CN115141166A - 一种维生素c四异棕榈酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，2‑己基癸酸与L‑维生素C在非水试剂中在脂肪酶催化下反应，生成6‑维生素C异棕榈酸酯，所得中间体再经2‑己基癸酰氯在缚酸剂存在下制得维生素C四异棕榈酸酯。本发明首次发明了一种利用脂肪酶合成高纯度维生素C四异棕榈酸酯的方法；该方法具有反应选择性高，产物纯度高；绿色环保；操作简便，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地说涉及一种高纯度维生素C四异棕榈酸酯的制备方法。
背景技术
维生素C四异棕榈酸酯(CAS：183476-82-6)具有以下结构：
维生素C四异棕榈酸酯作为重要的抗坏血酸衍生物，是一种脂溶性抗氧化剂，它不仅保留了抗坏血酸即维生素C的抗氧化及防止血管硬化、治疗败血症的药理作用，而且具有脂溶性，增加了产品的适用范围，是一种高效、多功能的添加剂。在医药方面被用作医药的抗氧剂、稳定剂、增效剂；在保健食品方面主要用作人体抗氧化剂和营养强化剂；在化妆品领域主要用于化妆品的添加剂。
维生素C四异棕榈酸酯在高温下很稳定，在油中有很好的溶解性，同时具有优异的透皮吸收能力，在皮肤中分解成游离维生素C来实现生理机能。由于维生素C具有美白、抗老化等多种生理活性作用，并作为有效成分被应用于化妆品的各个领域中。特别是维生素C的美白作用，一般的消费者也广泛知晓，至今已开发出了各种各样的维生素C衍生物。但是，其中绝大部分的是水溶性维生素C衍生物，存在皮肤吸收性及稳定性方面的问题。维生素C四异棕榈酸酯和现有的维生素C衍生物不同，与油的相溶性很好，是皮肤吸收性优异的稳定的维生素C衍生物。被生物体所吸收，通过生物体内的酶从而切断维生素C衍生物和酯的结合变成维生素C，发挥各种各样的生理机能，抑制细胞内酪氨酸酶的活性和黑色素生成，其美白功效被广泛应用于各类化妆品中。
目前合成维生素C四异棕榈酸酯的文献两种方法。JP特开平6-247956和CN108069926A均报道了一种维生素C四异棕榈酸酯的合成方法，利用2-己基癸酰氯与维生素C反应生成维生素C四异棕榈酸酯；经萃取，水洗，干燥，浓缩，纯化等后处理，制得维生素C四异棕榈酸酯。该方法步骤较繁琐，有环境污染，产物纯度不高。类似地，中国专利申请“L-维生素C多酯物的合成方法”(CN03129677.7)公开了将抗坏血酸加入到四氢呋喃与水的反应瓶中，滴入异榈酰氯和氢氧化钠溶液，反应保持pH值6-8，反应后加乙酸乙酯搅拌提取反应物。此方法需保持反应液pH为6-8，当反应液的pH值低于6时，加入乙酸乙酯，有机相与水相不易分层，导致产品损失较大，水相中的杂质也不易除去，导致产品纯度降低。
CN 113493428 A一种维生素C四异棕榈酸酯的合成方法，将维生素C、碱溶液和环己烷进行混合，并进行冰浴处理后，再滴加2-己基癸酰氯进行保温反应，得到反应液；将反应液进行静置分层处理后，取上层，得到上层液A；往上层液A中添加草酸水溶液进行分层，取上层，得到上层液B；往上层液B中添加石油醚和饱和碳酸氢钠溶液进行分层后，再添加饱和氯化钠溶液进行洗涤，得到澄清溶液；往澄清溶液中加入碳酸钙粘稠液进行搅拌分液后，再添加活性炭进行提纯，得到所述维生素C四异棕榈酸酯。因碱性太强，导致反应中产物分解成多种中间体衍生物，在后续洗涤过程中并不能洗去脂溶性中间体杂质，导致产物纯度低，收率不高。
另外，CN109320479A公开了一种维生素C四异棕榈酸酯的简便合成方法。用2-己基癸醛与维生素C在催化剂、1,4-二甲基氯化三氮唑和碳酸铯以及氧化剂(为过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾)作用下直接反应生成维生素C四异棕榈酸酯；经萃取，水洗，干燥，浓缩，纯化等后处理，制得维生素C四异棕榈酸酯。但该法用柱层析来纯化，且收率80％左右，收率一般。
上述方法所得产物纯度不高，无法满足日益增长的化妆品原料质量要求或者必须经过柱层析方法加以纯化，不适合工业化生产。
