CN115212253B - 一种治疗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗肝纤维化的复方中药制剂，它是由八月札、蓼实、菥蓂子、枸骨子按照一定重量分配比所制成，其制备方法是将上述原料药，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时。提取液合并，回收乙醇，浓缩蒸干，减压干燥，加入不同剂型相应的适量辅料，用常规的制剂方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等。本发明所述中药复方制剂经药效学试验结果表明具有显著改善肝纤维化病变损伤的作用。

Description

一种治疗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种治疗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法与应用，属中药制药领域。
背景技术
肝纤维化是继发于各种慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应，逆转肝纤维化可以阻断慢性肝病向肝硬化甚至肝癌的演变。肝纤维化发生时肝脏大量形成纤维结节及假小叶致使肝脏结构遭受破坏，肝脏功能异常，肝窦阻力增加，肝组织出现病理性铁超载，由此所致的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积、肝细胞坏死、肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化等不仅是肝纤维化的发病实质，也是进一步促进肝硬化及肝癌发展的重要协同致病因素。大量基础与临床研究已经证实，纤维化肝脏ECM主要由活化型HSC分泌产生。当肝脏处于正常生理条件时，HSC表现为静息状态，外形呈现出星型，细胞内富含脂滴，高表达胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)，低表达α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)，不合成或仅合成少量ECM；当肝脏受到损伤因子的刺激时，HSC表现为活化状态，外形呈现梭型，细胞内脂滴大量丢失，高表达α-SMA，低表达GFAP，大量合成ECM沉积于窦间隙，阻碍肝窦与肝细胞之间的物质与信息交换，诱发肝纤维化的发生与发展。遗憾的是，目前临床尚无疗效确切的肝纤维化治疗策略，如何有效防治肝纤维化是困扰当今医学界的重大难题。深入研究肝纤维化潜在的病理机制与干预靶标，并以此为基础研发安全有效的防治药物具有极其重大的临床意义。在“辨证论治”与“整体观念”的理论指导下，传统中医药经过长期的实践已经对肝纤维化防治有了独特认知。传统中医理论认为肝纤维化的病机本质是“肝络阻塞，血瘀气滞”，因此治疗上应以“活血化瘀，行气通络”为基本法则。传统中医方药紧密结合临床症候，可充分发挥“多组分”、“多途径”、“多靶点”的综合作用优势。
为解决上述问题，本发明旨在提供一种可用来治疗肝纤维化的中药复方及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肝纤维化的中药复方制剂，它具有改善肝纤维化病理改变和减少胶原沉积的功效。本发明的另一目的在于提供该中药复方制剂的制备方法。
一种治疗肝纤维化的中药复方制剂，由以下重量配比的原料药制成：八月札20-40份，蓼实10-30份，菥蓂子5-15份，枸骨子3-8份。
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，由以下重量配比的原料药制成：八月札20份，蓼实30份，菥蓂子5份，枸骨子8份。
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，由以下重量配比的原料药制成：八月札40份，蓼实10份，菥蓂子15份，枸骨子3份
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，由以下重量配比的原料药制成：八月札30份，蓼实20份，菥蓂子10份，枸骨子5份。
