CN104744336B - 一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法 - Google Patents

一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法。该中间体合成西洛多辛的工艺具有经济、安全、高纯度、高收率的特点，适于工业化大生产。

Description

一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西 洛多辛的方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法。
背景技术
西洛多辛（silodosin）结构类型属于苯烷胺类化合物。其化学名称为：（R）-（-）-1-（3-羟基丙基）-5-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉。结构式如式Ⅰ所示：
西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性***增生。目前存在的合成西洛多辛的工艺路线都存在一定的弊端，所以本领域存在创新西洛多辛合成工艺的需求。
根据世界新药合成数据库中西洛多辛的合成路线，其从起始原料化合物开始，关键中间体1-乙酰-7-氨基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的综合转化率只有24％左右，且过程当中使用了大量有毒含氰化合物，叠氮化合物和有机溶剂，过程复杂，不易控制且对环境的污染非常大。同时，由于在溴化和加氢还原过程中使用了价格比较昂贵的三溴吡咯烷酮和氧化铂，成本较高，不易于工业化生产。另一个关键中间体2-[2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯氧基]溴乙烷从间甲氧基苯酚出发，分别经历了两步烷基化反应和一步脱甲基化反应，它们的反应转换率为72％、65.5％和40％，其综合收得率只有18％左右，工业化价值不高。
EP600675报道了以邻甲氧基苯酚为原料，依次经醚化脱甲基得到2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯酚，再与a-溴乙酸乙酯经烷基化，四氢铝锂还原及甲磺酰化得到2-（2,2,2，-三氟乙氧基）苯氧乙基甲磺酸酯。与Na2CO3、NaBH4、EtOH反应获得西洛多辛，此反应路线长，杂质多纯化条件苛刻，且四氢铝锂价格昂贵，遇水易***分解，不适合工业化大生产。
Xiao Chuan Luo等（Chin Chem Lett,19(1):59-60,2008）报道了以邻氯硝基苯为原料，依次经亲核取代，还原，重氮化，水解得到2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯酚，再与1,2-二溴乙烷反应得到2-（2,2,2，-三氟乙氧基）苯基溴乙基醚，反应获得西洛多辛，此反应路线长，收率低，四步反应收率仅为26％。
因此，提供一种西洛多辛中间体及其制备方法具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法。该中间体合成西洛多辛的工艺具有经济、安全、高纯度、高收率的特点，适于工业化大生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种西洛多辛中间体，结构如式Ⅱ所示
本发明还提供了一种如式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：取氯化苄与吲哚啉在碳酸氢钠和水的混合物的催化下发生第一取代反应，获得式Ⅲ所示化合物；
步骤2：取式Ⅲ所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化磷混合发生维尔斯迈尔-哈克反应（Vilsmeier-Haack reaction），获得式Ⅳ所示化合物；
步骤3：在有机溶剂和抗氧剂存在的条件下，取式Ⅳ所示化合物与硝基乙烷混合后在乙酸铵的催化下发生缩合反应，获得式Ⅴ所示的化合物；
步骤4：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅴ所示的化合物与硼氢化钠发生还原反应，获得式Ⅵ所示化合物；
步骤5：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅵ所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化磷混合后发生第二取代反应，获得式Ⅶ所示化合物；
步骤6：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅶ所示化合物与盐酸羟胺混合后，在吡啶和醋酐的混合物的催化下发生反应，获得式Ⅱ所示化合物；
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中氯化苄、吲哚啉与碳酸氢钠的摩尔比为1～4:1:1～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中氯化苄、吲哚啉与碳酸氢钠的摩尔比为2:1:2
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中第一取代反应的反应温度为0～95℃，取代反应的时间为1～14h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中第一取代反应的时间为6h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中第一取代反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤1中第一取代反应后的纯化具体为加入甲苯搅拌分层后，收集有机层、干燥、过滤浓缩。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中式Ⅲ所示化合物、二甲基甲酰胺与三氯氧化磷的摩尔比为1:2～9:2～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中式Ⅲ所示化合物、二甲基甲酰胺与三氯氧化磷的摩尔比为1:2:2
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中维尔斯迈尔-哈克反应的反应温度为-10～100℃，维尔斯迈尔-哈克反应的时间为1～6h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中维尔斯迈尔-哈克反应的时间为3h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中三氯氧化磷采用滴加的方式参与反应。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中维尔斯迈尔-哈克反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤2中维尔斯迈尔-哈克反应后的纯化具体为冷却、调节pH值至9、过滤收集滤饼与乙酸乙酯混合冷却后过滤、洗涤。