维生素C分子结构中有四个羟基基团，而目标分子维生素C四异棕榈酸酯是维生素C分子中的全部四个羟基的酯化物。维生素C分子中的羟基根据结构特征可分为两类，其中2，3位羟基可视为酚羟基，具有一定酸性，而且2，3位羟基酸性显著不同；5，6位羟基为醇羟基，5，6位羟基与2，3位羟基相比较更容易发生酯化反应。在异棕榈酰氯和维生素C发生酯化反应时，由于羟基反应活性的不同，空间位阻不同或者说反应速度不同，使得除了最终产物维生素C四异棕榈酸酯之外，还有部分不同取代位置的三取代维生素C异棕榈酸衍生物。由于这些三取代的异棕榈酸酯衍生物与维生素C异棕榈酸酯结构相似，理化性质也非常接近，极难去除。且本专利申请发明人通过尝试改变物料配比、物料加入方式，改变反应温度等都没有办法改变酰化反应的选择性。因此，生成这些三取代的异棕榈酸酯衍生物杂质，导致最终产物的纯度变低。目前，市场上市售产品的纯度一般只有90％左右，纯度最高96％左右。而这些3～4％的杂质，甚至近10％左右的杂质，不但降低了产品的纯度，还对产品的外观，气味及稳定性带来了劣质化。因此，制备高纯度的维生素C异棕榈酸酯合成工艺仍待解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度的维生素C四异棕榈酸酯的合成方法。
本发明为了达到发明目的，所采用的技术方案如下：
一种维生素C四异棕榈酸酯的合成方法，包括：2-己基癸酸与L-维生素C(维生素C)在脂肪酶催化下反应，生成6-维生素C异棕榈酸酯，再经2-己基癸酰氯在缚酸剂的存在下制得维生素C四异棕榈酸酯。反应式如下：
步骤I
步骤II
我们在研究高纯度维生素C异棕榈酸酯的合成工艺研究过程中，使用脂肪酶催化合成6-维生素C异棕榈酸酯，所得产物再经2-己基癸酰氯在缚酸剂的存在下制得维生素C四异棕榈酸酯。我们以合成的6-维生素C异棕榈酸酯作为原料，由于6位的羟基已形成酯基(被保护)，在后序的酰氯进行酰化时，依次根据羟基的反应活性发生酯化反应，出乎意料地反应几乎定量进行，并且几乎没有额外的杂质生成。我们非常幸运地成功合成了高纯度维生素四异棕榈酸酯，纯度达到99％以上。该法由于具有选择性高、副反应少、反应条件温和、产品下游分离操作相对简单、对设备要求不高等优点，符合清洁生产、绿色化工的发展趋势，非常适合工业化生产。
作为优选，2-己基癸酸与L-维生素C在脂肪酶催化下反应，合成6-维生素C异棕榈酸酯，再经分离、除水或不经分离直接除水后与2-己基癸酰氯在缚酸剂的存在下制得维生素C四异棕榈酸酯。
作为优选，脂肪酶为Novozym435。
作为优选，2-己基癸酸与L-维生素C在非水溶剂中进行反应。所述非水溶剂为乙醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、环己醇、正己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮中的其中一种物质或是两种物质的混合物。
作为优选，2-己基癸酸与L-维生素C的反应体系中，同时添加钙分子筛。作为进一步优选，所述钙分子筛为5A分子筛。所述钙分子筛加入量与2-己基癸酸加入量的质量比为0.5～1:1。
步骤I中反应温度为0～80℃，优选20～60℃，进一步优选为30～60℃。
步骤II中反应温度为0～40℃，优选20～30℃。
步骤I中反应时间为10～40小时，优选15～30小时。
作为优选，缚酸剂包括三乙胺，吡啶等有机碱和碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾等无机碱。作为优选，所述缚酸剂加入量为2-己基癸酸摩尔量的1～4倍。进一步讲，选择碳酸钠，碳酸钾作为缚酸剂时，加入量为2-己基癸酸摩尔量的1～2倍；选择三乙胺，吡啶，碳酸氢钠，碳酸氢钾作为缚酸剂时，加入量为2-己基癸酸摩尔量的3～4倍。
作为优选，2-己基癸酸与L-维生素C的摩尔比为1～8∶1，优选为1～2∶1；更进一步优选为1～1.5:1；具体优选的比例为1：1。所述脂肪酶其最佳用量小于5％(与底物L-维生素C质量比)。
作为优选，所述2-己基癸酸酰氯与L-维生素C摩尔比为3～4：1。
本发明的优势：
本发明利用2-己基癸酸与L-维生素C在脂肪酶催化下反应，生成6-维生素C异棕榈酸酯，所得中间体再经2-己基癸酰氯在缚酸剂的存在下制得维生素C四异棕榈酸酯，收率95～98％。
本发明首次发明了一种利用脂肪酶合成高纯度维生素C四异棕榈酸酯的方法；该方法具有反应选择性高，产物纯度高；绿色环保；操作简便，易于工业化生产。
由本发明得到的产物纯度高，杂质少，颜色浅，不变色，无味，绿色环保操作简便等特点，易于工业化实施。
附图说明
图1为维生素C四异棕榈酸酯的HPLC图(对比例一)。
图2为维生素C四异棕榈酸酯的HPLC图(对比例二)。
图3为维生素C四异棕榈酸酯的HPLC图(实施例二)。
图4为维生素C四异棕榈酸酯的核磁共振氢谱图。
图5为维生素C四异棕榈酸酯的红外光谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面将结合本发明实施例中的具体实施方式，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