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，制备方法如下：取八月札、蓼实、菥蓂子、枸骨子，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，提取液合并，回收乙醇，添加适宜的辅料后，用常规的制备方法制成口服液。
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，制备方法如下：取八月札、蓼实、菥蓂子、枸骨子，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，提取液合并，回收乙醇，浓缩蒸干，减压干燥，粉碎成细粉，添加适宜的辅料后，用常规的制备方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂或微丸。
所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，制备方法中减压干燥条件为温度为 60-70℃，压力为0.08mpa。
所述的中药复方制剂在制备治疗肝纤维化疾病药物中的应用。
本发明所述中药复方制剂来源于南京中医药大学科研配方，从八月札，蓼实，菥蓂子，枸骨子四种传统中草药通过严格标准筛选而来，具有配伍用药、整体调治、标本兼治等特点，对肝纤维化疾病具有明显的疗效。肝纤维化的中医病机以“瘀血阻滞”为主要病机，气滞则血行不畅，瘀血内阻，肝主藏血的功能也决定了病理状态下易致肝血瘀阻。肝疏导全身之气，为“藏血”之脏，故气机不畅，瘀血先发生于肝，而致肝纤维化。本发明基于这一病证特点，运用活血化瘀，祛湿健脾，破症消结的临证方法，制作成一种治疗肝纤维化的中药复方制剂。本发明在使用疏肝活血药物基础上，加用破瘀散结、滋养解热、清肝明目之品，在重扶正祛邪的同时，还能注重治未病，关注调补脏腑。
君药：八月札，为木通科植物木通Akebla quinata.的成熟果实。《四川中药志》记载其：“性温平，味苦涩辛，无毒。”归肝、胃、膀胱经。具有疏肝和胃、活血止痛、软坚散结、利小便的作用，主治肝胃气滞、瘿瘤瘰疬及恶性肿瘤。《陕西中草药》中记载其：“疏肝益肾，健脾和胃。”《四川中药志》记载：“疏肝，纳肾气。治膀胱疝气，吐血。”《抗癌中药的临床效用》记载其：“用于痰火胶结的瘿瘤、瘰疬等症。”现代研究表明，八月札主要含有脂肪油、还原糖以及多种酶，其提取物具有抗肿瘤、抗氧化损伤的功效。以八月札作为君药，可行气宽中、疏通导滞，主要起疏肝理气、破瘀散结、化瘀止血、活血定痛之效，“血积既久，亦能化为痰水”，故君药八月札可用于治疗各类肝脏损害，对肝纤维化起主要的治疗作用。
臣药：蓼实，为蓼科植物水蓼Polygonum hydropiper L.的果实。味辛，性温。归肺经、脾经、肝经。具有温中利水，破瘀散结，治吐泻腹痛、癥积痞胀、水气浮肿、痈肿疮疡、瘰疬的作用。《神农本草经》记载：“主明目，温中，耐风寒，下水气，面目浮肿，痈疡。”《本草害利》在补肝和温肝中均有记载蓼实作为山茱萸肉、吴茱萸的引药。近代医学家张寿颐曾言：蓼实，破瘀消积，力量甚峻，最易堕胎，妊妇必不可犯；亦有血气索虚，而月事涩少，非因于瘀滞者，亦不可误与。《实用中医内科杂志》记载在治疗肝炎后肝硬化中期加用蓼实可以起到更好的治疗效果。蓼实作为臣药，不仅可使君药八月札更好发挥治肝效果，自身也具备破瘀散结功效，二者相互作用、平肝定肝；兼以其显著治吐泻腹痛之效，能够舒缓腹部脏器。
佐药：菥蓂子，味辛、苦，性微温。归肝、肾、脾经。治肺热，肝热，肾热，肾脉损伤，睾丸肿坠，遗精，阳瘘，腰腿痛，恶心等病症，《本经》中有记载：“菥蓂子味辛，微温，无毒。主明目，目痛，泪出，除痹，补五脏，益精光。治心腹腰痛。久服轻身，不老。”《药性论》中记载“菥蓂子治肝家积聚，眼目赤肿。”《名医别录》中记载：“菥蓂子无毒疗心腹腰痛。”《食物本草》中记载菥蓂子可以清肝明目和治疗因肠虚，冷气侵袭而导致的白痢。现代研究发现，菥蓂子主要含有挥发油、还原糖以及多种酶，具有抗抑郁、抗肿瘤、抗神经氧化损伤的功效，菥蓂子可辅助君药解肝热，防治肝病，清热解毒，清肝明目，协同君药八月札疏通淤滞的肝气。同时调理肠道，开胃健脾，补足其余脏腑的不足之处，起到辅佐君臣药的作用，是以为佐药。