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中式Ⅳ所示化合物、所述硝基乙烷、所述乙酸铵的摩尔比为1:1～9:1～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中式Ⅳ所示化合物、硝基乙烷、乙酸铵的摩尔比为1:6:2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中式Ⅳ所示化合物、硝基乙烷、乙酸铵、抗氧剂的摩尔比为1:1～9:1～4：1～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中式Ⅳ所示化合物、硝基乙烷、乙酸铵的摩尔比为1:6:2:2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中缩合反应的反应温度为30～100℃，缩合反应的反应时间为2～16h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中缩合反应的反应时间为12h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中有机溶剂为环己烷。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中缩合反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤3中缩合反应后的纯化具体为冷却至0～60℃，与25～35℃的水、乙酸乙酯混合，收集有机相后，经盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩获得油状物，取油状物与乙酸乙酯混合后加热，再与异丙醇混合析晶、过滤、收集滤饼用乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂淋洗、烘干。
优选地，在乙酸乙酯与异丙醇的添加过程中，乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1:1.2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中式Ⅴ所示的化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:3～6。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中还原反应的反应温度为10～25℃，还原反应的反应时间为2～4h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中还原反应的反应时间为2h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中有机溶剂为四氢呋喃、无水乙醇的混合物。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中有机溶剂四氢呋喃、无水乙醇的混合物中四氢呋喃与无水乙醇的体积比为9:2。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中还原反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤4中还原反应后的纯化具体为用冰乙酸调节pH值至4～5后与碳酸氢钠混合调节pH值至7～8，与乙酸乙酯混合，收集有机层经盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩的步骤。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中式Ⅵ所示化合物、二甲基甲酰胺与三氯氧化磷的摩尔比为1:2～9:2～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中式Ⅵ所示化合物、二甲基甲酰胺与三氯氧化磷的摩尔比为1:6:2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中第二取代反应的反应温度为45～55℃，步骤5中第二取代反应的反应时间为2～4h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中第二取代反应的反应温度为45～55℃，步骤5中第二取代反应的反应时间为2h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中有机溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中式Ⅵ所示化合物与有机溶剂的摩尔比为1:4。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中第二取代反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤5中第二取代反应后纯化具体为冷却至0～40℃后与10～15℃的水混合，析晶，离心，收集滤饼后洗涤，与无水乙醇混合后加热至80℃冷却至30～55℃加晶种析晶，冷却至0～35℃离心，收集滤饼，烘干。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中式Ⅶ所示化合物、盐酸羟胺与吡啶和醋酐的摩尔比为1:2～4:3～9:1～4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中式Ⅶ所示化合物、盐酸羟胺与吡啶和醋酐的摩尔比为1:2:5:2
在本发明的一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中反应的反应温度为10～100℃，反应的反应时间为1～8h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中反应的反应时间为1.5h。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中有机溶剂为四氢呋喃与二氯甲烷的混合物。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中有机溶剂四氢呋喃与二氯甲烷的混合物中四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为1:4.5。
作为优选，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的如式Ⅱ所示化合物的制备方法中，步骤6中反应后纯化具体为与冰水混合，用乙酸乙酯提取侯佘及有机相，依次用盐酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，加活性炭干燥后过滤浓缩，再与丙酮、异丙醇混合后加热至温度不低于40℃溶解后降温至0～35℃析晶，离心收集滤饼用异丙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，于40～50℃烘干。
更优选地，异丙醇与丙酮的混合溶剂中异丙醇与丙酮的体积比为5:1。
本发明还提供了一种基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法，包括如下步骤：
步骤1：在溶剂存在的条件下，取式Ⅱ所示化合物与三氟乙酸混合后在Pd(OH)2/C的催化下发生第一脱苄基反应，获得式Ⅷ所示化合物；
步骤2：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅷ所示化合物与3-氯丙醇混合后在碳酸钾的催化下发生取代反应，获得式Ⅸ所示化合物；
步骤3：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅸ所示化合物与三甲基氯硅烷、氧化剂在三乙烯二胺的催化下发生反应获得式Ⅹ所示化合物；
步骤4：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅹ所示化合物与R-（+）-a-苯乙胺、乙酸在还原环境中，经PtO2催化发生还原氨化反应，获得式Ⅺ所示化合物；
步骤5：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅺ所示化合物在还原环境中，经pd/c催化发生第二脱苄基反应，获得式Ⅻ所示化合物；
步骤6：在有机溶剂存在的条件下，取式Ⅻ所示化合物与式XIII所示化合物在碱催化下发生取代反应，获得式XIV所示化合物；
步骤7：取式XIV所示化合物在有机溶剂存在的条件下，与过氧化氢、碱金属氢氧化物催化发生水解反应，即得；
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中式Ⅱ所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:5～60。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中式Ⅱ所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:45.6。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中第一脱苄基反应的反应温度为20～100℃，第一脱苄基反应的反应时间为1～10h。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中第一脱苄基反应的反应时间为1h。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中溶剂为甲醇与水的混合物。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中第一脱苄基反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤1中第一脱苄基反应后的纯化具体为冷却至室温，过滤去除催化剂，与乙酸乙酯混合，用氨水调节pH值不低于8，收集有机层，经盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤2中式Ⅷ所示化合物、3-氯丙醇、碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～3。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤2中取代反应的反应温度为50～120℃，取代反应的反应时间为2～12h。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤2中有机溶剂为甲苯。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤2中式Ⅷ所示化合物与有机溶剂甲苯的摩尔比为1:1.2～2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中式Ⅸ所示化合物、三甲基氯硅烷、氧化剂与三乙烯二胺的摩尔比为1:1～6:1～4:1～5
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中反应的反应温度为-5～30℃，步骤3中反应的反应时间为0.5～5h。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中有机溶剂为乙腈。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中式Ⅸ所示化合物与有机溶剂乙腈的摩尔比为1:0.5～1。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤3中反应后纯化具体为与水、乙酸乙酯混合后收集有机层，依次用亚硫酸钠、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后用硅胶柱纯化。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中式Ⅹ所示化合物、R-（+）-a-苯乙胺与乙酸的摩尔比为1:1～3:1～6。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中催化氢化还原氨化反应的反应温度为30～100℃，催化氢化还原氨化反应的反应时间为6～45h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中催化氢化还原氨化反应的反应时间为25～30h。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中有机溶剂为四氢呋喃。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中催化氢化还原氨化反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤4中催化氢化还原氨化反应后的纯化具体为用碱调节pH值至9～10，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后过滤、浓缩。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤5中有机溶剂为甲醇。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中式XIII所示化合物、式Ⅻ所示化合物与碱的摩尔比为1:1～4:1～3。碱优选为碳酸钠。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中有机溶剂为乙腈。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中有机溶剂为乙腈。
更优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中式XIII所示化合物与有机溶剂乙腈的摩尔比为1:0.5～2。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中取代反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤6中取代反应后的纯化具体为冷却至室温，与水和乙酸乙酯混合后搅拌分层，收集有机相，经盐水洗涤、真空干燥。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中式XIV所示化合物、过氧化氢、碱金属氢氧化物的摩尔比为1:0.1～2:0.2～3。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中水解反应的反应温度为10～40℃，水解反应的反应时间为4～6h。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中有机溶剂为二甲基亚砜。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中式XIV所示化合物与有机溶剂二甲基亚砜的摩尔比为1:4～8。
