲醛的摩尔比值1：1.1-1.5：1-1.5。
此外，在本实施例1中未明确提及含量的物质(如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、NaOH溶液)等一般作为溶剂、催化剂或调节剂使用，可以根据反应物的含量进行调整。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，其结构式为：
关于6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第一产物，其结构式为：
Figure BDA0002250354110000081
关于第一产物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
在实施例1的基础上，本实施例4提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第二产物，其结构式为：
Figure BDA0002250354110000082
关于第二产物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例5
在实施例1的基础上，本实施例5提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第三产物，其结构式为：
Figure BDA0002250354110000083
关于第三产物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例6
在实施例1的基础上，本实施例6提供了一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉作为合成丁苯那嗪中间体的应用。
可选的，所述丁苯那嗪是一种多巴胺受体阻断药，通过可逆性的结合中枢神经***单胺转运酶2(VMAT2)，从而抑制单胺类如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等摄取，从而产生药理活性，以用于治疗亨廷顿舞蹈症。
关于6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例7
(1)将154.16g 3,4-二羟基苯乙醇、414.63g无水碳酸钾、1000ml丙酮加入三口烧瓶中，开启搅拌器，在5分钟内将252.26g硫酸二甲酯加入混合物中，继续搅拌25分钟，然后加热回流2小时，蒸馏至小体积后冷却至室温，得到第一产物。
(2)向装有磁力搅拌器、冷凝器、滴液漏斗和氮气入口的三口烧瓶中加入干燥的500ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和28.8g氢化钠。将该悬浮液在干燥氮气氛下搅拌并用冰浴冷却，同时将62.13g乙硫醇20分钟内缓慢加入其中，移去冰浴并继续搅拌10分钟。将(1)中的第一产物倒入以上混合物中，在干燥氮气氛下加热回流1.5小时，冷却至室温，得到第二产物。
(3)在氮气下将138.21g无水甲苯、500ml无水DMF加入(2)中的第二产物，升温至30℃，通过加料漏斗在30分钟内以使内部温度保持在<40℃的速率加入178.45g氯化亚砜，继续搅拌0.5小时，加入77.5g甲胺溶液(40wt％的甲胺水溶液)后用冰浴冷却至5℃；保持温度在0-25℃继续搅拌0.5小时，得到第三产物。
(4)在氮气下，在(3)中的第三产物中加入261.85g伊顿试剂、90g多聚甲醛，控制温度至75℃搅拌反应2小时，用冰浴将反应混合物冷却至5℃，并在30分钟内通过加料漏斗加300ml水，同时保持内部温度<25℃；加入500ml乙酸异丙酯(IPAc)并将混合物用冰浴冷却至5℃。使用19M NaOH溶液将混合物的pH调节至8-8.5，同时用冰浴将内部温度保持在<25℃。
(5)用布氏漏斗滤出固体沉淀物，滤饼用IPAc洗涤后，将滤液混合物转移至分液漏斗中分离萃取，旋转蒸发浓缩，得到黄色油状物，即6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。(得到产品6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉质量为170.75g，纯度为89.227％，收率为79.67％)。
实施例8
(1)将154.16g 3,4-二羟基苯乙醇、483.73g无水碳酸钾、1000ml丙酮加入三口烧瓶中，开启搅拌器，在5分钟内将277.48g硫酸二甲酯加入混合物中，继续搅拌28分钟，然后加热回流2小时，蒸馏至小体积后冷却至室温，得到第一产物。
(2)向装有磁力搅拌器、冷凝器、滴液漏斗和氮气入口的三口烧瓶中加入干燥的500ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和36g氢化钠。将该悬浮液在干燥氮气氛下搅拌并用冰浴冷却，同时将74.56g乙硫醇20分钟内缓慢加入其中，移去冰浴并继续搅拌10分钟。将(1)中的第一产物倒入以上混合物中，在干燥氮气氛下加热回流1.5小时，冷却至室温，得到第二产物。
(3)在氮气下将138.21g无水甲苯、500ml无水DMF加入(2)中的第二产物，升温至32℃，通过加料漏斗在30分钟内以使内部温度保持在<40℃的速率加入237.94gg氯化亚砜，继续搅拌0.5小时，加入93g甲胺溶液(40wt％的水溶液)后用冰浴冷却至5℃；保持温度在0-25℃继续搅拌1小时，得到第三产物。
(4)在氮气下，在(3)中的第三产物中加入309.47g伊顿试剂、108g多聚甲醛，控制温度至80℃搅拌反应2小时，用冰浴将反应混合物冷却至5℃，并在30分钟内通过加料漏斗加300ml水，同时保持内部温度<25℃；加入500ml乙酸异丙酯(IPAc)并将混合物用冰浴冷却至5℃。使用19M NaOH溶液将混合物的pH调节至8-8.5，同时用冰浴将内部温度保持在<25℃。
(5)用布氏漏斗滤出固体沉淀物，滤饼用IPAc洗涤后，将滤液混合物转移至分液漏斗中分离萃取，旋转蒸发浓缩，得到黄色油状物，即6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。(得到产品6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉质量为174.17g，纯度为89.756％，收率为81.75％)。
实施例9
(1)将154.16g 3,4-二羟基苯乙醇、552.84g无水碳酸钾、1000ml丙酮加入三口烧瓶中，开启搅拌器，在5分钟内将315.32g硫酸二甲酯加入混合物中，继续搅拌30分钟，然后加热回流2小时，蒸馏至小体积后冷却至室温，得到第一产物。
(2)向装有磁力搅拌器、冷凝器、滴液漏斗和氮气入口的三口烧瓶中加入干燥的500ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和43.2g氢化钠。将该悬浮液在干燥氮气氛下搅拌并用冰浴冷却，同时将93.2g乙硫醇20分钟内缓慢加入其中，移去冰浴并继续搅拌10分钟。将(1)中的第一产物倒入以上混合物中，在干燥氮气氛下加热回流1.5小时，冷却至室温，得到第二产物。
(3)在氮气下将138.21g无水甲苯、500ml无水DMF加入(2)中的第二产物，升温至35℃，通过加料漏斗在30分钟内以使内部温度保持在<40℃的速率加入297.43g氯化亚砜，继续搅拌0.5小时，加入108.5g甲胺溶液(40wt％的水溶液)后用冰浴冷却至5℃；保持温度在0-25℃继续搅拌1小时，得到第三产物。
(4)在氮气下，在(3)中的第三产物中加入357.08g伊顿试剂、135g多聚甲醛，控制温度至85℃搅拌反应2小时，用冰浴将反应混合物冷却至5℃，并在30分钟内通过加料漏斗加300ml水，同时保持内部温度<25℃；加入500ml乙酸异丙酯(IPAc)并将混合物用冰浴冷却至5℃。
