CN1151893A - 利用nk-1受体拮抗剂的联合抗呕吐治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及联合使用NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分来治疗和预防哺乳动物,包括人呕吐的方法。
Description
本发明涉及联合使用NK-1拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性药物来治疗或预防哺乳动物,包括人呕吐的方法。
1995年2月28日批准的美国专利5,393,762提到利用NK-1受体拮抗剂来治疗呕吐。1993年3月24日和1994年9月21日公开的欧洲专利申请533280A1和615751 A1也提到利用NK-1受体拮抗剂来治疗呕吐。
1994年12月9日批准的美国专利申请08/353,049提到联合使用NK-1受体拮抗剂和5HT3受体拮抗剂来治疗呕吐。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物,包括人呕吐的方法,它包括联合给予该哺乳动物NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性药物,其中在联用中每个活性组分的量为使得联用药物产生协同抗呕吐作用的量。本文也将该方法称作“协同联合给药法”。
本发明的一个实施例中提到上述协同联合给药法,其中,在联用药物中,有五种活性组分并且该活性组分分别为NK-1受体拮抗剂,苯并二氮类,糖皮质激素或皮质类甾醇,metaclopramide和细胞内分子清除剂。
本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法,其中,在联用药物中,有四种活性组分并且活性组分为NK-1受体拮抗剂和另外三种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法,其中,在联用药物中,有三种活性组分并且活性组分为NK-1受体拮抗剂和另外两种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法,其中,在联用药物中,有两种活性组分并且该活性组分为NK-1受体拮抗剂和另一种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施方案中的任意一个,其中,在联用药物非NK-1受体拮抗剂的活性组分中,没有两个活性成分属于下列(a)-(d)类中的同一个:(a)糖皮质激素或皮质类甾醇;(b)苯并二氮类;(c)metaclopramide;和(d)细胞内分子清除剂。
本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个,其中,在联用药物中的活性组分为苯并二氮卓类,它选自氯羟安定,去氧安定,***安定,替马西泮,夸西泮,***仑,氟硝西泮,氯氮,盐酸氯氮,氯酸钾,***,氟西泮,哈拉西泮,奥沙西泮和普拉西泮。
本发明的另一实施例涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个。其中,在联用药物中的一个活性组分为糖皮质激素或皮质类甾醇,它们选自***,曲安西龙,倍他米松,可的松,甲强的松龙和氢化可的松。
本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个,其中,在联用药物中的一个活性组分为细胞内分子清除剂,它选自乙酰半胱氨酸,谷胱甘肽,维生素D,维生素E,硒和维生素A酸(retinoids)(例如13-顺式-维生素A酸和异维A酸)
本申请书中所使用的术语“与……联合”指按照治疗医生规定的适宜的剂量方案,将NK-1受体拮抗剂和其它活性组分或组分联合用药以作为同一治疗方案中的一部分给予要治疗的哺乳动物。使得这些组分的治疗作用重合。根据给药的特定剂型和治疗医生规定的剂量方案,可分别或作为同一药物制剂中的一部分来给予活性组分。
本发明的另一实施例中还涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个,其中给予所述哺乳动物的NK-1受体拮抗剂选自:
①(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-噻唑基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
②(2S,3S)-3-〔5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
③(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
④(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)苄基〕-氨基-2-苯基哌啶;
⑤(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
⑥(2S,3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
⑦(2S,3S)-〔5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲氧基苄基〕-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
⑧(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(5-噁唑基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
⑨(2S,3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)胺;
10(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-〔6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑-5-基〕甲基氨基-2-二苯甲基氮杂降冰片烷;
11(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
12(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
13(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-二甲基氨基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;和
14(2S,3S)-N-(5-三氟乙酰氨基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺。
15(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
16(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
17(2S,3S)-3-(乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
18(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
19(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
202-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
21(2S,3S)-3-〔5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
22(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
23(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
24(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
25(2S,3S)-2-苯基-3-〔2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;和
26(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基〕氨基哌啶;
27顺式-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶;
28顺式-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
29顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶;
30顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶;
31顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶;
32顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)哌啶;
33顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶;
34顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶;
35顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
36顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶;
37顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶;
38顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶;
39顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(苯基氮杂环庚烷;
40 3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
41 3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶;
42 3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶;
43(2S,3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
44(2S,3S)-1-(5-乙氧甲酰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
45(2S,3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
46(2S,3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
47(2S,3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
48(2S,3S)-1-(5,6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
49顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
50(2S,3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
51(2S,3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基〕-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
52顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
53(2S,3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
54顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶;
55(2S,3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-酰氨基(carboxamido)-戊-1-基)-2-苯基哌啶;
56(2S,3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
57(2S,3S)-1-〔4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
58(2S,3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
59(2S,3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
60(2S,3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
61(2S,3S)-3-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
62顺式-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
63顺式-3-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
64顺式-3-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶;
65顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5,6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶;
66顺式-1-(5,6-二羟基己-1-基)-3-(2,5-二甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
67顺式-2-苯基-3-〔2(丙-2-基氧基)苄基氨基〕哌啶;
68顺式-3-(2,5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基哌啶盐酸盐;
69顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二盐酸盐;
70顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二盐酸盐;
71 3-(2-甲氧基苄基氨基)-2,4-二苯基哌啶;
72顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷;
73(2S,3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
74(2S,3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
75(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
76(2S,3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
77(2S,3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
78(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
79(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
80(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
81(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
82(2S,3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
83(2S,3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
84(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
85(2S,3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;和
86(2S,3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
87 2.4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕甲基酰胺;
88 N-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-N-〔4-甲氧基-3-(2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-甲磺酰胺;
89{5-〔(4,5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基〕-2-甲氧基苄基}-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺;
90{5-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺;
91 4.5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-〔3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基〕-酰胺;
92 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-甲基酰胺;
93 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丙基酰胺;
94 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丙基酰胺;
95 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丁基酰胺;
96 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丁基酰胺;
97(3R,4S,5S,6S)-N,N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-酰胺(carboxamide);
98(3R,4S,5S,6S)-N,N-二乙基-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-酰胺(car-boxamide);
99(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸,
100(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
101(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基-甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
102(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
103(3R,4S,5S,6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
104(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
105(3R,4S,5S,6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
106(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
107(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
108(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
109(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
110(3R,4S,5S,6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
111(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧基;
112(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
113(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
114(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
115(3R,4S,5S,6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
116(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
117(3R,4S,5S,6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
118(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-甲基甲磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
119(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
120(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
121(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
122(3R,4S,5S,6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
123(3R,4S,5S,6S)-N-氨基甲酰基甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
124(3R,4S,5S,6S)-N-羧甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
125(3R,4S,5S,6S)-3-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)羰基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷;
126(3R*,4S*,5S*,6S*)-N-(1-氨基甲酰乙基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
127(3R,4S,5S,6S)-N-(1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
128(3R,4S,5S,6S)-N-(2-氨基甲酰基乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
129(2S,3S)-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
130(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-乙烯基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
131(2S,3S)-N-(2-甲氧基-4,5-二甲基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
132(2S,3S)-N-(5,6,7,8-四氢-3-甲氧基-2-萘基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
133(2S,3S)-N-(5-甲氧基二氢化茚-6-基)甲基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
134(2S,3S)-3-(2,4-二甲氧基-5-乙基苄基胺基)-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷;
135(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔(2-甲氧基-5-(二乙基磷酰基)苯基〕甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
136(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(car-boxamide);
137(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基氨基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carbox-amide);
138(3R,4S,5S,6S)-5-〔5-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-2-甲氧基苄基氨基〕-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
139(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-〔2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)苄基氨基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
140(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基氨基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
141(2S,3S)-N-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基-苯基〕甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
142(2S,3S)-N-〔2-甲氧基-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-苯基〕甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
143(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
144(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔5-(1-羟基-1-羟基甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
145(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
146(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
147(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-乙硫基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
148(3S,4R,5S,6S)-N-氨基甲酰基甲基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
149(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
150(3S,4R,5S,6S)-N,N-(3-氧杂-1.5-戊二烯)-6-二苯基甲基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
151(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二甲基苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
152(3S,4R,5S,6S)-N,N-二乙基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
153(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3-氟-三氟甲基苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
154(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
155(3S,4R,5S,6S)-N,N-二甲基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
156(2S*,3S*,4S*,5R*)-4-羧基-3-〔N-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基〕-5-甲基-2-苯基吡咯烷;
157(2S*,3S*,5S*)-5-羧基-3-〔N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基〕-2-苯基哌啶;
158(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基-2-二苯基哌啶-3-胺;
159(2S,3S)-2-苯基-N-〔5-〔2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄基〕哌啶-3-胺;
160(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苄基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
161(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-胺;和
162(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
上述碱性的NK-1受体拮抗剂能够与各种无机和有机酸形成大量不同的盐。形成本发明中所使用的适宜药用盐的酸的实例为那些形成无毒酸加成盐,即含可药用阴离子盐的酸,其中所述盐如盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸式,酸式磷酸盐,醋酸盐,乳酸盐,柠檬酸盐,酸式柠檬酸盐,酒石酸盐,酒石酸氢盐,琥珀酸盐,马来酸盐,富马酸盐,葡糖酸盐,蔗糖盐,苯甲酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐和pamoate〔即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)〕。
那些酸性NK-1拮抗剂也能与各种可药用阳离子形成碱性盐。用作制备治疗剂可药用碱性盐试剂的化学碱为与那些酸性治疗剂形成无毒碱性盐的碱。该无毒碱性盐包括那些从可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。
呕吐的治疗包括恶心,干呕和呕吐的治疗。呕吐包括急性呕吐,延迟呕吐和提前呕吐。物质P受体拮抗剂用于治疗呕吐,但也诱导呕吐。例如,药物如癌症化疗剂(例如环磷酰胺,卡莫司汀,洛莫司汀和苯丁酸氮芥),细胞毒性抗生素(例如放线菌素D,阿霉素,丝裂霉素C和博来霉素),***样物质镇痛药(例如***),抗代谢物(例如阿糖胞苷,甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶),长春花生物碱(例如依托泊甙,长春碱和长春新碱)和其它药物如顺铂,达卡巴嗪,丙卡巴肼和羟基脲可引起呕吐。放射性疾病,放射性治疗,毒药,毒素如那些由代谢紊乱或由感染(例如胃炎,引起的毒素,怀孕,前庭失调如运动疾病,术后疾病,胃肠梗阻,胃肠动力下降,内脏疼痛(例如心肌梗塞或腹膜炎)偏头疼,颅内压升高或颅内压降低(例如高山病)也可引起呕吐。
本发明方法也可用于治疗或预防由药物吐根引起的呕吐。
下列参考中都提到具有NK-1受体拮抗剂活性并且如上所述,在本发明药用组合物和方法中,可与其它1-4活性组分与联合应用的喹核碱,哌啶,乙二胺,吡咯烷和氮杂降冰片烷(azanorborane)衍生物以及相关化合物及其制备方法:1992年11月11日授权的美国专利5,162,339;1993年8月3日授权的美国专利5,232,929;1992年11月26日公开的世界专利申请WO 92/20676;1993年1月7日公开的世界专利申请WO 93/00331;1992年12月10日公开的世界专利申请WO 92/21677;1993年1月7日公开的世界专利申请WO93/00330;1993年4月1日公开的世界专利申请WO 93/06099;1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073;1992年4月16日公开的世界专利申请WO 92/06079;1992年7月23日公开的世界专利申请WO 92/12151;1992年9月17日公开的世界专利申请WO 92/15585;1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073;1993年9月30日公开的世界专利申请WO 93/19064;1994年4月28日公开的世界专利申请WO 94/08997;1994年3月3日公开的世界专利申请WO 94/O4496;1994年6月23日公开的世界专利申请WO 94/13663;1994年9月15日公开的世界专利申请WO 94/20500;世界专利申请PCT/IB94/00221,标明美国并于1994年7月18日提交;世界专利申请PCT/JP94/00781,标明美国并于1994年5月13日提交;世界专利申请PCT/JP94/01092,标明美国并于1994年7月5日提交;和世界专利申请PCT/JP94/01514,标明美国并于1994年9月13日提交。上文中全部世界专利申请都将美国作为专利受理的国家。本文全文引入上文的专利和专利申请供参考。
按照上文和科学文献中列出的专利和专利申请中的方法,可以制备本发明概要中列出的特定NK-1受体拮抗剂。
在下列参考中描述了可在本发明联合治疗中使用的其它NK-1受体拮抗剂:1992年8月19日公开的欧洲专利申请EP499,313;1992年12月30日公开的欧洲专利申请EP520,555;1993年1月13日公开的欧洲专利申请EP522,808;1993年2月24日公开的欧洲专利申请EP528,495;1993年7月22日公开的PCT专利申请WO93/14084;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01169;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01165;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01159;1992年11月26日公开的PCT专利申请WO 92/20661;1992年12月12日公开的欧洲专利申请EP517,589;1991年5月22日公开的欧洲专利申请EP428,434;1990年3月28日公开的欧洲专利申请EP360,390;1995年2月9日公开的PCT专利申请WO 95/04042;1995年3月30日公开的PCT专利申请WO 95/08549;1995年7月20日公开的PCT专利申请WO 95/19344;1995年9月8日公开的PCT专利申请WO 95/23810;和1995年8月31日公开的PCT专利申请WO 95/20575 。本文也全文引入这些出版物供参考。
本发明涉及治疗呕吐的方法,其中将NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它活性组分作为同一药用组合物中的一部分同时给予,及其它方法,其中,将NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它活性组分作为为获得联合治疗作用而设计的适宜的剂量方案中的一部分分别给予。适宜的剂量方案,给予每种剂量的数量,和每种活性组分剂量之间的特定间隔依赖于所用活性组分的特定联合,治疗病人的状况,疾病的催吐原(emetogen)和严重性。
以使联用活性试剂产生协同作用的量来给予本发明协同联合给药法中所使用的活性剂。所述活性剂通常以小于或等于单独用于治疗或预防呕吐时是有效的量来给予,并且对于未曾用作抗呕吐剂的活性剂而言,以供哺乳动物任何治疗目的量来给予。FDA批准供人类使用的,在本发明协同联合给药法中使用的活性剂的FDA推荐剂量是相当有用的(例如见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thEdition,Mark Publishing Co.,Easton,PA,1990,和physician’s DeskReference,49th Edition,Medical Economics Date Production Co.,Montvale,NJ.1995)。类似地,通过考虑上述因素,由治疗医生规定并用药物中每种活性组分的剂量方案。通常该方案与同一活性剂单独作为抗呕吐剂或在抗呕吐联合治疗中作为单一组分使用时已知有效的量类似。
下面说明文献中曾经报道的某些可在本发明方法中使用的活性剂作为单独抗呕吐剂时剂量的实例。
***:每剂4-20mg(口服/静注),每天一次
或每4-6小时一次。
氢羟安定:每剂1.0-3.0mg/m2(静注),每天一次
或每6小时一次。
metaclopramide:每剂1-3mg/kg(静注),每2小时2-5剂。
(见Pisters等人”Management of Nausea and Vomiting Caused byAnticancer Drugs:State of the Art”,Oncology,6 PP.107-112,1992)。下列文章中也提到可用于本发明协同联合给药法中的某些活性剂的抗呕吐剂量:Short,R.”Antiemetic Claims for GlutathioneBacked by PhaseIII Trial”,INPHARMA,Jan.21,1995;Borgeat等人“Preliminary Commuanication:Aajuvant Propofol Enables Better Con-trol of Nause and Emisis……”,Canadian Journal of Anesthesia,1994,41(11),PP1117-9;”Drugs For vomiting Caused by cancerChemotherapy”,The Medical Letter,35,PP.124—6,1993,The Medi-cal Letter,Inc.,New Rochelle,NY;Cerosimo等人“Adrenal Corticos-teroids As Antiemetics During Cancer Chemotherapy,”Pharmacother-apy,6,1986,PP.118-127;Triozzi等人“Optimum Management ofNausea and Vomiting in Cancer Chemotherapy”,Drugs,34,PP136-149(1987);和Grumbery等人“Contral of Chemotherapy InducedEmesis”,New England Journal of Medicine,Dec.9,1993,PP.1790-1796.本文全文引入上述文章供参考。
通常,在实现本发明协同联合给药法时,以每天平均每kg体重的治疗对象大约0.36-0.86mg的量,优选大约0.36-4.3mg/kg的量,单次或分次将NK-1受体拮抗剂给予平均70kg的成年人。然而根据治疗动物的种类及其对所述药物的个体反应,以及所选择药物制剂的种类和给药时间和间隔,可以进行改变。在某些病例中,低于上述剂量范围下限的剂量水平可能是更充分的,同时在另一些病例中,可能要使用更大的剂量而不会引起任何毒副作用,假设在全天中,首先将该种大剂量分成个小剂量给予。
在本发明协同联合给药法中使用的并用活性剂也可进一步与5HT3受体拮抗剂(例如,翁旦斯隆,格兰西龙或曲匹亚龙)联合使用来治疗呕吐。
下文也将本发明协同给药法中所使用的NK-1受体拮抗剂和其它活性组分称作“治疗剂”。治疗剂可经口服或非肠道途径给予。通常每天以单剂量或分剂量方式口服或非肠道给予,这样使得所给予的每种活性剂的总量落在上述指导量内。
治疗剂可单独或与可药用载体或稀释剂并用,通过前文所述的任一途径给予,并且可以单剂量或多剂量的形式给予。尤其,本发明治疗剂可以各种不同的剂量形式给予,即它们可以与各种药用惰性载体结合,形成片剂,胶囊剂,锭剂,糖锭,硬糖果,水性悬浮液,注射液,酏剂,糖浆剂等等。该载体包括固体稀释剂或填充剂,灭菌水性溶媒和各种无毒有机溶剂等。而且,可将口服药用组合物适当地变甜和/或矫味。通常,当分别给予时(即不是在同一药用组合物中),本发明治疗化合物以该剂量形式存在,其浓度水平大约为体重的5.0%-70%。
就口服给药而言,可使用含各种赋形剂如微晶纤维素,枸椽酸钠,碳酸钙,磷酸二钙和甘氨酸,和各种崩解剂如淀粉(尤其玉米,马铃薯或木薯淀粉,藻酸和某些复合硅酸盐,以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖,明胶和***胶的片剂。另外,润滑剂如硬脂酸镁,十二烷基硫酸钠和滑石粉通常非常适用于制片。类似种类的固体组分也可用作明胶胶囊填充剂;在这方面,优选的物质也包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。当水性悬浮液和/或酏剂需要供口服给药时,活性组分可与各种甜味剂或矫味剂,着色物质或染料,并且如果需要,还可以与乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水,乙醇,丙二醇,甘油及其各种复合物联合使用。
就非肠道给药而言,可使用治疗剂在芝麻或花生油中或在含水丙二醇中的溶液。如果需要应使该水溶液适当地缓冲并且应首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉注射。油性溶液适用于关节内,肌肉内和皮下注射。按照本领域技术人员公知的,标准的制药技术,在无菌条件下,很容易得到这些溶液的制剂。
按照放射自显影法,利用放射性配位体使速激肽受体显影,通过在牛尾组织中测定作为物质P受体拮抗剂的某些治疗剂抑制物质P与其受体部位结合的能力来测定其活性。利用Journal of BiologicalChemistry,Vol.258,P.5158(1983)中所报道的,由M.A.Cascieri等人所描述的标准测定方法,可评估本文所述化合物的物质P拮抗活性。该方法基本上包括在所述离体牛组织中,测定放射性标记的物质P配位体在其受体部位的量减小50%时所需要的各化合物的浓度,由此获得每种试验化合物特有的IC50值。
在该方法中,将牛尾组织从-70℃的冷藏箱中取出并混匀于50份(W/V)PH7.7的冰冷50mM Tris(即trim thamine,为2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)盐酸盐缓冲剂中。将均化物在30,000XG下离心20分钟。将沉淀物再悬浮在50份Tris缓冲剂中,再混匀并在30,000XG下再离心20分钟。然后将沉淀物再悬浮在40份含2mM氯化钙,2mM氯化镁,40μg/ml亮肽素,2μg抑糜酶素和200μg/ml牛血清白蛋白的冰冻50mM Tris缓冲剂(PH7.7)中。该步骤完成了组织制剂的制备。
在下列方法中实现放射性配位体结合步骤,即,通过加入100μl试验化合物使浓度为1μM,再加入100μl放射性配位体使最终浓度为0.5mM,最后加入800μl如上所述制备的组织制剂,使反应开始。最终体积为1.0ml,将反应混合物涡流搅拌并在室温(大约在20℃)孵育20分钟。利用细胞采集器(harvester)将试管过滤,并用50mMTris缓冲剂(PH7.7)将玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)洗涤4次,其中滤器在使用前已预先浸泡2小时。用Beta计数器测定放射性,计数效率为53%,通过使用标准统计学方法计算IC50值。
Claims (10)
1.将NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分联合用于制备用于治疗或预防哺乳动物呕吐的药物,其中,在联用药物中,每种活性组分的量为使得并用药物产生协同抗呕吐作用的量。
2.权利要求1的用途,其中,在联用药物中有五种活性组分并且该活性组分分别为NK-1受体拮抗剂,苯并二氮类,糖皮质激素或皮质类甾醇,metaclopramide和细胞内分子清除剂。
3.权利要求1的用途,其中,在联用药物中,有四种活性组分并且该活性组分为NK-1受体阻滞剂和另外三种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
4.权利要求1的用途,其中,在联用药物中有三种活性组分并且该活性组分为NK-1受体拮抗剂和另外两种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
5.权利要求1的用途,其中,在联用药物中有两种活性组分并且该活性组分为NK-1受体拮抗剂和另一种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。
6.权利要求1的用途,其中在联用药物非NK-1受体拮抗剂的活性组分中,没有两种属于下列(a)-(d)种中的同一种:(a)糖皮质激素或皮质类甾醇,(b)苯并二氮类,(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂。
7.权利要求1的用途,其中,在联用药物中,一种活性组分为苯并二氮类,它选自氯羟安定,去氧安定,***安定,替马西泮,夸西泮,***仑,氟硝西泮,氯氮,盐酸氯氮,氯酸盐,***,氯西泮,哈拉西泮,奥沙西泮和普拉西泮。
8.权利要求1的用途,其中,在联用药物中,一种活性组分为糖皮质激素或皮质类甾醇,它们选自***,曲安西龙,倍他半松,可的松,甲强的松龙和氢化可的松。
9.权利要求1的用途,其中,在联用药物中,一种活性组分为细胞内分子清除剂,它选自乙酰半胱氨酸,维生素D,维生素E,硒,和维生素A酸(例如1,3-顺式-维生素A酸和异维A酸)。
10.权利要求1的用途,其中所述NK-1受体拮抗剂选自:
①(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-噻唑基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
②(2S,3S)-3-〔5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
③(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
④(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)苄基〕-氨基-2-苯基哌啶;
⑤(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
⑥(2S,3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
⑦(2S,3S)-〔5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲氧基苄基〕-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
⑧(2S,3S)-3-〔2-甲氧基-5-(5-噁唑基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
⑨(2S,3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)胺;
10(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-〔6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑-5-基〕甲基氨基-2-二苯甲基氮杂降冰片烷;
11(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
12(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
13(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-二甲基氨基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;和
14(2S,3S)-N-(5-三氟乙酰氨基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺。
15(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
16(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
17(2S,3S)-3-(乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
18(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
19(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
20 2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
21(2S,3S)-3-〔5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基〕氨基-2-苯基哌啶;
22(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
23(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
24(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
25(2S,3S)-2-苯基-3-〔2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;和
26(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基〕氨基哌啶;
27顺式-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶;
28顺式-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
29顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶;
30顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶;
31顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶;
32顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)哌啶;
33顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶;
34顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶;
35顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
36顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶;
37顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶;
38顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶;
39顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(苯基氮杂环庚烷;
40 3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
41 3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶;