作为优选，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中水解反应后还包括纯化的步骤。
优选地，本发明提供的基于式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法中，步骤7中水解反应后的纯化具体为经乙酸乙酯萃取，收集有机相经盐酸萃取，用碳酸氢钠中和后再经乙酸乙酯萃取，收集有机相依次经包和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩后，用乙酸乙酯溶解、冷却。
本发明提供一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法。该中间体合成西洛多辛的工艺具有经济、安全、高纯度、高收率的特点，适于工业化大生产。
附图说明
图1示实施例1中制得的式Ⅱ所示化合物的核磁共振图谱；
图2示实施例2中制得的西洛多辛的NMR谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 式Ⅱ所示化合物的制备
式Ⅲ所示化合物的制备：
原料：
a、氯化苄（M=126.5） 1265g(10.0mol)
b、吲哚啉（M=119.17） 596g(5.0mol)
c、水 1Kg(55.5mol)
d、碳酸氢钠（M=84） 840g(10.0mol)
投料：a：b：d=2：1：2（摩尔比），a、b反应物，c、d为催化剂。
将a、c、d加入3L反应瓶中，升至60-90℃，向反应液中滴加b，滴完于95℃搅拌1小时，HPLC检测。
反应结束后向反应液中加甲苯2L，搅拌分层、有机层用水1L洗一次，干燥，过滤，浓缩，获得式Ⅲ所示化合物1.17Kg（87.9%）。
式Ⅳ所示化合物的制备：
原料：
a、二甲基甲酰胺（M=73.09） 730.9Kg（10.0mol）
b、三氯氧化磷（M=153.5） 1535Kg（10.0mol）
c、式Ⅲ所示化合物（M=209 87.9%） 1.17Kg(以5mol计算)
投料：a：b：c=2：2：1；
将a加入反应瓶中，外用冰浴降温至0-10℃，慢慢滴加b（2h），滴完于此温度下反应半小时，再将c于25℃以下加入，加完升至10-30℃反应6小时后，HPLC检测，反应完全。
冷却反应液至0-5℃，将反应液倒入5.5Kg的冰水中，搅拌，用24%NaOH水溶液（耗3L）调pH至9，搅拌有固体析出，过滤，滤饼用大量自来水洗至中性、再过滤，得到湿品G=1.3Kg（土黄颗粒），向湿品中加乙酸乙酯2.5L，加热至全溶后，外用冰水冷却，搅拌半小时过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次后，于50-80℃烘干得到浅黄色粉末G=675g（纯度95%），滤液回收得到式Ⅳ所示化合物235g。
式Ⅴ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：e=1：2：6：2，a、c反应物，b催化剂，d溶剂，e抗氧剂。
将a、b、c、d、e一并加入反应瓶中，带分水器、氮气保护下于80℃反应16小时，HPLC检测原料剩余2%，即可停止反应。
将反应液冷却至0-60℃，倒入800g的冰水中（控制温度在25-35℃附近最好），再加入乙酸乙酯1.35Kg，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯680g再提取一次，合并有机相，用500ml×2盐水洗两次，干燥，过滤，浓缩得到780g的油状物。向此油状物中加乙酸乙酯700g，加热至溶解，再加异丙醇890g，于室温搅拌12小时（加晶种）析晶，过滤，滤饼用混合溶剂（乙酸乙酯：异丙醇=1:1.2）少许淋洗，于50℃烘干得到红色粉末530g，即式Ⅴ所示化合物（纯度96～98%，收率70%）
式Ⅵ所示化合物的制备：
原料：
投料：a:b=1:3，a反应物，b为还原剂，其他为溶剂。
将b、c、d加入反应瓶中，氮气保护，外用冰盐浴降温至0℃后，将a、e配制液滴入，保持滴加温度在0℃附近（-5-5℃），滴完自然升温至10～25℃反应2小时。HPLC检测原料反应完全。
将反应液慢慢倒入560g的冰水中，搅拌下用50%冰乙酸调pH至4～5附近（约耗冰乙酸100g），搅拌1小时，再向其中加碳酸氢钠固体（约226g）调pH至7～8（搅1小时），加乙酸乙酯670g后，搅拌20分钟，分层，水层用300g的乙酸乙酯再提取一次，合并有机层，用盐水225mL×2洗两次，干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物145g，即式Ⅵ所示化合物，纯度90～96%。
式Ⅶ所示化合物的制备：
原料：
a、式Ⅵ所示化合物（M=294） 42.6g（0.145mol）
b、二甲基甲酰胺（M=73.09） 63.1g（0.870mol）
c、三氯氧化磷（M=153.5） 44.2g（0.290mol）
d、二甲基甲酰胺（M=73.09） 88.4g（0.580mol）
投料：a：b：c：d=1：6：2：4，a、b、c为反应物，d为溶剂。
将b加入反应瓶中，氮气保护，冰盐降温至-5-5℃附近，滴加c，滴加温度不超过5℃为宜，滴完后于-5～5℃冰浴中反应半小时，再滴加配制液（a溶解于d中），不要超过30℃，加完后，升温至45～55℃反应2小时，HPLC检测原料基本不变即停止反应。
将反应液冷却40℃以下，再将其慢慢滴入530g的10～15℃的自来水中，放热（外用自来水保温在30℃附近，不要超过35℃），约1小时加完，滴加过程中逐渐有固体析出（如无固体，可以加晶种），加完搅拌半小时，然后于20℃附近搅拌4小时，抽滤，滤饼用大量水淋洗。
向滤饼中加无水乙醇153g，加热至80℃全溶，搅拌下冷却至40～55℃时，加晶种，待温度降至0-35℃，即可抽滤，得到纯度在98～99%的湿品53g，上述粗品如果全是黄色粉末，精制一次杂质就合格了。如果杂质不合格，那么再用125Kg无水乙醇，用同样的方法精制，得到湿品48g，于50℃烘干得到30g式Ⅶ所示化合物，纯度98～99.5%。
式Ⅱ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：d=1：4：2：1.8；a、c、d为反应物，b为催化剂，e、f为溶剂。
将a、b、c、e、f加入反应瓶中，氮气保护，将温度升至40℃恒温反应8小时后，再关闭加热从40℃开始加入d，滴加时有升温现象（保持回流即可），滴完升温至回流反应半小时（温度约在50-60℃）后HPLC检测。
趁热将反应液倒入100L冰水中，用乙酸乙酯70Kg和30Kg提取两次，合并有机层，依次用1N盐酸50L、碳酸氢钠水溶液40L、盐水40L各洗一次，干燥（干燥时加活性碳4Kg），过滤，浓缩，得到32Kg的褐色油状物。向浓缩物中加丙酮18Kg、异丙醇90Kg，加热至40℃以上，全溶解后，放于室温下搅拌析晶12小时，离心，滤饼用混合溶剂（异丙醇：丙酮=5：1）少许洗，产品于40-50℃下烘干得到黄色至类白色固体22Kg。该化合物的核磁图谱如图1所示，即式Ⅱ所示化合物。
实施例2西洛多辛的制备
式Ⅷ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：e=1:45.6；a、e为反应物，b为催化剂，c、d为溶剂。
将a、c、d、e加入反应瓶中，搅拌半小时后，再将b加入其中，b加完，开始通氢气，通氢气一分钟后，升温至60℃反应1小时，HPLC检测，原料反应完，即可处理。
