CN102127134A - 一种利巴韦林化合物及其新方法 - Google Patents

一种利巴韦林化合物及其新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102127134A
CN102127134A CN 201010568816 CN201010568816A CN102127134A CN 102127134 A CN102127134 A CN 102127134A CN 201010568816 CN201010568816 CN 201010568816 CN 201010568816 A CN201010568816 A CN 201010568816A CN 102127134 A CN102127134 A CN 102127134A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ribavirin
acid
purification
filtrate
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010568816
Other languages
English (en)
Other versions
CN102127134B (zh
Inventor
杨明贵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 201010568816 priority Critical patent/CN102127134B/zh
Publication of CN102127134A publication Critical patent/CN102127134A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102127134B publication Critical patent/CN102127134B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的目的在于提供一种利巴韦林化合物及其新制法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。

Description

一种利巴韦林化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种利巴韦林化合物及其新方法，属于医学技术领域。
背景技术
利巴韦林(ribavirin，RBV)，化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-***-3-甲酰胺，结构式为：
Figure BSA00000368995300011
是一种新型的合成核苷类广谱抗病毒药物，由美国Valeant公司研发，1986年首次在美国上市，现已在多国使用。
利巴韦林在细胞内磷酸化，其磷酸化产物与肌苷、鸟苷类似，进入体内后可以抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸变成鸟苷酸，从而抑制了病毒体核算的合成和多种DNA、RNA病毒的复制。临床上广泛用于病毒性疾病，特别是一些传染性疾病的治疗取得了较好的结果。
早期的利巴韦林的合成是以1H-1，2，4-***甲酯和四乙酰核糖为原料，在双(对硝基苯)磷酸酯的催化下，于160℃缩合，再经氨解得到，存在的问题有：(1)缩合时的高温易使原料分解，收率较低；(2)氨解时须高压反应长达几十个小时；(3)制备原料1H-1，2，4-***甲酯时须经重氮化反应，易***，不易操作。
进一步改进的合成方法是：
Figure BSA00000368995300021
本合成方法相较于第一种方法，反应时间缩短了，工艺简单，原料也较易得，但得到的利巴韦林的纯度不高，依然存在大量的杂质，杂质种类在2-6个，对临床用药的安全性有一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利巴韦林的精制方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。
本发明解决的技术方案如下：
一种如下所示结构的利巴韦林化合物的精制方法，
Figure BSA00000368995300022
先将利巴韦林和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到精制的利巴韦林化合物。
作为本发明一优选实施方案，本发明利巴韦林化合物的制备步骤包括：
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林有机酸盐固体；
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于适量的有机溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.4％(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温25-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5-3h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的利巴韦林。
上述方法中所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种，优选为苯甲酸。
上述方法中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
上述方法所述的色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温25-40℃。
上述方法中所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、***、甲醇的一种或多种，优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明提供的利巴韦林化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了利巴韦林的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全性，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于1500ml纯化水中，缓慢加入5％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入2.5g活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速2.8ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入10％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林90.3g，收率为90.3％，纯度为99.9％。
将实施例1的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)
实施例2  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中，缓慢加入10％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入3.0g活性炭，60℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速4.5ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入8％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林91.9g，收率为91.9％，纯度为99.9％。
将实施例2的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)，5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)
实施例3  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中，缓慢加入6％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入3.5g活性炭，70℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速5.0ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入5％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2.5h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林90.8g，收率为90.8％，纯度为99.9％。
将实施例3的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)，5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)

Claims (4)

1.一种如下所示结构的利巴韦林化合物，
Figure FSA00000368995200011
其特征在于制备步骤包括：
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林有机酸盐固体；
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于有机溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.4％(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.5-4.2ml/min，柱温30-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5-3h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的利巴韦林。
2.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种，优选苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、***、甲醇的一种或多种，优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于，其特征在于所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
CN 201010568816 2010-12-02 2010-12-02 一种利巴韦林化合物及其方法 Expired - Fee Related CN102127134B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010568816 CN102127134B (zh) 2010-12-02 2010-12-02 一种利巴韦林化合物及其方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010568816 CN102127134B (zh) 2010-12-02 2010-12-02 一种利巴韦林化合物及其方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102127134A true CN102127134A (zh) 2011-07-20
CN102127134B CN102127134B (zh) 2012-11-14

