CN115073410B - 赤杧柄花素类抗***癌增殖抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类赤杧柄花素衍生物及其制备方法和其作为***癌细胞生长抑制剂的应用，属于抗肿瘤药物化学领域。本发明简单高效，绿色环保的合成了赤杧柄花素衍类化合物。其具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
该类化合物体外抗癌活性试验表明：其对多种***癌细胞生长具有一定的抑制作用。化合物T4对***癌细胞DU145、22RV1和C42B的活性优于抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗***癌药物。

Description

赤杧柄花素类抗***癌增殖抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物化学领域，具体涉及一类赤杧柄花素衍生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗***癌药物先导化合物的应用。
背景技术
***癌(Prostate cancer)是发生在***的上皮性恶性肿瘤。***癌是全世界最常见的男性癌症之一，每年有1,600,000例***癌新发病例。***癌治疗手段除手术切除外，药物治疗是与之搭配的常见疗法。某些晚期患者的手术效果不佳，药物治疗则更是常用。赤杧柄花素作为中药黄芪和红车轴草的药理活性成分，在药物化学领域倍受青睐，可以作为药理片段设计药用小分子。为此，研究能治疗***癌的赤杧柄花素类药物具有现实意义，有利于我国自主知识产权药物的开发。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有抗***癌活性的新型赤杧柄花素衍生物。本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成新型赤杧柄花素衍生物的方法。
为实现本发明目的，所述新型赤杧柄花素衍生物结构通式如下：
Figure BDA0003704803020000011
R1选自氢、卤素、甲氧基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基，在苯环上单取代；R2选自卤素，在苯环上单取代或甲氧基，在苯环上单取代或多取代。
所述新型赤杧柄花素衍生物优选式(T1～T15)所示化合物：
Figure BDA0003704803020000021
本发明所述新型赤杧柄花素衍生物通过下列步骤制得：
Figure BDA0003704803020000022
(1)化合物(D)的制备方法：
溶剂中，加入碱性化合物，苄氯类化合物A和苯胺类化合物B在碱性条件下加热反应得到化合物C，不经分离纯化加入溴乙酰氯室温反应，得到化合物D。所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；加热反应在40-100℃之间进行。
(2)通式(T)的制备方法：
溶剂中，加入碱性化合物，化合物D和赤杧柄花素在碱性条件下加热反应得到化合物T1～T15，所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮中之一或其中任意两种的混合物；反应在60-120℃之间进行。
本发明优点：本发明简单高效，绿色环保地合成了赤杧柄花素衍类化合物，收率达85％以上。该类化合物体外抗癌活性试验表明：其对多种***癌细胞生长具有一定的抑制作用。化合物T4对***癌细胞DU145、22RV1和C42B的活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗***癌药物。
附图说明
图1为化合物(T4)的13C-NMR图谱；
图2为化合物(T4)的1H-NMR图谱。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1化合物(T4)的制备
将3,4,5-三甲氧基苯胺(10mmol)和无水碳酸钾(5mmol)混合，加入15mL的乙醇，体系中加入4-甲氧基苄氯(10mmol)，升温到40℃反应10小时。不经分离纯化加入溴乙酰氯(15mmol)室温反应2小时。
加入赤杧柄花素(10mmol)在碱性条件下60℃反应5小时。TLC监测反应进程，待反应结束后，向体系中加入蒸馏水，淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取2次，再用饱和食盐水反萃乙酸乙酯相2次，每次15mL，最后有机相用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯＝8:1洗脱，得化合物(T4)。收率86％，其13C-NMR图谱、1H-NMR图谱见附图1、2。
实施例3本发明化合物的抗***癌活性测定：
样品储备液：称取1-2mg样品置于2mL EP管中，然后用DMSO配制成溶液，4℃保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。取对数生长期的细胞接种至96孔板中，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的待测药物。药物作用48h后，每孔加入20μL MTT，继续培养4h后，吸去液体，加入150mL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：抑制率(％)＝(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100％。试验结果采用SPSS软件计算IC50值。抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶为对照品。实验结果见表1。
表1化合物抑制***癌细胞株的IC50值
Figure BDA0003704803020000041
本发明化合物活性优于5-氟尿嘧啶。

Claims (3)

1.赤杧柄花素衍生物，其特征在于，具有如下所示结构式：
Figure FDA0004228577500000011
。
2.如权利要求1所述的赤杧柄花素衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备抗***癌药物。
3.制备如权利要求1所述的赤杧柄花素衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0004228577500000012
(1)化合物(D)的制备方法：
溶剂中，加入碱性化合物，苄氯类化合物A和苯胺类化合物B在碱性条件下加热反应得到化合物C，不经分离纯化加入溴乙酰氯室温反应，制备化合物D；所用的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；
(2)通式(T)的制备方法：
溶剂中，加入碱性化合物，化合物D和赤杧柄花素在碱性条件下加热反应得到化合物T4，所用的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮中之一或其中任意两种的混合物。
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