将反应液冷至室温后，过滤，去除催化剂，向滤液中加入150ml乙酸乙酯，用氨水调PH至PH≥8，搅拌半小时后，复测PH，分层，水层再用100ml的乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml的饱和盐水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得式Ⅷ所示化合物1.96g（收率85%）。
式Ⅸ所示化合物的制备：
取3-氯丙醇与式Ⅷ所示化合物反应，甲苯为溶剂，碳酸钾为催化剂，式Ⅷ所示化合物与3-氯丙醇的比例为1：3；式Ⅷ所示化合物与碳酸钾的比例为1：1，于80℃发生取代反应，反应时间为7h，得到式Ⅸ所示化合物，产率为80％。
式Ⅹ所示化合物的制备：
在反应容器中加入式Ⅸ所示化合物和b，于30℃加入C，再于30分钟内添加d，继续反应1小时，于30℃滴加e，30℃反应1小时，反应完全后加入500ml水，用2×500ml乙酸乙酯提取，有机层用亚硫酸钠溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩（减压）、残留物用硅胶柱纯化，得微黄色粉末74.2g，即式Ⅹ所示化合物，收率81.5％，纯度97.8％。
式Ⅺ所示化合物的制备：
溶解0.1mol式Ⅹ所示化合物于300mlTHF中，加入R-（+）-a-苯乙胺12.1g（0.1mol），再加入AcOH36g(0.6mol)，0.5gPtO2，H2，60℃于2.5大气压下搅拌22h，滤去PtO2，减压浓缩。
碱调节至pH9-10，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅺ所示化合物31.0g（收率85%）。
式Ⅻ所示化合物的制备：
将式Ⅺ所示化合物31.0g（85mmol）置于50ml甲醇中，加入pd/c(4.84g,47.91mmol)，然后通入H2，反应28小时。过滤出Pd/C，滤液浓缩。丙酮加热回流溶解，自然冷却，得白色固体析出。HPLC测定反应液，即为式Ⅻ所示化合物18.9g（收率86%,纯度94％）。
式XIV所示化合物的制备：
加入259g(1mol)式Ⅻ所示化合物，318g（3mol）碳酸钠及79.6g（0.254mol）式XIII所示化合物在乙腈（式XIII所示化合物与乙腈的摩尔比为1:0.5）中反应，加热至回流温度，至反应结束。反应结束后，冷却反应物至室温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，用盐水洗涤有机相，获得式XIV所示化合物，在真空下干燥，得产品110g,收率91%。
西洛多辛的制备：
以二甲基亚砜为溶剂，将式XIV所示化合物用48％过氧化氢及20％氢氧化钠处理，在室温下搅拌至反应结束，其中，式XIV所示化合物、过氧化氢与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1:1.6，反应温度为25℃，反应的反应时间为4h。反应结束后，反应物加入5％的亚硫酸钠及乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取，氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得固体西洛多辛，收率为95 %。
检测谱图如图2所示，NMR（DMSO-d6）：0.91-1.01（3H），1.51-1.62（1H），1.63-1.71（2H），2.31-2.42（1H），2.61-2.73（1H），2.80-3.02（5H），3.11-3.25（2H），3.31-3.42（2H），3.40-3.52（2H），4.01-4.13（2H），4.24-4.32（1H），4.62-4.81（2H），6.91-7.15（6H），7.21-7.33（1H），7.51-7.62（1H）。
实施例3式Ⅱ所示化合物的制备
式Ⅲ所示化合物的制备：
原料：
a、氯化苄（M=126.5） 2530g（20.0mol）
b、吲哚啉（M=119.17） 596g（5.0mol）
c、水 1Kg（55.5mol）
d、碳酸氢钠（M=84） 1680g（20.0mol）
投料：a：b：d=4：1：4（摩尔比），a、b为反应物，c、d为催化剂。
将a、c、d加入3L反应瓶中升至60-90℃，向反应液中滴加b，滴完于95℃搅拌14小时，HPLC检测。
反应结束后向反应液中加甲苯2L，搅拌分层、有机层用水1L洗一次，干燥、过滤浓缩，获得式Ⅲ所示化合物1.17Kg（纯度87.9%）。
式Ⅳ所示化合物的制备：
原料：
a、二甲基甲酰胺（M=73.09） 3289.05Kg（35.0mol）
b、三氯氧化磷（M=153.5） 3070Kg（20.0mol）
c、式Ⅲ所示化合物（M=209 87.9%） 1.17Kg(以5mol计算)
投料：a：b：c=9：4：1；
将a加入反应瓶中，外用冰浴降温至0-10℃，慢慢滴加b（2h），滴完于此温度下反应半小时，再将c于25℃以下加入，加完升至10-30℃反应6小时后，HPLC，反应完全。
冷却反应液至0-5℃，将反应液倒入5.5Kg的冰水中，搅拌，用24%NaOH水溶液（耗3L）调pH至9，搅拌有固体析出，过滤，滤饼用大量自来水洗至中性、再过滤，得到湿品G=1.3Kg（土黄颗粒），向湿品中加乙酸乙酯2.5L，加热至全溶后，外用冰水冷却，搅拌半小时过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，于50-80℃烘干得到浅黄色粉末G=675g（纯度95%），滤液回收得到式Ⅳ所示化合物235g。
式Ⅴ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：e=1：4：9：4，a、c反应物，b催化剂，d溶剂，e抗氧剂。
将a、b、c、d、e一并加入反应瓶中，带分水器、氮气保护下于80℃反应16小时，HPLC检测原料剩余2%，即可停止反应。
将反应液冷却至0-60℃，倒入800g的冰水中（控制温度在25-35℃附近最好），再加入乙酸乙酯1.35Kg，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯680g再提取一次，合并有机相，用500ml×2盐水洗两次，干燥，过滤，浓缩得到780g的油状物。向此油状物中加乙酸乙酯700g，加热至溶解，再加异丙醇890g，于室温搅拌12小时（加晶种）析晶，过滤，滤饼用混合溶剂（乙酸乙酯：异丙醇=1:1.2）少许淋洗，于50℃烘干得到红色粉末530g，即式Ⅴ所示化合物（纯度96～98%，收率70%）
式Ⅵ所示化合物的制备：
原料：
投料：a:b=1:6，a、b反应物，其他为溶剂。
将b、c、d加入反应瓶中，氮气保护，外用冰盐浴降温至0℃后，将a、e配制液滴入，保持滴加温度在0℃附近（-5-5℃），滴完自然升温至10～25℃反应2小时。HPLC检测原料反应完全。
将反应液慢慢倒入560g的冰水中，搅拌下用50%冰乙酸调pH至4～5附近（约耗冰乙酸100g），搅拌1小时，再向其中加碳酸氢钠固体（约226g）调pH至7～8（搅1小时），加乙酸乙酯670g后，搅拌20分钟，分层，水层用300g的乙酸乙酯再提取一次，合并有机层，用盐水225mL×2洗两次，干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物145g，即式Ⅵ所示化合物，纯度90～96%。
式Ⅶ所示化合物的制备：
原料：
a、式Ⅵ所示化合物（M=294） 42.6g（0.145mol）
b、二甲基甲酰胺（M=73.09） 94.67g（1.305mol）
c、三氯氧化磷（M=153.5） 88.4g（0.580mol）
d、二甲基甲酰胺（M=73.09） 88.4g（0.580mol）
投料：a：b：c：d=1：9：4：4，a、b、c为反应物，d为溶剂。
将b加入反应瓶中，氮气保护，冰盐降温至-5-5℃附近，滴加c，滴加温度不超过5℃为宜，滴完后于-5～5℃冰浴中反应半小时，再滴加配制液（a溶解于d中），不要超过30℃，加完后，升温至45～55℃反应2小时，HPLC检测原料基本不变即停止反应。
将反应液冷却40℃以下，再将其慢慢滴入530g的10～15℃的自来水中，放热（外用自来水保温在30℃附近，不要超过35℃），约1小时加完，滴加过程中逐渐有固体析出（如无固体，可以加晶种），加完搅拌半小时，然后于20℃附近搅拌4小时，抽滤，滤饼用大量水淋洗。
向滤饼中加无水乙醇153g，加热至80℃全溶，搅拌下冷却至40～55℃时，加晶种，待温度降至0-35℃，即可抽滤，得到纯度在98～99%的湿品53g，上述粗品如果全是黄色粉末，精制一次杂质就合格了。如果杂质不合格，那么再用125Kg无水乙醇，用同样的方法精制，得到湿品48g，于50℃烘干得到30g式Ⅶ所示化合物，纯度98～99.5%。
式Ⅱ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：d=1：6：4：3；a、c、d为反应物，b为催化剂，e、f为溶剂。
将a、b、c、e、f加入反应瓶中，氮气保护，将温度升至40℃恒温反应8小时后，再关闭加热从40℃开始加入d，滴加时有升温现象（保持回流即可），滴完升温至回流反应半小时（温度约在50-60℃）后HPLC检测。
趁热将反应液倒入100L冰水中，用乙酸乙酯70Kg和30Kg提取两次，合并有机层，依次用1N盐酸50L、碳酸氢钠水溶液40L、盐水40L各洗一次，干燥（干燥时加活性碳4Kg），过滤，浓缩，得到32Kg的褐色油状物。向浓缩物中加丙酮18Kg、异丙醇90Kg，加热至40℃以上，全溶解后，放于室温下搅拌析晶12小时，离心，滤饼用混合溶剂（异丙醇：丙酮=5：1）少许洗，产品于40-50℃下烘干得到黄色至类白色固体22Kg。该化合物的核磁图谱如图1所示，即式Ⅱ所示化合物。
实施例4西洛多辛的制备
式Ⅷ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：e=1:60；a与e为反应物，b为催化剂，c、d为溶剂。
将a、c、d、e加入反应瓶中，搅拌半小时后，再将b加入其中，b加完后，开始通氢气，通气1分钟后，升温至100℃反应4小时，HPLC检测，原料反应完，即处理。
将反应液冷至室温后，过滤，去除催化剂，向滤液中加入150ml乙酸乙酯，用氨水调PH至PH≥8，搅拌半小时后，复测PH，分层，水层再用100ml的乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml的饱和盐水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得式Ⅷ所示化合物1.96g（收率85%）。
式Ⅸ所示化合物的制备：
取3-氯丙醇与式Ⅷ所示化合物反应，甲苯为溶剂，碳酸钾为催化剂，式Ⅷ所示化合物与3-氯丙醇的比例为1：1；式Ⅷ所示化合物与碳酸钾的比例为1：3，于120℃发生取代反应，反应时间为2h，得到式Ⅸ所示化合物，产率为80％。
式Ⅹ所示化合物的制备：
原料：
投料：式Ⅸ所示化合物、三甲基氯硅烷、氧化剂与三乙烯二胺的摩尔比为1:3:1:5。
在反应容器中加入式Ⅸ所示化合物和b，于0℃加入C，再于30分钟内添加d，继续反应1小时，于20℃以下滴加e，20℃反应0.5小时，反应完全后加入500ml水，用2×500ml乙酸乙酯提取，有机层用亚硫酸钠溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩（减压）、残留物用硅胶柱纯化，得微黄色粉末74.2g，即式Ⅹ所示化合物，收率81.5％，纯度97.8％。
式Ⅺ所示化合物的制备：
溶解0.1mol式Ⅹ所示化合物于300mlTHF中，加入R-（+）-a-苯乙胺36.3g（0.3mol），再加入AcOH6.0g(0.1mol)，0.5gPtO2，H2，30℃于2.5大气压下搅拌45h，滤去PtO2，减压浓缩。
碱调节至pH9-10，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅺ所示化合物31.0g（收率85%）。
式Ⅻ所示化合物的制备：
将式Ⅺ所示化合物31.0g（85mmol）置于50ml甲醇中，加入pd/c(4.84g,47.91mmol)，然后通入H2，反应28小时。过滤出Pd/C，滤液浓缩。丙酮加热回流溶解，自然冷却，得18.9g白色固体析出。HPLC测定反应液，即为式Ⅻ所示化合物，收率为86%，纯度94％。
式XIV所示化合物的制备：
加入4mol式Ⅻ所示化合物，2mol碳酸钠及1mol式XIII所示化合物在乙腈（式XIII所示化合物与乙腈的摩尔比为1:2）中反应，加热至回流温度，至反应结束。反应结束后，冷却反应物至室温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，用盐水洗涤有机相，获得式XIV所示化合物420g，在真空下干燥，产率为88%。
西洛多辛的制备：
以二甲基亚砜为溶剂，将式XIV所示化合物用48％过氧化氢及20％氢氧化钠处理，在室温下搅拌至反应结束，其中，式XIV所示化合物、过氧化氢与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2:0.2，反应温度为10℃，反应的反应时间为6h。反应结束后，反应物加入5％的亚硫酸钠及乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取，氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得固体西洛多辛，收率为95%。
实施例5式Ⅱ所示化合物的制备
式Ⅲ所示化合物的制备：
原料：
a、氯化苄（M=126.5） 632.5g（5.0mol）
b、吲哚啉（M=119.17） 596g（5.0mol）
c、水 1Kg
d、碳酸氢钠（M=84） 420g（5.0mol）
投料：a：b：d=1：1：1（摩尔比），a、b反应，c、d为催化剂。
将a、c、d加入3L反应瓶中升至60-90℃，向反应液中滴加b，滴完于95℃搅拌14小时，HPLC检测。
反应结束后向反应液中加甲苯2L，搅拌分层、有机层用水1L洗一次，干燥、过滤浓缩，获得式Ⅲ所示化合物1.17Kg（纯度87.9%）。
式Ⅳ所示化合物的制备：
原料：
a、二甲基甲酰胺（M=73.09） 2558.2Kg（35.0mol）
b、三氯氧化磷（M=153.5） 2302.5Kg（15.0mol）
c、式Ⅲ所示化合物（M=209 87.9%） 1.17Kg(以5mol计算)
投料：a：b：c=7：3：1；
将a加入反应瓶中，外用冰浴降温至0-10℃，慢慢滴加b（2h），滴完于此温度下反应半小时，再将c于25℃以下加入，加完升至10-30℃反应6小时后，HPLC，反应完全。
冷却反应液至0-5℃，将反应液倒入5.5Kg的冰水中，搅拌，用24%NaOH水溶液（耗3L）调pH至9，搅拌有固体析出，过滤，滤饼用大量自来水洗至中性、再过滤，得到湿品G=1.3Kg（土黄颗粒），向湿品中加乙酸乙酯2.5L，加热至全溶后，外用冰水冷却，搅拌半小时过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，于50-80℃烘干得到浅黄色粉末G=675g（纯度95%），滤液回收得到式Ⅳ所示化合物235g。