对比例一
1mol的维生素C、550mL氢氧化钠的水溶液2mol/L和7mol的环己烷进行混合30min，0℃滴加5mol的2-己基癸酰氯(控制在4h内滴加完毕)进行保温反应24h，同时补加2mol/L氢氧化钠的水溶液使反应的pH为9.5，得到反应液。将反应液倒入分液漏斗中进行静置分层处理0.1h后得到上层液A。向上层液A中添加质量浓度为1％的草酸水溶液进行分层，得到上层液B；向上层液B中添加2mol石油醚和2mol/L碳酸氢钠溶液进行分层后，再添加2mol/L氯化钠溶液进行洗涤，得到澄清溶液；往澄清溶液中加入0.05mol碳酸钙粘稠液进行搅拌分液后，再添加溶液质量的4％活性炭，并置于60℃的温度下进行回流1h，然后经抽滤和减压蒸馏处理，得到所述维生素C四异棕榈酸酯。收率：80.0％。HPLC：(236nm)(如图1所示)。MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,1097,1133,1339,1378,1464,1708,1743，1779,1799,2865,2923and2954。
色谱条件：紫外检测器；色谱柱：C18柱(250mm×4.6mm，4.5um)；安捷伦色谱数据工作站；检测波长236nm；流动相：甲醇和氯仿的体积比为80：20，流速：1mL/min；外标法。以下液相条件同。
对比例二
1000mL三口瓶中加入维生素C22.02g(125mmol)、2-己基癸酸144.13g(562.5mmol)、Novozym435脂肪酶(1g)和叔戊醇(200mL)，55℃搅拌反应30小时。反应结束，过滤分出酶和未反应的维生素C，滤液经分液去除叔戊醇，得到的油状物用蒸馏水洗涤，Na2SO4干燥，再次过滤。得无色油状物，收率：85.2％。HPLC：93.7％(236nm)。(如图2所示)MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,1097,1133,1339,1378,1464,1708,1743，1779,1799,2865,2923and2954。
实施例一
1000mL三口瓶中加入22.02克维生素C、32.05克2-己基癸酸、1克Novozym435、200毫升丙酮和20克5A分子筛。50℃搅拌反应30小时。反应结束后，经干燥、过滤，高真空除去杂质和过量酸。直接投入250克二甲基甲酰胺和128.6克2-己基癸酰氯，滴加47.4克三乙胺。于20～30℃搅拌5小时，加入400克石油醚萃取，再经洗涤、脱色、干燥，粗产品的石油醚溶液负压下流过30厘米硅胶柱，浓缩溶剂。得到几乎无色或淡黄色的油状物。收率：97％。HPLC：99.3％(236nm)。MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,1097,1133,1339,1378,1464,1708,1743，1779,1799,2865,2923and2954。
实施例二
1000mL三口瓶中加入22.02克维生素C、32.05克2-己基癸酸、1克Novozym435脂肪酶、200毫升叔丁醇和20克5A分子筛。50℃搅拌反应30小时。反应结束后，经干燥、过滤，高真空除去杂质和过量酸。直接投入250克二甲基甲酰胺和141.5克2-己基癸酰氯，32克碳酸钾粉末。于20～30℃搅拌5小时，加入400克正己烷萃取，再经洗涤、脱色、干燥，粗产品的石油醚溶液负压下流过30厘米硅胶柱，浓缩溶剂得到几乎无色或淡黄色的油状物。收率：96％。HPLC：99.5％(236nm)。(详见图3)MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,1097,1133,1339,1378,1464,1708,1743，1779,1799,2865,2923and2954。
实施例三
1000mL三口瓶中加入22.02克维生素C、32.05克2-己基癸酸、1克Novozym435脂肪酶、200毫升丙酮和20克5A分子筛。55℃搅拌反应30小时。反应结束后，经干燥、过滤，高真空除去杂质和过量酸。直接投入250克二甲基甲酰胺和128.6克2-己基癸酰氯，滴加37.1克吡啶。于20～30℃搅拌5小时，加入400克正庚烷萃取，再经洗涤、脱色、干燥，粗产品的石油醚溶液负压下流过30厘米硅胶柱，浓缩溶剂得到几乎无色或淡黄色的油状物。收率：98％。HPLC：99.0％(236nm)。MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,097,1133,1339,1378,1464,1708,17431779,1799,2865,2923and2954。