42 3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶;
43(2S,3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
44(2S,3S)-1-(5-乙氧甲酰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
45(2S,3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
46(2S,3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
47(2S,3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
48(2S,3S)-1-(5,6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
49顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
50(2S,3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
51(2S,3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基〕-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
52顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
53(2S,3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
54顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶;
55(2S,3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-酰氨基(carboxamido)-戊-1-基)-2-苯基哌啶;
56(2S,3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
57(2S,3S)-1-〔4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
58(2S,3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶;
59(2S,3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
60(2S,3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
61(2S,3S)-3-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
62顺式-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
63顺式-3-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶;
64顺式-3-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶;
65顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5,6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶;
66顺式-1-(5,6-二羟基己-1-基)-3-(2,5-二甲氧基-苄基氨基)-2-苯基哌啶;
67顺式-2-苯基-3-〔2(丙-2-基氧基)苄基氨基〕哌啶;
68顺式-3-(2,5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基哌啶盐酸盐;
69顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二盐酸盐;
70顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二盐酸盐;
71 3-(2-甲氧基苄基氨基)-2,4-二苯基哌啶;
72顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷;
73(2S,3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
74(2S,3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
75(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
76(2S,3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
77(2S,3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
78(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
79(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
80(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
81(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
82(2S,3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
83(2S,3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
84(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
85(2S,3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;和
86(2S,3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
87 2.4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕甲基酰胺;
88 N-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-N-〔4-甲氧基-3-(2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-甲磺酰胺;
89{5-〔(4,5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基〕-2-甲氧基苄基}-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺;
90{5-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺;
91 4.5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-〔3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基〕-酰胺;
92 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-甲基酰胺;
93 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丙基酰胺;
94 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丙基酰胺;
95 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-甲氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丁基酰胺;
96 2,4-二甲基噻唑-5-磺酸〔4-异丙氧基-3-((2S,3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基〕-异丁基酰胺;
97(3R,4S,5S,6S)-N,N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-酰胺(carboxamide);
98(3R,4S,5S,6S)-N,N-二乙基-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-酰胺(car-boxamide);
99(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
100(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
101(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基-甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
102(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
103(3R,4S,5S,6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
104(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
105(3R,4S,5S,6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
106(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
107(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
108(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
109(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
110(3R,4S,5S,6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
111(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