式Ⅴ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：e=1：1：：1：1，a、c为反应物，b催化剂，d溶剂，e抗氧剂。
将a、b、c、d、e一并加入反应瓶中，带分水器、氮气保护下于80℃反应16小时，HPLC检测原料剩余2%，即可停止反应。
将反应液冷却至0-60℃，倒入800g的冰水中（控制温度在25-35℃附近最好），再加入乙酸乙酯1.35Kg，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯680g再提取一次，合并有机相，用500ml×2盐水洗两次，干燥，过滤，浓缩得到780g的油状物。向此油状物中加乙酸乙酯700g，加热至溶解，再加异丙醇890g，于室温搅拌12小时（加晶种）析晶，过滤，滤饼用混合溶剂（乙酸乙酯：异丙醇=1:1.2）少许淋洗，于50℃烘干得到红色粉末530g，即式Ⅴ所示化合物（纯度96～98%，收率70%）
式Ⅵ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b=1:5，a、b为反应物，其他为溶剂。
将b、c、d加入反应瓶中，氮气保护，外用冰盐浴降温至0℃后，将a、e配制液滴入，保持滴加温度在0℃附近（-5-5℃），滴完自然升温至10～25℃反应2小时。HPLC检测原料反应完全。
将反应液慢慢倒入560g的冰水中，搅拌下用50%冰乙酸调pH至4～5附近（约耗冰乙酸100g），搅拌1小时，再向其中加碳酸氢钠固体（约226g）调pH至7～8（搅1小时），加乙酸乙酯670g后，搅拌20分钟，分层，水层用300g的乙酸乙酯再提取一次，合并有机层，用盐水225mL×2洗两次，干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物145g，即式Ⅵ所示化合物，纯度90～96%。
式Ⅶ所示化合物的制备：
原料：
a、式Ⅵ所示化合物（M=294） 42.6g（0.145mol）
b、二甲基甲酰胺（M=73.09） 21.2g（0.290mol）
c、三氯氧化磷（M=153.5） 66.8g（0.435mol）
d、二甲基甲酰胺（M=73.09） 42.4g（0.580mol）
投料：a：b：c：d=1：2：3：4，a、b、c为反应物，d为溶剂。
将b加入反应瓶中，氮气保护，冰盐降温至-5-5℃附近，滴加c，滴加温度不超过5℃为宜，滴完后于-5～5℃冰浴中反应半小时，再滴加配制液（a溶解于d中），不要超过30℃，加完后，升温至45～55℃反应2小时，HPLC检测原料基本不变即停止反应。
将反应液冷却40℃以下，再将其慢慢滴入530g的10～15℃的自来水中，放热（外用自来水保温在30℃附近，不要超过35℃），约1小时加完，滴加过程中逐渐有固体析出（如无固体，可以加晶种），加完搅拌半小时，然后于20℃附近搅拌4小时，抽滤，滤饼用大量水淋洗。
向滤饼中加无水乙醇153g，加热至80℃全溶，搅拌下冷却至40～55℃时，加晶种，待温度降至0-35℃，即可抽滤，得到纯度在98～99%的湿品53g，上述粗品如果全是黄色粉末，精制一次杂质就合格了。如果杂质不合格，那么再用125Kg无水乙醇，用同样的方法精制，得到湿品48g，于50℃烘干得到30g式Ⅶ所示化合物，纯度98～99.5%。
式Ⅱ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：b：c：d=1：5：3：2.4；a、c、d为反应物，b为催化剂，e、f为溶剂。
将a、b、c、e、f加入反应瓶中，氮气保护，将温度升至40℃恒温反应8小时后，再关闭加热从40℃开始加入d，滴加时有升温现象（保持回流即可），滴完升温至回流反应半小时（温度约在50-60℃）后HPLC检测。
趁热将反应液倒入100L冰水中，用乙酸乙酯70Kg和30Kg提取两次，合并有机层，依次用1N盐酸50L、碳酸氢钠水溶液40L、盐水40L各洗一次，干燥（干燥时加活性碳4Kg），过滤，浓缩，得到32Kg的褐色油状物。向浓缩物中加丙酮18Kg、异丙醇90Kg，加热至40℃以上，全溶解后，放于室温下搅拌析晶12小时，离心，滤饼用混合溶剂（异丙醇：丙酮=5：1）少许洗，产品于40-50℃下烘干得到黄色至类白色固体22Kg。该化合物的核磁图谱如图1所示，即式Ⅱ所示化合物。
实施例6西洛多辛的制备
式Ⅷ所示化合物的制备：
原料：
投料：a：e=1:50；a与e为反应物，b为催化剂，c、d为溶剂。
将a、c、d、e加入反应瓶中，搅拌半小时后，再将b加入其中，b加完后，开始通氢气，通气1分钟后，升温至20℃反应10小时，HPLC检测，原料反应完，即处理。
将反应液冷至室温后，过滤，去除催化剂，向滤液中加入150ml乙酸乙酯，用氨水调PH至PH≥8，搅拌半小时后，复测PH，分层，水层再用100ml的乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml的饱和盐水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得式Ⅷ所示化合物1.96g（收率85%）。
式Ⅸ所示化合物的制备：
取3-氯丙醇与式Ⅷ所示化合物反应，甲苯为溶剂，碳酸钾为催化剂，式Ⅷ所示化合物与3-氯丙醇的比例为1：2；式Ⅷ所示化合物与碳酸钾的比例为1：2.5，于50℃发生取代反应，反应时间为12h，得到式Ⅸ所示化合物，产率为80％。
式Ⅹ所示化合物的制备：
原料：
投料：式Ⅸ所示化合物、三甲基氯硅烷、氧化剂与三乙烯二胺的摩尔比为1:6:3：1。
在反应容器中加入式Ⅸ所示化合物和b，于-5℃加入c，再于30分钟内添加d，继续反应1小时，于10℃以下滴加e，10℃反应5小时，反应完全后加入500ml水，用2×500ml乙酸乙酯提取，有机层用亚硫酸钠溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩（减压）、残留物用硅胶柱纯化，得微黄色粉末74.2g，即式Ⅹ所示化合物，收率81.5％，纯度97.8％。
式Ⅺ所示化合物的制备：
溶解0.1mol式Ⅹ所示化合物于300mlTHF中，加入R-（+）-a-苯乙胺24.2g（0.2mol），再加入AcOH24.0g(0.4mol)，0.5gPtO2，H2，100℃于2.5大气压下搅拌6h，滤去PtO2，减压浓缩。
碱调节至pH9-10，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅺ所示化合物31.0g（收率85%）。
式Ⅻ所示化合物的制备：
将式Ⅺ所示化合物31.0g（85mmol）置于50ml甲醇中，加入pd/c(4.84g,47.91mmol)，然后通入H2，反应28小时。过滤出Pd/C，滤液浓缩。丙酮加热回流溶解，自然冷却，得18.9g白色固体析出。HPLC测定反应液，即为式Ⅻ所示化合物，收率为86%，纯度94％。
式XIV所示化合物的制备：
加入2mol式Ⅻ所示化合物，1mol碳酸钠及1mol式XIII所示化合物在乙腈（式XIII所示化合物与乙腈的摩尔比为1:1）中反应，加热至回流温度，至反应结束。反应结束后，冷却反应物至室温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，用盐水洗涤有机相，获得式XIV所示化合物418g，在真空下干燥，产率为87.6%。
西洛多辛的制备：
以二甲基亚砜为溶剂，将式XIV所示化合物用48％过氧化氢及20％氢氧化钠处理，在室温下搅拌至反应结束，其中，式XIV所示化合物、过氧化氢与碱金属奇怪氧化物的摩尔比为1:0.1:3，反应温度为25℃，反应的反应时间为5h。反应结束后，反应物加入5％的亚硫酸钠及乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取，氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得固体西洛多辛，收率为95%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (15)

1.一种西洛多辛中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示
2.一种如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取氯化苄与吲哚啉在碳酸氢钠和水的混合物的催化下发生第一取代反应，获得式Ⅲ所示化合物；
步骤2：取所述式Ⅲ所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化磷混合发生维尔斯迈尔－哈克反应，获得式Ⅳ所示化合物；
步骤3：在有机溶剂和抗氧剂存在的条件下，取所述式Ⅳ所示化合物与硝基乙烷混合后在乙酸铵的催化下发生缩合反应，获得式Ⅴ所示的化合物；
步骤4：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅴ所示的化合物与硼氢化钠发生还原反应，获得式Ⅵ所示化合物；
步骤5：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅵ所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化磷混合后发生第二取代反应，获得式Ⅶ所示化合物；
步骤6：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅶ所示化合物与盐酸羟胺混合后，在吡啶和醋酐的混合物的催化下发生反应，获得式Ⅱ所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述氯化苄、所述吲哚啉与所述碳酸氢钠的摩尔比为1～4:1:1～4，步骤1中所述第一取代反应的反应温度为0～95℃，所述第一取代反应的时间为1～14h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述式Ⅲ所示化合物、所述二甲基甲酰胺与所述三氯氧化磷的摩尔比为1:2～9:2～4，步骤2中所述维尔斯迈尔－哈克反应的反应温度为-10～100℃，所述维尔斯迈尔－哈克反应反应的时间为1～6h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式Ⅳ所示化合物、所述硝基乙烷、所述乙酸铵的摩尔比为1:1～9:1～4，步骤3中所述缩合反应的反应温度为30～100℃，所述缩合反应的反应时间为2～16h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式Ⅴ所示的化合物与所述硼氢化钠的摩尔比为1:3～6，步骤4中所述还原反应的反应温度为10～25℃，所述还原反应的反应时间为2～4h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述式Ⅵ所示化合物、所述二甲基甲酰胺与所述三氯氧化磷的摩尔比为1:2～9:2～4，步骤5中所述第二取代反应的反应温度为0～100℃，所述第二取代反应的反应时间为1～8h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述式Ⅶ所示化合物、所述盐酸羟胺与吡啶和醋酐的摩尔比为1:2～4:3～9:1～4，步骤6中所述反应温度为10～100℃，所述反应的反应时间为1～8h。
9.一种基于如权利要求2至8任一项所述式Ⅱ所示化合物制备西洛多辛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在溶剂存在的条件下，取所述式Ⅱ所示化合物与三氟乙酸混合后在Pd(OH)2/C的催化下发生第一脱苄基反应，获得式Ⅷ所示化合物；
步骤2：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅷ所示化合物与3-氯丙醇混合后在碳酸钾的催化下发生取代反应，获得式Ⅸ所示化合物；
步骤3：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅸ所示化合物与三甲基氯硅烷、氧化剂在三乙烯二胺的催化下发生反应获得式Ⅹ所示化合物；
步骤4：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅹ所示化合物与R-(+)-a-苯乙胺、乙酸在还原环境中，经PtO2催化氢化发生还原氨化反应，获得式Ⅺ所示化合物；
步骤5：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅺ所示化合物在还原环境中，经pd/c催化发生第二脱苄基反应，获得式Ⅻ所示化合物；
步骤6：在有机溶剂存在的条件下，取所述式Ⅻ所示化合物与式XIII所示化合物在碱催化下发生取代反应，获得式XIV所示化合物；
步骤7：取所述式XIV所示化合物在有机溶剂存在的条件下，与过氧化氢、碱金属氢氧化物催化发生水解反应，即得；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式Ⅱ所示化合物与所述三氟乙酸的摩尔比为1:5～60，步骤1中所述第一脱苄基反应的反应温度为20～100℃，所述第一脱苄基反应的反应时间为1～10h。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述式Ⅷ所示化合物、3-氯丙醇、碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～3，步骤2中所述取代反应的反应温度为50～120℃，所述取代反应的反应时间为2～12h。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式Ⅸ所示化合物、三甲基氯硅烷、氧化剂与三乙烯二胺的摩尔比为1:1～6:1～4:1～5，步骤3中所述反应的反应温度为-5～30℃，所述反应的反应时间为0.5～5h。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式Ⅹ所示化合物、R-(+)-a-苯乙胺与乙酸的摩尔比为1:1～3:1～6，步骤4中所述催化氢化还原氨化反应的反应温度为30～100℃，所述催化氢化还原氨化反应的反应时间为6～45h。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述式XIII所示化合物、所述式Ⅻ所示化合物与碱的摩尔比为1:1～4:1～3。
15.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤7中所述式XIV所示化合物、过氧化氢、碱金属氢氧化物的摩尔比为1:0.1～2:0.2～3，步骤7中所述水解反应的反应温度为10～40℃，所述水解反应的反应时间为1～6h。
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JP4634560B2 (ja) * 2000-01-14 2011-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
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