使药：枸骨子，别名功劳子。枸骨子滋阴益精、活血散瘀，用于阴虚内热，作滋养解毒药。南药《中草药学》提到其：“苦、涩，微温”。归肝、肾、脾经，补肝肾，强筋活络，固涩下焦。主治体虚低热，筋骨疼痛，崩漏，带下，泄泻。《本经逢原》中记载：“为活血散瘀，坚强筋骨之专药。又为填补髓藏，固敛精血之要品。”《江苏省植物药材志》记载到：“用于阴虚内热，作滋养解热药，与女贞子同功。”《上海常用中草药》提及其：“补肝肾，止泻。治身体虚弱的低热，崩带，泄泻。”现代研究表明，枸骨子主要含脂肪油、生物碱、皂甙、鞣质、苦味质等化学成分，具有抗致癌、抗促癌和抗血管生成以及活血散瘀、祛湿止痛的作用。枸骨子作为使药，可起到调和诸药的作用，使其合力祛邪。其他诸药以活血化瘀，祛湿健脾，破瘀散结为主要功效，枸骨子作为相对的滋阴药，可使在活血散瘀的同时防止其他药物过度伤阴，损伤阴液。
综上所述，八月札作为君药，在本复方制剂中起疏肝和胃、活血止痛、软坚散结的主要功效。唐代名医孟诜言其：“厚肠胃，令人能食，下三焦，除恶气，和子食之更好。通十二经脉。”可见，八月札不仅对肝纤维化治疗起主要作用，同时理气和胃、祛湿健脾，对人的整体起到一定的调理作用，是以为君药。蓼实作为臣药，本身无毒，在本复方制剂中主要起到破瘀散结之效，此外具备散热消积、温中、耐风寒等作用，能够有效解决食用药物后所引起的食欲不振问题，同时温养脾胃、提高人体免疫力，是以为臣药。菥蓂子药性温和且具有补肾益气、和胃的作用，菥蓂子正可解决中药长期服用使肾脉受损这一问题，在辅佐君药疏通肝淤、强健脾胃的同时，使得整副药药性变得温和，减小对于人体的副作用，是以为佐药。枸骨子作为使药，可起到调和诸药的作用，枸骨子在处方中除了治疗兼夹证之外，配合君药八月札治疗其主症，增加君药的治疗效果，此外，枸骨子作为相对的滋阴药，可使在活血散瘀的同时防止伤阴。
总之，此中药复方制剂以“人体是有机的整体”为基础，合理运用“辩证论治”、“整体观念”等理论，根据君臣佐使用药原则制备而成，组分明确，功效精准。本制剂对人体无毒无害，对肝纤维化有显著的治疗效果，让肝纤维化患者对药剂的选择有了更大的空间，给予患者更多的治疗希望，也为相关企业带去一定的经济效益，推动了相关产业的迅速发展。于此同时，该制剂的研发也在一定程度上宣扬了中医药文化，让更多人认可并使用中医药产品。
附图说明
图1为中药复方制剂对纤维化大鼠血清肝损伤指标的影响，其中图1-1为中药复方制剂对血清ALT的影响，图1-2为中药复方制剂对血清AST的影响，图1-3为中药复方制剂对血清ALP的影响，图1-4为中药复方制剂对血清羟脯氨酸的影响；
图2为中药复方制剂对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响，其中图2-1为中药复方制剂对血清LN的影响，图2-2为中药复方制剂对血清HA的影响，图2-3为中药复方制剂对血清IV-C的影响，图2-4为中药复方制剂对血清PC-III的影响；
图3为中药复方制剂对肝纤维化大鼠肝脏结构的影响；
图4为中药复方制剂对肝纤维化大鼠肝组织中胶原沉积的影响。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明所述中药复方制剂的制备以及治疗肝纤维化的功效。
实施例1：口服液制备
取八月札30g，蓼实20g，菥蓂子10g，枸骨子5g，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩(温度为60～70℃，压力为0.08Mpa) 至相对密度1.05-1.10(温度为60～70℃)，加入1％阿斯巴甜，2％柠檬酸，搅匀，静置 12小时以上，滤过，分装，灭菌，即得。
实施例2：胶囊剂制备
取八月札20g，蓼实30g，菥蓂子5g，枸骨子8g，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时。提取液合并，回收乙醇，浓缩蒸干，减压干燥(温度为60～70℃，压力为0.08mpa)，粉碎成细粉，加乙醇制粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例3：颗粒剂制备
取八月札40g，蓼实10g，菥蓂子15g，枸骨子3g，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩(温度为60～70℃，压力为0.08Mpa) 至相对密度1.05-1.10(温度为60～70℃)，加入2％阿斯巴甜，搅匀，喷雾干燥，干式制粒，以铝塑复合膜分装，即得。
实施例4：中药复方制剂治疗肝纤维化药理作用研究
动物模型制备及给药方案：50只雄性SD大鼠(体重200g-220g)随机分为正常对照组、模型组、本发明实施例1制备的中药复方制剂低、中、高剂量组(150mg/kg、 300mg/kg、600mg/kg口服液)，每组10只大鼠。大鼠送至GLP实验动物中心后，给予自由进食与饮水，大鼠饲料符合中国标准(LAD1000)，大鼠饮水满足《实验动物环境与设施》(GB14925-2010)要求。大鼠给予14小时光照与10小时黑夜标准光照周期、室温控制在18-26℃之间，相对湿度维持在40-70％之间，噪音控制在85分贝以下，氨浓度维持在20PPm以下，通风换气8-12次/小时。所有大鼠经过1周适应性饲养之后再进行后续实验。将CCl4与橄榄油按体积1:1配制成50％CCl4溶液用于建立肝纤维化模型。根据实施例1所述制备150mg/kg、300mg/kg、600mg/kg中药复方制剂口服液用于药物治疗。除正常对照组之外，其余4组大鼠按照1ml/kg剂量腹腔注射50％CCl4溶液，每周3次，持续8周，正常对照组大鼠在相同时间点、相似位置、腹腔注射相同体积橄榄油作为空白对照。在腹腔注射50％CCl4溶液4周之后，中药复方制剂低中高剂量组分别按照150mg/kg、300mg/kg、600mg/kg剂量灌胃本发明所述中药复方制剂，每天1次，持续4周。所有实验结束之后，严格按照实验动物处死(鼠、兔类)标准操作规程(SOP)，每只大鼠称重并记录后腹腔注射50mg/kg 戊巴比妥溶液进行麻醉，使用0.05mm内径的毛细管迅速采血，然后剖开腹腔分离肝脏，使用相机采集每只大鼠完整肝脏图片，利用分析天平对每个肝脏进行称重并记录。收集的血液样本室温静置2小时后，使用离心机于3500转/分钟下离心15分钟，吸取上清，-20℃条件下保存，用于后续血清学指标检测。每个大鼠肝脏选取一小部分固定于10％***溶液用于后续的组织病理学检查。我们发现本发明所述中药复方制剂可以显著降低肝纤维化模型大鼠血清谷草转氨酶与谷丙转氨酶水平，减轻纤维化肝脏胶原沉积、改善纤维化肝脏病理损伤，结果详见附图1-4。
4.1中药复方制剂对纤维化大鼠血清肝损伤指标的影响
我们利用生化仪对纤维化大鼠血清肝损伤指标进行了检测。结果显示，正常对照组大鼠血清ALT水平是149±1.8U/L，AST水平是34±2.1U/L，ALP水平是217±2.4U/L，羟脯氨酸水平是21±3.2U/L，肝损伤指标均处于较低水平，而模型组大鼠血清ALT水平是431±2.4U/L，AST水平是191±2.6U/L，ALP水平是514±2.9U/L，羟脯氨酸水平是78±1.7U/L，肝损伤指标均显著升高，中药复方制剂能够剂量依赖性地降低纤维化大鼠血清肝损伤指标ALT、AST、ALP、羟脯氨酸水平，高剂量组大鼠血清ALT水平是173±2.5U/L，AST水平是47±2.3U/L，ALP水平是257±1.8U/L，羟脯氨酸水平是 22±3.1U/L，提示中药复方制剂能够有效改善纤维化肝脏损伤(图1)。
表1：各组大鼠血清肝损伤指标ALT、AST、ALP、HYP检测结果(x±s)
Figure BDA0003783575080000071
(与正常对照组相比，###P<0.001,与模型组相比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)
4.2中药复方制剂对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响
我们利用试剂盒对纤维化大鼠血清肝纤维化标进行了检测。结果显示，正常对照组大鼠血清LN水平是51±2.4μg/L，HA水平是109±4.1μg/L，IV-C水平是18±2.7μg/L， PC-III水平是23±1.8μg/L，肝纤维化指标均处于较低水平，而模型组大鼠血清LN水平是169±4.7μg/L，HA水平是328±5.5μg/L，IV-C水平是61±3.6μg/L，PC-III水平是 73±2.1μg/L，肝纤维化指标均显著升高，中药复方制剂能够剂量依赖性地降低纤维化大鼠血清肝纤维化指标LN、HA、IV-C、PC-III水平，高剂量组大鼠血清LN水平是 56±3.4μg/L，HA水平是126±1.8U/L，IV-C水平是22±1.3U/L，PC-III水平是25±3.7U/L，提示中药复方制剂能够有效改善肝纤维化病理损伤(图2)。
表2：各组大鼠血清肝纤维化指标LN、HA、IV-C、PC-III检测结果(x±s)
Figure BDA0003783575080000081
(与正常对照组相比，###P<0.001,与模型组相比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)
4.3中药复方制剂对肝纤维化大鼠肝脏结构的影响
取上述动物实验中各组大鼠肝脏，通过宏观的肉眼观察，我们发现正常组大鼠肝脏色泽鲜红、无组织病变，而模型组大鼠肝脏色泽泛白、出现严重纤维化组织病变；中药复方制剂能够剂量依赖性地改善CCl4致大鼠肝脏组织病变，其中本发明实施例1 制备的高剂量中药复方制剂对肝组织损伤的改善程度最显著。我们也采用HE染色对各组大鼠肝脏进行组织病理学检查。结果显示，正常组大鼠肝脏肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，无炎细胞浸润；模型组大鼠肝脏出现假小叶，肝细胞排列紊乱，纤维***增生明显，炎细胞浸润严重；在中药复方制剂治疗组中，随着给药剂量的增加，大鼠肝脏假小叶逐渐消失，肝细胞逐步恢复整齐排列，纤维***明显减少，炎细胞浸润基本消失，提示中药复方制剂能够显著改善纤维化肝脏结构改变(图3)。
4.4中药复方制剂对肝纤维化大鼠肝组织中胶原沉积的影响。
取上述动物实验中各组大鼠肝脏，我们使用Sirius red染色和masson染色考察中药复方制剂对纤维化肝脏胶原沉积的改善作用。将固定于10％***溶液中的肝组织取出，放入通风橱内选择合适的目标位置，用手术刀小心仔细地分离适宜大小组织块，放入脱水机依次梯度酒精进行脱水，将脱水后的组织块放入包埋机进行标准化的石蜡包埋，接着将蜡块置于石蜡切片机上切片，片厚4μm。用载玻片将组织固定，并放进60℃烘箱内烤片。待水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。对组织切片进行常规 Sirius red染色和masson染色，以考察肝脏胶原沉积情况。结果显示，正常组大鼠肝脏基本没有胶原沉积，而模型组大鼠肝脏胶原沉积严重，不同剂量中药复方制剂均能够减轻胶原沉积，提示中药复方制剂能够减轻纤维化肝脏胶原沉积(图4)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于,由以下重量配比的原料药制成：八月札20-40份，蓼实10-30份，菥蓂子5-15份，枸骨子3-8份。
2.如权利要求1所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，由以下重量配比的原料药制成：八月札20份，蓼实30份，菥蓂子5份，枸骨子8份。
3.如权利要求1所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，由以下重量配比的原料药制成：八月札40份，蓼实10份，菥蓂子15份，枸骨子3份。
4.如权利要求1所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，由以下重量配比的原料药制成：八月札30份，蓼实20份，菥蓂子10份，枸骨子5份。
5.如权利要求1所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，制备方法如下：取八月札、蓼实、菥蓂子、枸骨子，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，提取液合并，回收乙醇，添加适宜的辅料后，用常规的制备方法制成口服液。
6.如权利要求1所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，制备方法如下：取八月札、蓼实、菥蓂子、枸骨子，加60％乙醇10倍量，加热回流提取3次，每次2小时，提取液合并，回收乙醇，浓缩蒸干，减压干燥，粉碎成细粉，添加适宜的辅料后，用常规的制备方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂或微丸。
7.如权利要求6所述的治疗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于，制备方法中减压干燥条件为温度为60-70℃，压力为0.08mpa。
8.如权利要求1所述的中药复方制剂在制备治疗肝纤维化疾病药物中的应用。
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