(5)使用19M NaOH溶液将混合物的pH调节至8-8.5，同时用冰浴将内部温度保持在<25℃。用布氏漏斗滤出固体沉淀物，滤饼用IPAc洗涤后，将滤液混合物转移至分液漏斗中分离萃取，旋转蒸发浓缩，得到黄色油状物，即6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。(得到产品6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉质量为178.79g，纯度为90.090％，收率为84.23％)。
实施例10
本实施例10对实施例7-9中合成产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的纯度和收率的影响因素进行了探究，如表1所示。即在6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成过程中，无水碳酸钾、硫酸二甲酯，氢化钠、乙硫醇、伊顿试剂和多聚甲醛等含量的提高，可以促使相继进行的多次反应充分进行，提高各中间产物(第一产物、第二产物、第三产物)的产量，从而保证6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉具有较高的纯度和收率。
表1组分含量及产物收率、纯度
Figure BDA0002250354110000121
综上所述，本发明的丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物采用3,4-二羟基苯乙醇为初始原料，结合后续添加的反应物相继进行多次反应，最终合成6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，通过控制各次反应的反应条件(如反应氮气氛围、反应溶剂、反应物加入速度、反应温度、溶液PH值等)可以有效提高反应速率，缩短反应时间；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率。因此，本合成方法具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物化学纯度高、收率高等优点，尤其是产物化学纯度可达90.09％以上，收率可达到84.23％以上，非常适合大规模工业化生产。此外，高纯度的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉更适合用作合成丁苯那嗪的重要中间体，可以减少药物中的无效成分，从而提高药效。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (18)

1.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，其特征在于，包括：
以3,4-二羟基苯乙醇为初始原料相继进行的多次反应；
过滤洗涤；
分离萃取；以及
旋转蒸发浓缩，得到所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应的反应式为：
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应包括：
将3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、丙酮混合搅拌；
加入硫酸二甲酯，继续搅拌；
加热回流；
蒸馏至小体积；以及
冷却至室温，得到第一产物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
所述3,4-二羟基苯乙醇、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比值为1：3-4：2-2.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应的反应式为：
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应包括：
将N,N-二甲基甲酰胺、氢化钠在干燥氮气氛下搅拌混合均匀并用冰浴冷却；
缓慢加入乙硫醇；
移去冰浴并继续搅拌；
在干燥氮气氛下加入所述第一产物，并加热回流；以及
冷却至室温，得到第二产物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述第一产物、氢化钠、乙硫醇的摩尔比值1：1.2-1.8：1-1.5。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应的反应式为：
Figure FDA0002250354100000021
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应包括：
氮气下，将所述第二产物、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺混合搅拌均匀，并升温至30-35℃；
加入氯化亚砜，继续搅拌；
加入甲胺溶液后用冰浴冷却至5℃；
保持温度在0-25℃继续搅拌，得到第三产物。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，
所述第二产物、甲苯、氯化亚砜、甲胺溶液的摩尔比值1：1.5：1.5-2.5：2.5-3.5。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第四次反应的反应式为：
Figure FDA0002250354100000031
12.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，
第四次反应包括：
在氮气下，温度为75-85℃，将所述第三产物、伊顿试剂、多聚甲醛混合搅拌，并冷却至5℃；
加水保持温度<25℃；
加入乙酸异丙酯，并冷却至5℃；
加入19M的NaOH溶液调节pH值为8-8.5，并保持温度<25℃。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，
所述第三产物、伊顿试剂、多聚甲醛的摩尔比值1：1.1-1.5：1-1.5。
14.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，其特征在于，
所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的结构式为：
Figure FDA0002250354100000032
15.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第一产物，其特征在于，
所述第一产物的结构式为：
Figure FDA0002250354100000033
16.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第二产物，其特征在于，
所述第二产物的结构式为：
Figure FDA0002250354100000034
17.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉合成用第三产物，其特征在于，
所述第三产物的结构式为：
Figure FDA0002250354100000041
18.一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉作为合成丁苯那嗪中间体的应用。
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