实施例四
1000mL三口瓶中加入22.02克维生素C、32.05克2-己基癸酸、1克Novozym435脂肪酶、200毫升四氢呋喃和20克5A分子筛。50℃搅拌反应30小时。反应结束后，经干燥、过滤，高真空除去杂质和过量酸。直接投入250克二甲基甲酰胺和128.6克2-己基癸酰氯，32克碳酸钠粉末。于20～30℃搅拌5小时，加入400克正己烷萃取，再经洗涤、脱色、干燥，粗产品的石油醚溶液负压下流过30厘米硅胶柱，浓缩溶剂得到几乎无色或淡黄色的油状物。收率：95％。HPLC：99.5％(236nm)。MS[M+H]+＝1130。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):5.4(m,1H,C4-H),4.27–4.45(m,3H,C5,C6-H),0.90–2.40(m,124H)。
IR(cm-1):722,1097,1133,1339,1378,1464,1708,1743，1779,1799,2865,2923and2954。
Claims (10)
1.一种制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，2-己基癸酸与L-维生素C在非水试剂中在脂肪酶催化下反应，生成6-维生素C异棕榈酸酯，所得中间体再经2-己基癸酰氯在缚酸剂存在下制得维生素C四异棕榈酸酯；所述6-维生素C异棕榈酸酯的结构为：
2.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，2-己基癸酸与L-维生素C在脂肪酶催化下反应，合成6-维生素C异棕榈酸酯，再经分离、除水或不经分离直接除水后与2-己基癸酰氯在缚酸剂的存在下制得维生素C四异棕榈酸酯。
3.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述脂肪酶为Novozym 435脂肪酶。
4.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述脂肪酶的用量小于5％，所述2-己基癸酸与L-维生素C摩尔比为1～1.5∶1。
5.根据权利要求4所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于所述2-己基癸酸酰氯与L-维生素C摩尔比为3～4：1。
6.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述非水试剂为乙醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、环己醇、正己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮中的其中一种物质或是两种物质的混合物。
7.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺，吡啶，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种或多种；加入量为2-己基癸酸摩尔量的1～4倍。
8.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，制备6-维生素C异棕榈酸酯的反应温度为0～80℃；制备维生素C四异棕榈酸酯的反应温度为0～40℃。
9.根据权利要求8所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，制备6-维生素C异棕榈酸酯的反应温度为20～60℃；制备维生素C四异棕榈酸酯的反应温度为20～30℃。
10.根据权利要求1所述制备维生素C四异棕榈酸酯的方法，其特征在于，2-己基癸酸与L-维生素C的反应体系中，同时添加钙分子筛。
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| CN117362250A (zh) * | 2023-10-08 | 2024-01-09 | 科乐美(广州)生物科技有限公司 | 一种利用氮掺杂活性炭催化剂催化合成抗坏血酸四异棕榈酸酯的方法 |
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