112(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
113(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
114(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
115(3R,4S,5S,6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
116(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
117(3R,4S,5S,6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
118(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-甲基甲磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
119(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
120(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
121(3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
122(3R,4S,5S,6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-羧酸;
123(3R,4S,5S,6S)-N-氨基甲酰基甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
124(3R,4S,5S,6S)-N-羧甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
125(3R,4S,5S,6S)-3-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)羰基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷;
126(3R*,4S*,5S*,6S*)-N-(1-氨基甲酰乙基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
127(3R,4S,5S,6S)-N-(1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
128(3R,4S,5S,6S)-N-(2-氨基甲酰基乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
129(2S,3S)-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
130(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-乙烯基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
131(2S,3S)-N-(2-甲氧基-4,5-二甲基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
132(2S,3S)-N-(5,6,7,8-四氢-3-甲氧基-2-萘基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
133(2S,3S)-N-(5-甲氧基二氢化茚-6-基)甲基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
134(2S,3S)-3-(2,4-二甲氧基-5-乙基苄基胺基)-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷;
135(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔(2-甲氧基-5-(二乙基磷酰基)苯基〕甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
136(3R,4S,5S,6S)-5-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(car-boxamide);
137(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基氨基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carbox-amide);
138(3R,4S,5S,6S)-5-〔5-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-2-甲氧基苄基氨基〕-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
139(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-〔2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)苄基氨基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
140(3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基氨基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
141(2S,3S)-N-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基-苯基〕甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
142(2S,3S)-N-〔2-甲氧基-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-苯基〕甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
143(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
144(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔5-(1-羟基-1-羟基甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
145(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
146(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
147(3R,4S,5S,6S)-3-〔5-(1-乙硫基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基〕甲基氨基-6-二苯基甲基-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-5-羧酸;
148(3S,4R,5S,6S)-N-氨基甲酰基甲基-6-二苯基甲基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
149(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
150(3S,4R,5S,6S)-N,N-(3-氧杂-1,5-戊二烯)-6-二苯基甲基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
151(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二甲基苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
152(3S,4R,5S,6S)-N,N-二乙基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
153(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3-氟-三氟甲基苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
154(3S,4R,5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸;
155(3S,4R,5S,6S)-N,N-二甲基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-酰胺(carboxamide);
156(2S*,3S*,4S*,5R*)-4-羧基-3-〔N-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基〕-5-甲基-2-苯基吡咯烷;
157(2S*,3S*,5S*)-5-羧基-3-〔N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基〕-2-苯基哌啶;
158(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基-2-二苯基哌啶-3-胺;
159(2S,3S)-2-苯基-N-〔5-〔2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄基〕哌啶-3-胺;
160(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苄基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
161(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基)-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-胺;和
162(2S,3S)-2-二苯基甲基-N-〔5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基〕-1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-胺;
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