Family

ID=44265434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010568816 Expired - Fee Related CN102127134B (zh) 2010-12-02 2010-12-02 一种利巴韦林化合物及其方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102127134B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134565A (zh) * 2017-08-15 2019-01-04 李双喜 一种1/10水利巴韦林化合物及其药物组合物
CN111474263A (zh) * 2020-04-27 2020-07-31 哈尔滨医科大学 一种人红细胞中利巴韦林快速检测前处理试剂盒及检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138547A (en) * 1977-12-22 1979-02-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides
CN1368553A (zh) * 2002-01-30 2002-09-11 武汉大学 一种抗病毒药物利巴韦林的制备方法
CN1535278A (zh) * 2001-07-30 2004-10-06 �����ﰲ�ط���������ѧ(�����)�ɷ��� 制备利巴韦林的方法
JP2008222630A (ja) * 2007-03-12 2008-09-25 Permachem Asia Ltd １−β−Ｄ−リボフラノシルー１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＲ−ＩＩ型結晶の製造法
CN101891786A (zh) * 2010-08-04 2010-11-24 王明 一种利巴韦林化合物及其新制法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138547A (en) * 1977-12-22 1979-02-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides
CN1535278A (zh) * 2001-07-30 2004-10-06 �����ﰲ�ط���������ѧ(�����)�ɷ��� 制备利巴韦林的方法
CN1368553A (zh) * 2002-01-30 2002-09-11 武汉大学 一种抗病毒药物利巴韦林的制备方法
JP2008222630A (ja) * 2007-03-12 2008-09-25 Permachem Asia Ltd １−β−Ｄ−リボフラノシルー１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＲ−ＩＩ型結晶の製造法
CN101891786A (zh) * 2010-08-04 2010-11-24 王明 一种利巴韦林化合物及其新制法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134565A (zh) * 2017-08-15 2019-01-04 李双喜 一种1/10水利巴韦林化合物及其药物组合物
CN111474263A (zh) * 2020-04-27 2020-07-31 哈尔滨医科大学 一种人红细胞中利巴韦林快速检测前处理试剂盒及检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102127134B (zh) 2012-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112552288A (zh) 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法
CN100497338C (zh) 4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法
CN101619069A (zh) 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN103554201B (zh) 一种加米霉素的制备方法
CN102020635B (zh) 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法
CN104744540A (zh) 一种制备瑞加德松的方法
CN101555267A (zh) 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法
CN101475539B (zh) 一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法
CN102127134B (zh) 一种利巴韦林化合物及其方法
CN103374050B (zh) 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法
CN102153600A (zh) 2-脱氧-l-核糖的制备方法
KR100976762B1 (ko) 아데포비어디피복실의 개선된 제조방법
CN104961787B (zh) 一种虫草素的合成方法
CN102464661A (zh) 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
CN102030693B (zh) 乙酰半胱氨酸化合物及其新方法
CN103374049B (zh) 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法
CN103923135B (zh) 一种氘代5-羟基色氨糖苷衍生物及其制备方法
CN103275168A (zh) 一种布***的制备方法
CN105732547A (zh) 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯碱式盐的制备方法
CN101812088B (zh) 一种高纯度的磷酸肌酸钠化合物
CN106478751B (zh) 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法
CN110551064B (zh) 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法
CN108129525B (zh) 一种依托泊苷中间体的制备方法
CN108017658B (zh) 一种头孢丙烯的合成方法
CN112225716A (zh) 一种鹰嘴豆牙素a的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121114

Termination date: 20161202

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee